ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СТЕНОЗА ПОЗВОНОЧНОГО КАНАЛА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/501 A61P25/02 

Техническая область

Изобретение относится к терапевтическому агенту для лечения стеноза позвоночного канала, который содержит специфическое соединение пиридазинона или его фармакологически приемлемую соль.

Предпосылки к созданию изобретения

Известно, что соединение пиридазинона и его соль по настоящему изобретению обладают исключительным ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов, кардиотоническим действием, сосудорасширяющим действием, анти-МРСА (SRS-A) (медленно реагирующие субстанции анафилаксии) действием, ингибирующим действием в отношении тромбоксан А₂-синтазы и т.п. (JP-B-7-107055, JP-A-7-285869), и, как ожидается, обладает антитромбоцитарными свойствами и т.п.

Однако о том, какое действие оказывает соединение пиридазинона при стенозе позвоночного канала, сообщений не имеется.

Стеноз позвоночного канала вызывается давлением на нервы, составляющие cauda equina (лат. - конский хвост, одна из структур спинного мозга), со стороны стенозированного позвоночного канала из-за недоразвития последнего, спондилезных деформаций, дегенеративных межпозвоночных дисков, дегенеративного спондилолистеза, оссификации желтых связок и т.п., и характеризуется перемежающейся хромотой. Симптомы заболевания обычно проявляются в пожилом возрасте, когда начинается регрессивная метаплазия.

В частности, стеноз позвоночного канала в поясничном отделе, при котором сдавливаются нервы cauda equina и поясничные нервы, вызывает люмбаго, боли в нижних конечностях и перемежающуюся хромоту.

Стеноз позвоночного канала в шейном отделе обычно проявляется в форме спондилеза шейного отдела и имеет симптомы онемения пальцев, паралича, спастической походки, параплегии и т.п.

Основными и наиболее радикальными методами лечения таких стенозов являются различные хирургические методы, некоторые из которых описаны в публикации John A. Jane et al "Acquired Lumbar Spinal Stenosis", Clin. Neurosurg., 43, 275-299 (1996).

Для лечения отдельных симптомов таких заболеваний, в частности для ослабления болевых ощущений, применяется введение больному, страдающему стенозом, витамина B₁₂, а также применение УВЧ-терапии, микроволнового лечения, массажа, ванн и лечебной физкультуры (см. Болезни нервной системы, под ред. Н.Н.Яхно и др. М.: Медицина, 1995, т.1, с.534).

Существуют также медикаментозные способы лечения симптоматики стенозов, многие из которых трудно назвать высокоэффективными. Наиболее эффективным при лечении стеноза позвоночного канала средством является Берапрост натрия, являющийся производным простагландина I₂. Этот препарат описан в статье Hiroyuki Kato et al "Angiology", Journal of Vascular Diseases", 1997, May, 48(5), 457-61. При этом следует отметить, что при приеме простагландинов возможны различные побочные явления. Они могут вызывать тошноту, рвоту, диарею, тахикардию, бронхоспазмы, флебиты при внутривенном введении и повышение температуры тела.

Несмотря на то, что имеются разнообразные способы лечения стеноза позвоночного канала, включая лекарственную терапию как один из общепринятых способов лечения, существует необходимость в гораздо более эффективной лекарственной терапии.

Описание изобретения

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание гораздо более эффективного терапевтического агента для лечения стеноза позвоночного канала.

В этой связи были проведены различные исследования и установлено, что соединение пиридазинона следующей формулы (I) и его фармакологически приемлемая соль оказывают превосходное действие при стенозе позвоночного канала, что и привело к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение относится к терапевтическому агенту для лечения стеноза позвоночного канала, который содержит соединение пиридазинона формулы (I)

где R¹, R² и R³ каждый независимо представляет собой атом водорода или низший алкил, Х представляет собой атом галогена, циан или атом водорода, Y представляет собой атом галогена, трифторметил или атом водорода и А представляет собой C₁-C₈ алкилен, необязательно замещенный гидроксилом, или его фармакологически приемлемую соль.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к терапевтическому агенту для лечения стеноза позвоночного канала, который содержит соединение пиридазинона формулы (I), в котором R¹ и R² каждый представляет собой атом водорода, R³ представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкил, Х представляет собой атом галогена, Y представляет собой атом галогена или атом водорода и А представляет собой C₁-С₅ алкилен, необязательно замещенный гидроксилом, или его фармакологически приемлемую соль.

Особенно предпочтительным примером соединения пиридазинона формулы (I) является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает сравнение воздействия гидрохлорида 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинона (далее упоминается также как соединение А) и цилостазола на скорость проведения импульса по нерву cauda equina на модели кролик с острым стенозом позвоночного канала, где * означает, что достоверная разница р<0,05 была получена как результат методики Дюнетта с группой растворителя в качестве контрольной, а ** означает, что достоверная разница р<0,01 была получена как результат методики Дюнетта с группой растворителя в качестве контрольной. Отметьте, что Р<0,01 означает, что достоверная разница р<0,01 была получена в результате t-критерия Стьюдента для группы с имитацией операции.

Фиг.2 показывает сравнение воздействия соединения А и цилостазола на кровоток в нервной ткани cauda equina на модели кролика с острым стенозом позвоночного канала, где * означает, что достоверная разница р<0,05 была получена как результат методики Дюнетта с группой растворителя в качестве контрольной. Отметьте, что Р<0,05 означает, что достоверная разница р<0,05 была получена в результате t-критерия Стьюдента для группы с имитацией операции.

Фиг.3 показывает сравнение воздействия соединения А и цилостазола на давление кислорода в нервной ткани cauda equina на модели кролика с острым стенозом позвоночного канала, где * означает, что достоверная разница р<0,05 была получена как результат методики Дюнетта с группой растворителя в качестве контрольной. Отметьте, что Р<0,01 означает, что достоверная разница р<0,01 была получена в результате t-критерия Стьюдента для группы с имитацией операции.

Подробное описание изобретения

Соответствующие обозначения, которые используются в настоящем описании, объясняются следующим образом:

Низший алкил на позициях R¹, R² и R³ представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, состоящей из 1-6 атомов углерода, и примером которого может служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, пентил, гексил и т.п.

R¹ и R² каждый предпочтительно представляет собой атом водорода или алкил, состоящий из 1-4 атомов углерода.

Примером алкила, состоящего из 1-4 атомов углерода, на позиции R³ может служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил и т.п.

Атом галогена на позициях Х и Y представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Предпочтительно, Х представляет собой атом галогена, и предпочтительно, Y представляет собой атом галогена или атом водорода.

Алкилен, состоящий из 1-8 атомов углерода, на позиции А, который необязательно замещен гидроксильной группой, может представлять собой алкилен с прямой или разветвленной цепью. Примеры включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, 2,2-диметилэтилен, 2,2-диэтилэтилен, 2,2-ди-н-пропилэтилен, гидроксиметилен, 1-гидроксиэтилен, 2-гидроксиэтилен, 3-гидроксипропилен и т.п.

Предпочтительно, А представляет собой алкилен, состоящий из 1-5 атомов углерода, который необязательно замещен гидроксилом.

В формуле (I) участок связи метилена и пиридинового кольца ничем особенным не ограничивается, но, предпочтительно, представляет собой 3 позицию относительно атома азота пиридинового кольца.

В то время как Y может иметь заместитель на любой позиции бензольного кольца, предпочтительно, заместитель располагается на 4 позиции.

Особенно предпочтительным является соединение пиридазинона, в котором, в формуле (I), R¹ и R² представляют собой атомы водорода, R³ представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, Х представляет собой атом галогена, Y представляет собой атом галогена или атом водорода, а А представляет собой алкил, имеющий 1-5 атомов углерода, который необязательно замещен гидроксилом, а также его фармакологически приемлемая соль.

Фармакологически приемлемая соль соединение пиридазинона (I) включает, например, соли с неорганической кислотой (например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат и т.п.), соли с органической кислотой (например, ацетат, сукцинат, малеат, фумарат, малат, тартрат и т.п.) и т.п.

Соединение пиридазинона (I) можно превращать в вышеупомянутые соли обычным способом.

Примеры более предпочтительного сооединения пиридазинона (I) включают 4-бром-6-(3-фенилпропокси)-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-хлор-6-(3-фенилпропокси)-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-хлор-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-бром-6-(2,2-диметил-3-фенилпропокси)-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-хлор-6-(2,2-диметил-3-фенилпропокси)-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-хлор-6-[3-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-хлор-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон, 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон и 4-хлор-6-[3-(4-хлорфенил)-2-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон и их фармакологически приемлемые соли.

Соединение пиридазинона (I) и его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению охватывают стереоизомеры и оптические изомеры.

Соединение пиридазинона (I) и его фармакологически приемлемая соль являются известными соединениями и, как известно, обладают низкой токсичностью. Это соединение можно получить способом, описанным, например, в JP-B-7-107055, патенте США №5314883, ЕР-А-482208, JP-A-7-252237, патенте США №5750523 и ЕР-А-742211 и т.п.

Соединение пиридазинона (I) и его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению демонстрируют превосходный терапевтический эффект при стенозе позвоночного канала у млекопитающих, таких как человек, собака, корова, лошадь, кролик, мышь, крыса и т.п.

Примером способа введения соединения пиридазинона (I) и его фармакологически приемлемой соли может служить парентеральный способ введения, такой как инъекция (подкожная, внутривенная, внутримышечная, интраперитонеальная инъекции), мазь, суппозиторий, аэрозоль и т.п., и пероральный способ введения с использованием таблеток, капсул, гранул, пилюль, сиропа, раствора, эмульсии, суспензии и т.п.

Соединение пиридазинона (I) и его фармакологически приемлемую соль можно изготавливать в форме препаратов для введения обычными способами, принятыми при изготовлении лекарственных средств.

Таблетки, капсулы, гранулы, пилюли и т.п. для перорального введения можно изготавливать с использованием наполнителей (например, сахарозы, лактозы, глюкозы, крахмала, маннита и т.п.), связывающих агентов (например, сиропа, аравийской камеди, желатина, сорбита, трагаканта, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона и т.п.), дезинтегрантов (например, крахмала, карбоксиметилцеллюлозы и ее кальциевой соли, микрокристаллической целлюлозы, полиэтиленгликоля и т.п.), агентов, создающих скольжение (например, талька, стеарата магния, стеарата кальция, диоксида кремния и т.п.), смазывающих агентов (например, лаурата натрия, глицерина и т.п.) и т.п.

Препарат для инъекций, аэрозоль, сироп, раствор, эмульсию, суспензию и т.п.изготавливают обычным способом, используя раствор соединения пиридазинона (I) или его фармакологически приемлемой соли, например, в воде, этиловом спирте, изопропиловом спирте, пропиленгликоле, 1,3-бутиленгликоле, полиэтиленгликоле и т.п.), поверхностно-активный агент (например, эфир жирной кислоты и сорбитана, эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена, эфир гидрированного касторового масла и полиоксиэтилена, лецитин и т.п.), суспендирующий агент (например, соединение целлюлозы, такое как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза и т.п., натуральные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь и т.п., и т.п.), консервант (например, сложный эфир п-гидроксибензойной кислоты, хлорид бензалкония, соль сорбиновой кислоты и т.п.) и т.п. Суппозитории изготавливают обычным способом, используя, например, полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао и т.п.

Дозу соединения пиридазинона (I) и его фармакологически приемлемой соли определяют соответственно возрасту, весу тела и болезненному состоянию пациентов. Обычно она составляет 0,001 мг - 5 г в день, предпочтительно, 0,005-1000 мг в день, для взрослого человека и вводится одной или несколькими дозами в день.

Настоящее изобретение далее подробно объясняется путем ссылок на "Экспериментальные примеры" и "Примеры". Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами.

В качестве реагента использовали соединение А (гидрохлорид 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинона), полученное обычным способом.

Экспериментальный пример 1

Воздействие соединения А на скорость проведения импульса по нервам cauda equina, кровоток в нервной ткани cauda equina и колебания давления кислорода в нервной ткани cauda equina на модели кролика с острым стенозом позвоночного канала

(1) Приготовление модели острого постепенно возрастающего сдавления нервов cauda equina на кроликах в качестве модели острого стеноза позвоночного канала

Самцов японского белого кролика фиксировали в абдоминальной позиции под наркозом с помощью внутривенной инъекции пентобарбитала натрия (25 мг/кг, DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.) и позвоночную дугу пятого поясничного позвонка удаляли под контролем микроскопа (OLYMPUS ОМЕ) для обнажения нервов cauda equina. После осторожной перевязки нервного пучка cauda equina на одном участке вместе с иглой для инъекций 26G с помощью кетгутового шва (хромированный кетгут (нить 4-0, игла 12,9 мм), Johnson and Johnson), иглу для (нить 4-0, игла 12,9 мм), Johnson and Johnson), иглу для инъекций удаляли, и рассеченные ткани зашивали. В группе с имитацией операции производили только обнажение нервов cauda equina и рассеченные ткани зашивали.

(2) Разбивка на группы и введение лекарственного средства Кроликов группировали в свою очередь в группу с имитацией операции (6 кроликов), группу растворителя (6 кроликов), группу соединения А (3 мг/кг), группу соединения А (3 мг/кг) (6 кроликов), группу соединения А (10 мг/кг) (6 кроликов), группу соединения А (30 мг/кг) (6 кроликов) и группу цилостазола (300 мг/кг, то же самое антитромбицитарное лекарственное средство, что и контрольное лекарственное средство для соединения A, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (6 кроликов).

Лекарственное средство изготавливали до объема 5 мг/кг путем суспендирования в 0,5% растворе метилцеллюлозы, и повторно вводили перорально один раз в день в течение 7 последовательных дней, начиная со следующего после подготовки модели дня. 0,5% раствор метилцеллюлозы (5 мл/кг) вводили по той же схеме животным из группы растворителя. В группе с имитацией операции никаких препаратов не вводилось.

(3) Методика оценки

На следующий день после последнего введения (через 8 дней после подготовки моделей на животных) экспериментальным животным давали наркоз с помощью внутривенной инъекции пентобарбитала натрия (25 мг/кг) и, после установки трахеального катетера, фиксировали в абдоминальной позиции.

Кроликов подсоединяли к аппарату искусственной вентиляции легких (45 раз в мин) и внутривенно вводили панкурония бромид (0,08 мг/кг, Sankyo Co., Ltd.). Кровоток в нервной ткани cauda equina ниже лигированного участка измеряли трансдурально с помощью лазерного расходомера крови [ADVANCED LASER FLOWMETER, ALF2100, Advance] под контролем микроскопии. Давление кислорода в нервной ткани cauda equina измеряли на том же участке с помощью рO₂ монитора (модель POG-201, Unique Medical Co., Ltd.). Скорость проведения импульса по нервам cauda equina определяли посредством измерения потенциала действия, индуцированного электрическим раздражением спинного мозга в верхней точке и нижней точке перевязанного участка и деления расстояния между этими точками на разницу латентных периодов времени (SIGNAL PROCESSOR, San-ei).

(4) Статистическая обработка

Полученные результаты представлены как средняя величина ± стандартная ошибка. С использованием SAS (системы статистического анализа) был выполнен следующий статистический анализ. Группу с имитацией операции и группу растворителя сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект лекарственного средства верифицировали по способу Дюнетта в сравнении с группой растворителя в качестве контрольной. В обоих тестах в качестве статистически значимой была принята величина р<0/05.

(5) Результаты

i) Скорость проведения импульса по нервам cauda equina (таблица, фиг.1)

Скорость проведения импульса по нервам cauda equina значительно снижалась (задержка проведения) в группе растворителя по сравнению с группой имитации операции. Соединение А достоверно нейтрализовало это снижение дозозависимым образом. Помимо этого, соединение А достоверно увеличивало скорость проведения в группе соединения А 10 мг/кг, в которой не было отмечено значительного увеличения кровотока в нервной ткани cauda equina. Напротив, в группе цилостазола (300 мг/кг) скорость проведения не улучшалась.

ii) Кровоток в нервной ткани cauda equina (таблица, фиг.2)

Кровоток в нервной ткани cauda equina достоверно снижался в группе растворителя по сравнению с группой имитации операции. Кровоток достоверно увеличивался в группе соединения А (30 мг/кг), но не улучшался в группе цилостазола (300 мг/кг).

iii) Давление кислорода в нервной ткани cauda equina (таблица, фиг.3)

Давление кислорода в нервной ткани cauda equina достоверно снижалось в группе растворителя по сравнению с группой имитации операции. В группе цилостазола (300 мг/кг) эффекта повышения не наблюдалось, однако соединение А показало дозозависимое повышение и это повышение было достоверным в группе, получавшей 30 мг/кг.

Приведенные выше результаты экспериментов с очевидностью свидетельствуют о следующем:

соединение А достоверно подавляло замедление скорости проведения по нервам cauda equina при введении в дозе 10 и 30 мг/кг и достоверно подавляло уменьшение кровотока в нервной ткани cauda equina и давления кислорода в нервной ткани cauda equina при введении в дозе 30 мг/кг. Напротив, цилостазол не показал ясного эффекта при введении в дозе 300 мг/кг.

Таким образом, выяснили, что соединение А улучшает состояние при нарушении нервного проведения на модели кролика с острым стенозом позвоночного канала, частично путем улучшения нарушения кровотока в нервной ткани и частично путем повышения давления кислорода.

Поскольку соединение А улучшало скорость проведения импульса по нервам cauda equina в дозе (10 мг/кг), которая не вызывала достоверного увеличения кровотока в нервной ткани cauda equina, было высказано предположение о том, что другие механизмы действия могут вносить свой вклад в этот эффект улучшения, помимо улучшения давления кислорода, связанного с увеличением кровотока.

Пример 1 (таблетка)

Следующие ингредиенты смешивали обычным способом и изготавливали покрытые сахаром таблетки, содержавшие 50 мг соединения А на таблетку.

Соединение А 10 г

Лактоза 20 г

Крахмал 5 г

Стеарат магния 0,1 г

Карбоксиметилцеллюлоза-кальций 7 г

Всего 42,1 г

Пример 2 (капсула)

Следующие ингредиенты смешивали обычным способом и помещали в желатиновые капсулы с содержанием 50 мг соединения А на капсулу.

Соединение А 10 г

Лактоза 20 г

Микрокристаллическая целлюлоза 10 г

Стеарат магния 1 г

Всего 41 г

Пример 3 (мазь)

Следующие ингредиенты смешивали обычным способом и получали мазь с содержанием 1 мас.% активного ингредиента.

Соединение А 1 г

Оливковое масло 20 г

Белый вазелин 79 г

Всего 100 г

Пример 4 (аэрозольная суспензия)

Следующие ингредиенты (А) смешивали и полученную смесь помещали в контейнер, снабженный клапаном. Пропеллент (В) впрыскивали под давлением при 20°С до получения давления на выходе из клапана форсунки приблизительно 2,46-2,81 мг/см² по манометру, с получением аэрозольной суспензии.

(A) Соединение А 0,25 мас.%

Изопропилмиристат 0,10 мас.%

Этанол 26,40 мас.%

(B) 1,2-дихлортетрафторэтан и

1-хлорпентафторэтан 60-40 мас.% 73,25 мас.%

Промышленная применимость

Соединение пиридазинона (I) и его фармацевтически приемлемая соль в настоящем изобретении являются пригодными в качестве терапевтического агента для лечения стеноза позвоночного канала.

Настоящая заявка основана на патентной заявке №246886/1998, поданной в Японии, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается терапевтического агента для лечения стеноза позвоночного канала, включающего 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон в эффективном количестве, агент обладает повышенной активностью. 3 ил., 1 табл.

Терапевтический агент для лечения стеноза позвоночного канала, который включает 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинон или фармакологически приемлемую соль.