Способ получения производных 3(2Н)-пиридазинона Советский патент 1990 года по МПК C07D237/22 A61K31/50 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3(2Н)-пи- ридазинона, которые проявляют антагонизм в отношении медленно взаимодей- с ствующего вещества, вызывающего анафилаксию (SRS-A)0

Цель изобретения - получение новых производных 3(2Н)-пиридазинона, по своей биологической активности 10 превосходящих известные структурные аналоги, обладающие тем же видом активности.

Пример 1 (контрольный). 2- -Этил-4,5-дихлор-6-окси-3(2Н)-пири- 15 дазинон.

Смесь, содержащую 5,00 г 3,6-диок- си-4,5-дихлорпиридазина, 2,21 г гидроокиси натрия, 5,60 г йодистого этила, 40 мл этанола и воды, перемеши- 20 вают при 60-70°С в течение 4 ч„ Большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и хлороформ, после чего 25 смесь энергично встряхивают. Слой хлороформа отделяют и промывают во- дои, а затем сушат сульфатом натрия. Растворитель отгоняют с получением светло-оранжевого твердого вещества, 30 которое обрабатывают бензолом с образованием. 3,56 г,указанного соединения в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР (CDC1, + DMSO - dt) : 4,05 (2H,g), 1,33 (3H,t).35

Инфракрасный спектр ( Owc(Kc , см f ) : 3150, 1635, 1620, 1560, 1510..

Масс-спектр (m/e) : 208 (М), 193, 180 (100%), 166, 148.

П р и м е р 2 (контрольный), 4,5- 40 -Дихлор-6-этокси-З-(2Н)-пиридазинон.

27,15 г 3,б-диокси-4,5-дихлорпи- ридазина растворяют в растворе, полученном в результате растворения 6,43 г гидроокиси натрия в 200 мл д5 воды,после чего этот раствор подвергают сушке при температуре ниже точки замерзания с получением 32,80 г соли натрия 3,6-диокси-4,5-дихлорпиридазина в виде светло-желтого порошка. Смесь, содержащую 14,21 г соли натрия, 13,10 г йодистого -этила и 200мл N,N-диметилформамида, перемешивают при 70-80°С в течение 4 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к полученному таким образом остатку добавляют воду. Эту смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором

0

5

0 5 0

5

0

5

0

5

хлористого натрия и высушивают над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с получением светло-оранжевого твердого вещества, которое промывают 250 мл смесью растворителей, состоящей из бензола и этилацетата (с соотношением объемов 3:1), в результате чего получают 2,83 г указанного соединения с т.пл. 212-212,5°С в виде бесцветных кристаллов. Оста- , точный промывочный раствор обрабатывают 10 г силикагеля, а затем растворитель отгоняют с получением светло- желтого твердого вещества, которое промывают диэтиповым эфиром с образованием еще 2,37 г указанного соединения. Общий выход: 5,20 г.

Спектр ЯМР (СГ, С1э + DMSO-d6) : 4,20(2H,g), 1,38 (3H,t).

Инфракрасный спектр (Vwv««c см- ): 2975, 2850, 1645, 1585, 1380.

Масс-спектр (m/e) : 208 (М ), 180 (100%), 150.

Таким же образом, но с использованием йодистого изопропила, бромистого бензила и бромистого с -фенил- этила вместо йодистого этила соответственно получают: 4,5-дихлор-6-изо- пропокси-3(2Н)-пиридазинон, т.пл. 210-211° С; 4,5-дихлор-6-бенэилокси- -3-(2Н)-пиридазинон, т.пл. 111-113DCS ;4,5-дихлор-б-W-метилбензилокси)- -3(2Н)-пиридазинон, т.пл. 160-161 Cj 4,5-дихлор-6- (с/-метилбензилокси) - -3(2Н)-пиридазинон, т.пл. 160-161 С.

П р и м е р 3 (контрольный). 2-(2-Триметилсилилэтоксиметил)-4- -хлор-5-(3-этокси-4-метоксибензилами- но)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинон.

587 мг хлористого триметилсилил- этоксиметила добавляют к смеси, содержащей 500 мг 4-хлор-5-(3-этокси- -4-метоксибензиламино)-6-нитро- -3(2Н)-пиридазинона (соединение 17), 911 мг днизопропилэтиламина и 15 мл дихлорметана, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель отгоняют, а полученный остаток экстрагируют хлороформом.Экстракт дважды промывают насыщенным раствором сульфата меди и один раз водой в указанном порядке, а затем сушат над сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняют с получением желтого маслянистого вещества, которое очищают тонкослойной хроматографией на силика- геле с использованием простого диэтилового эфира в качестве проявителя, с получением 600 мл указанного . соединения в виде желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество оставляют для выстаивания с целью постепенного превращения в кристаллы с т.пл. 56-57,5°С.

Спектр ЯМР Г: 6,85 (3H.S), 6,69 (1Н,га), 5,48 (2H,S), 4,78, 4,68 (2H,d), 4,10 (2H,g), 3,88 (3H,S), 3,80 (2H,t), 1,49 (3H,t), 1,00(3H,t), 0,0 (9H,S).

Масс-спектр (m/e): 484 (M), 483 (100%), 353, 319.

Таким же образом из 4-хлор-5-(3,4- -диметоксибензиламино)-6-нитро-З(2Н)- -пиридазинона (соединение 87) получают 2-(2-триметилсилилэтоксиметнл)- -4 хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)- -6-нитро-З(2Н)-пиридазинон (желтое маслянистое вещество).

Пример (контрольный). 2-(2-Триметилсилилэтоксиметил)-4- -хлор-5-(3-этокси-4-метоксибензила- мино)-6-метокси-3(2Н)-пиридазинон.

Смесь, содержащую 250 мг 2-(2-три- метилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-(3- -этокси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-З (2Н) -пиридазинона, полученного в контрольном примере 3, 42мг метилата натрия и метанола, перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционней смеси добавляют воду, растворитель отгоняют, и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют с образованием маслянистого вещества, которое очищают при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием диэтилового эфира в качестве проявителя, в результате чего получают 220 мг указанного соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Спектр ЯМР сР: 6,78 (3H,S), 5,30 (2H,S), 5,10 (1H,m), 4,82, 4,74 (2H,d), 4,10 (2H,g), 3,85 (6H,S), 3,72 (2H,t), 1,48 (3H,t), 1,00(3H,t), 0,0 (9H,S).

Масс-спектр (m/e): 469 (M+), 468 (100%), 304, 188.

Так же из соответствующих 2-(2-три- метилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-(3- -алкокси-4-метоксибензиламино)-6-нитро-З (2Н)-пиридазинов получают 2-(2- -триметилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5-

-(3-этокси-4-метоксибензиламино)-б- -вторбутокси-3(2Н)-пиридазинон (маслянистое вещество) и 2-(2-триметил- силилэтоксиметил) -4-хлор -5- (3,4-ди- метоксибензиламино)-6-вторбутокси- -3(2Н)-пиридазинон, используя втор,- -бутилат вместо метилата натрия.

П р и м е р 5. 4-Бром-5-(3-н-проп- окси-4-метокси -метил бензил амино)- -3(2Н)-пиридазинон (соединение 6)

0-п-Рг / Соме

0

5

0

5

0

5

Смесь, содержащую 300 мг 4,5-ди- |бром-3(2Н)-пиридазинона, 740 мг 3-н- -пропокси-4-метокси-Н-метилбензиламина и 10 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 ч. Затем этанол отгоняют при пониженном давлении, разбавленную хлористоводородную кислоту добавляют к полученному остатку и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт дважды промывают водой, су- , шат сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с получением желтого твердого вещества. Этот продукт кристаллизуют из этилацетата с образованием 310 мг указанного соединения с т.пл. 149-150°С в виде светло-желтых кристаллов.

Спектр ЯМРсГ: 7,53 (1H,S), 6,75 (3H,S), 4,53 (2H,S), 3,91 (2H,t), 3,81 (3H,S), 3,01 (3H,S), 1,84 (2H, гекзалет), 1,01 (3H,t).

Масс-спектр (m/e): 302 (M+ - Br, 100%), 179, 137.

П р и м е р 6. 4-Хлор-5-(3-н-проп- окси-4-метоксибензила.мино)-6-нитро- -3(2Н)-пиридазинон (соединение 22)

н

,С1 0-П-Вг

50

NOW уоме N02

Смесь 8,0 г 4,5-дихлор-6-нитро- -3(2Н)-пиридазинона, 29,75 г 3 н-проп- окси-4-метоксибензиламина в 160 мл этанола нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют воду Эту смесь экстрагируют

хлор оформи. Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом натрия.. Затем растворитель отгоняют с обра- Зованием оранжевого твердого вещест- ва. Получают 6,50 г целевого соединения, т.пл. 169 - 171еС (из смеси ме- фанол - вода) в виде оранжевых кристаллов .

Спеюгр ЯМР (CDC13 + DMSO-d6)f:(0

7,01 (1Hpt), 6,77 (3H,S), 4,62 (2H,d), 3S90 (2H,t), 3,77 (3H,S), 1,78 (2H, гекзалет), 1,00 (3H,t).

Масс-спектр (m/e): 368 (M), 333,179 (100%), 137.,t5

Пример 7. 4 Хлор-5- (3-н-пропок- с|:и-4-метоксибензйламино)-6-амино- 3(2Н)-пиридазинон (соединение 23)

0-n-Pt- tfoMe

1,00 4-хлор-5-(3-н-пропокси-4-ме- токсибензиламино)-6-нитро-3(2Н)-пири- дазинона (соединение 22), получение- го в примере 6, растворяют в смеси растворителей,состоящей из 20 мл этанола и 20 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия; 3,30 г бисульфита натрия постепенно добавляют к этому раствору при комнатной температу- ре лри перемешивании. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, затем этанол отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду, смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с образованием светло- желтых кристаллов. После кристаллизации из смеси метанол - простой ди- этиловый эфир получают 634 мг указан- ного соединения с т„пл. 187,5-189,5и в виде бесцветных кристаллов.

Масс-спектр (m/e): 338 (М), 303,179 (100%), 137.

Примерв. 2-Этил-4-хлор-5- -(З-н-пропокси-4-метоксибензиламино)- -6-нитро-З(2Н)-пиридазинон (соединение 24)

Јt °

t4NArCl

0-п-Рг

NY NH-CHr-(

N02

0

5

0

5

3Q 35

Смесь, содержащую 500 мг 4-хлор-5- -(З-н-пропокси-4-метоксибензиламино)- -6-нитро-З ()-пиридазинона (соединение 22), полученного в примере 6, 634 мг йодистого этила, 562 мг безводного карбоната калия и 25 мл ме- тилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное остаточное маслянистое вещество кристаллизуют из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 473 мг указанного соединения с т.пл. 76-77°С в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР : 6,79 (3H,S), 6,60 (1Н, широкий t), 4,68 (2H,d), 4,30 (2H,g), 3,93 (2H,t), 3,82 (3H,S), 1,84 (2H, гекзалет), 1,39 (3H,t), 1,03 (3H,t).

Масс-спектр (m/e): 396 (M+), 361,179 (100%), 137.

Примерно 2-Изопропил-4-хлор- -5-(3-н-пропокси-4-метоксибензилами- но)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинон (соединение 25)

изо.

Рг

Й

ЫЛ 1

г rcl

S NCHrO OMe N02 H

Смесь, содержащую 500 мг 4-хлор- -5-(3-н-пропокси-4-метоксибензилами- но)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 22), полученного в примере 6, 691 мг йодистого изопропила, 562 мг безводного карбоната калия и 25 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывают касыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют. Полученное маслянистое вещество кристаллизуют из смеси диэтилового эфира и н-гексана -и получают 435 мг указанного соединения с т.пл. 82,5-84°С в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР сГ: 6,80 (3H,S), 6,63 (1Н, широкий t), 5,25 (1Н, гепталет), 4,69 (2H,d), 3,94 (2H,t), 3,83 (3H,t) 1,85 (2Н, гекоалет), 1,38 (6H,d), 1,04 (3H,t).

Масс-спектр (tn/e): 410 (М+), 375, 179 (100%), 137.

Пример 10. 2-(2-Пропенил)-4- -хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибен- зиламино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинон (соединение 26)

, о О.

N NCH -/4-OMe N02H

Смесь, содержащую 500 мг 4-хлор- -5-(3-н-пропокси)-4-метоксибензила- мино)-6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (со- зд единение 22), полученного в примере 6, 820 мг бромистого аллиЛа, 937 мл безводного карбоната калия и 25 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным

холодильником при перемешивании а те

чение 1,5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду, смесь экстрагируют простым диэтиловым эфи- ромо Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, растворитель отгоняют, а остаток очищают хроматографией на колонках из силикагеля с использованием смеси растворителей из бензола и этилацета та (с массовым соотношением 85:15) в качестве элюента. Получают 394 мг указанного соединения, т.пл. 62,5 - 64°С в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР : 6,81 (3H,S), 6,59 (1Н, широкий t), 6,1-4,4 (7H,m),3,95 (2H,t), 3,85 (3H,S), 1,84 (2H, гек- залет), 1,02 (3H,t).

Масс-спектр (m/e): 408 (М), 373, 179 (100%), 137.

Пример 11. 2-Этил-4-бром-5- -(З-н-бутокси-4-метоксибензиламино)- -6-амино-3(2Н)-пиридазинон (соединение 32)

0

5

0

5

5

«

5

0

ЕЧ Вг0-n-Bu

тЦ КСНгО ОМе Ш2Н

Смесь, содержащую 280 мг 4-бром- -5-(3-н-бутокси-4-метоксибензиламино)- -6-амино-3(2Н)-пиридазинона (соединение 30), полученного в соответствии с примером 7 из 4-бром-51-(3-н-буток- си-4-метоксибензиламино)-6-нитро- -3(2Н)-пиридазинона (соединение 29), используемого в качестве исходного материала, 0,29 мл йодистого этила, 487 мг безводного карбоната калия и 15 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к полученному, остатку добавляют воду Смесь экстрагируют хлороформом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Полученный остаток очищают тонкослойной хроматографией на си- ликагеле с использованием в качестве элюента смеси растворителей из хлороформа и метанола (с соотношением объемов 9:1). Маслянистое вещество кристаллизуют из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 180 мг указанного соединения с т.пл. 108 - 110,5°С в виде светло- желтых кристаллов.

Спектр ЯМР : 6,78 (3H,S), 5,Ь 3,8 (9Н,т), 3,80 (3H,S), 2,0-1,4 (4Н,т), 1,25, 0,95 (каждый 3H,t).

Масс-спектр (m/e): 424 (М), 345, 193 (100%), 137.

Кроме того, указанное соединение также получают в результате такого же восстановления 2-этил-4-бром-5 - -(З-н-бутокси-4-метоксибензиламино)- -6-нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 31), которое описывается в примере 3.

Пример 12. 2-Этил-4-хлор-5- -(З-н-пропокси-4-метоксибенэиламино)- -6-окси-3(2Н)-пиридазинон (соединение 43)

%JLci O-n-Pr

Tiv NCH7-- rVOMe

ILIu /

он н

Смесь,, содержащую 523 мг 2-этил- -4,5-дихлор-6-окси-3(2Н)-пиридаэино- на, полученного в примере 1, 1,71 г З-н-пропокои-4-метоксибензиламина, 15 мл 1,4-диоксана и 15 мл воды, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч, после

10

чего к этой смеси добавляют 1,71 г З-н-пропокси-4-метоксибензиламина и i перемешивают в тех же условиях в течение 2 дн. Растворитель отгоняют при ,пониженном давлении. К полученному остатку добавляют разбавленную хло- ристоводородную кислоту, смесь экстрагируют этилацетатомо Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с образованием желтого маслянистого вещества, которое очищают хроматографией на колонках из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата (с соотношением объемов 1:2). Светло-желтое |маслянистое вещество кристаллизуют из этилацетата и простого диэтилового эфира, в результате чего получают 418 мг указанного соединения с т.пл. 73-74°С (этилацетат - диэтиловый эфир) в виде бесцветных кристаллов. Спектр ЯМР cf: 7,79 (1Н, широкий S), 6,79 (3H,S), 5,4-5,0 (1H,m),6,9- 6,4 (2H,m), 3,92 (2H,t), 3,81 (3H.S), 35 1,82 (2H, гекзалет), 1,17, 1,01 (каждый 3H,t).

Масс-спектр (m/e):367 (M); 332, 179 (100%), 137.

Пример 13. 2-Этил-4-хлор-5- -(З-н-пропокси-4-метоксибензиламино)- -6-этокси-3(2Н)-пиридазинон (соединение 50)

О

остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и сушат над сульфатом натрия, Растворитель отгоняют с образованием светло-желтого вязкого маслянистого вещества. После кристаллизации из смеси диэтилового эфира и н-гексана получают 158 мг указанного соединения с т.пл. 77,5-78°С в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР 6,7 (3H,S), 5,0- 15 4,6 (ЗН,т), 4,60, 4,40 (каждый 2H,g), 3,93 (2H,t), 3,81 (3H,S), 1,84 (2Н, гекзалет), 1,35, 1,29, 1,04 (каждый 3H,t).

см

Инфракрасный-спектр (-0MO(Kt

20 3280, 1625, 1605, 1530.

Масс-спектр (т/е): 395 (М4), 360, 179 (100%), 137.

Б. 300 мг 2-этил-4-хлор-5-(3-н- -пропокси-4-метоксибензиламино)-625 -нитро-3(2Н)-пиридазинона (соединение 24), полученного в примере 8, растворяют в 6 мл сухого этанола и к этой смеси добавляют 160 мг этилата натрия. Эту смесь осторожно нагрева30 ют с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 мин. После охлаждения в реакционный раствор выливают ледяную воду, после чего большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указан40 ном порядке и сушат сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента

45 смеси бензола и этилацетата (в массовом соотношении 7:3), в результате чего получают 300 мг указанного соединения. Физические Свойства и данные спектра ЯМР, инфракрасного спектра и А. Смесь, содержащую 184 мг 2-этил 5о масс-спектра этого соединения пол- -4-хлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибен- ностью согласуются с аналогичными поEW

0-n-Pt

N NCHa-CS-Otte OEt H

зиламино)-6-окси-3(2Н)-пиридазинона (соединение 43), полученного в примере 12, 156 мг йодистого этила, 207мг безводного карбоната калия и 15 мл метилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному

55

казателями соединения, полученного, в соответствии с представленным методом А.

Пример 14. 4,6-Дихлор-5-(3-н- -пропокси-4-метоксибензиламино) -3(2Н)- -пиридазинон (соединение 71)

остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке и сушат над сульфатом натрия, Растворитель отгоняют с образованием светло-желтого вязкого маслянистого вещества. После кристаллизации из смеси диэтилового эфира и н-гексана получают 158 мг указанного соединения с т.пл. 77,5-78°С в виде бесцвет ных кристаллов.

Спектр ЯМР 6,7 (3H,S), 5,0- 4,6 (ЗН,т), 4,60, 4,40 (каждый 2H,g), 3,93 (2H,t), 3,81 (3H,S), 1,84 (2Н, гекзалет), 1,35, 1,29, 1,04 (каждый 3H,t).

см

казателями соединения, полученного, в соответствии с представленным методом А.

Пример 14. 4,6-Дихлор-5-(3-н- -пропокси-4-метоксибензиламино) -3(2Н)- -пиридазинон (соединение 71)

Смесь, содержащую 997 мг 4,5,6- -трихлор-3(2Н)-пиридазинона, 3,20 г З-н-пропокси-4-метоксибензиламина и 30 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и в полученный остаток вливают разбавленную хлористоводородную кислоту, смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с образованием светло-коричневого вязкого маслянистого вещества. Остаток очищают посредством хроматографии на колонках из силикате. и отделяют вторую фракцию, полученную в результате элю- ирования смесью растворителей, содержащей бензол и этилацетат (с соотношением объемов 2,5:1), что позволяет получить бесцветное твёрдое вещество. После кристаллизации получают 513 мг указанного соединения с т.пл. 181-183°С (метанол - диэтиловый эфир) в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР (CDC13 + DMSO-d 4) cC : 12,72 (1Н, широкий-S), 6t79 (3H,S), 6.0-5,6 (1H,m), 4,78 (2H,d), 3,-91 (2H,t), 3,79 (3H,S), 1,80 (2H, гекза- лет), 1,02 (3H,t).

Масс-спектр-(m/e): 357 (М+), 322, 179 (100%), 137.

Пример 15. 2-Этил-4,6-дихлор- -5-(3-н-пропокси-4-метоксибензилами- но)-3(2Н)-пиридазинон (соединение 62)

El О

АуС10-п-Рг

NV NCHrO 0Me С1 Н

А. Смесь, содержащую 150 мг 4,6- -дихлор-5-(3-н-пропокси-4-метоксибен- зиламино)-3(2Н)-пиридазинона (соединение 71), полученного в примере 14, 0.2 мл йодистого этила, 116 мг безводного карбоната калия и 10 мл ме- тилэтилкетона, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение t чо Реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении, в остаток вливают воду. Смесь экстрагируют

этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют с образованием светло-желтого вязкого маслянистого вещества. Продукт кристаллизуют из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана, что позволяет получить 139 мг указанного соединения

0 с т.пл. 101-103PC в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР сГ: 6,83 (3H.S), 4,80 (ЗН, широкий S), 4,12 (2H,g), 3,96 (2H,t), 3,84 (3H,S), 1,86 (2Н, гекза5 лет), 1,34, 1,05 (каждый ЗН, t).

Масс-спектр (m/e): 385 (М), 350, 179 (100%), 137.

Б, Смесь, содержащую 455 кг 2-этил- -4,5,6-трихлор-З(2Н)-пиридазинона,

0 1,20 г З-н-пропокси-4-метоксибензила- мина и 20 мл этанола, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 3,5 ч. Этанол отгоняют при пониженном давлении и в полу5 ченньш таким образом остаток вливают воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанном порядке и сушат над суль0-Фатом натрия. Растворитель затем отгоняют с образованием светло-коричневого вязкого маслянистого вещества. Этот продукт очищают хроматографией на колонках из силикагеля с исполь-

. зованием смеси бензола и этилацетата (с соотношением объемов 15:1) в качестве элюента, в результате чего получают 277 мг указанного соединения. Физические свойства и спектраль0 ные данные ЯМР-спектроскопии и масс- спектроскопии этого соединения полностью согласуются с аналогичными показателями соединения, полученного с помощью метода А.

5 Пример16. 4-Хлор-5-(3-н-бу- токси-4-метоксибензиламино)-6-этокси- -3(2Н)-пиридазинон (соединение 68)

50

NAyClО-И-BU

lsl NCH2- -OMe OEl H

Смесь, содержащую 7,32 г 4,5-ди- хлор-6-этокси-3(2Н)-пиридазинона, полученного в примере 2, 21,95 г 3-н- -бутокси-4-метоксибензиламина, 60 мл 1,4-диоксана и 60 мл воды, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Затем боль 1}гую часть 1,4-диоксана отгоняют при пониженном,давлении и для подкисле- ия добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту. После этого до- Оавляют хлороформ и смесь энергично встряхивают. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, слой хлоро- оорма в фильтрате отделяют от жидкос и, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют с образованием светло-желтого маслянистого вещества. Продукт крис- |галлизуют из н-пропанола и диизопро- йилового эфира (с соотношением объе- liiOB 1:9) с получением 10,48 г указан jroro соединения с т.пл. 117 - 118 С р виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР Г: 11,79 (1Н, широкий б), 6,76 (3H.S), 5,2-4,8 (Ш,т),4,80 ,71 (2H,d), 4,19 (2H,g), 3,96(2H,t) Ј,81 (3H,S), 2,1 - 1,3 (4H,ra), 1,32,

,97 (каждый 3H,t).

, Масс-спектр (m/e): 381 (Mf), 346, 193 (100%), 137.

П p и м е p 17. 4-Хлор-5-(3-эток- :и-4-метоксибе«зиламино)-6-втор,-бу- токси-3(2Н)-пиридазинон (соединение 88)

н о

vyci

OEt

Nyi-NHCH1- -OMe 0-SeOBu

Смесь, содержащую 150 мг 2-(2-три- метилсилилэтоксиметил)-4-хлор-5(3- -этокси-4-метоксибензиламино)-6-втор,- -бутокси-3(2Н)-пиридазинона, полученного в примере 4, 1,46 мл фтористого тетра-н-бутиламмония (1 М раствор тетрагидрофурана) и 5 мл 1,2-диметок- сиэтана, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт дважды промывают 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и один раз водой в указанном порядке, после чего сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют с образованием темно-коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищают - препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использова

5

нием этилацетата в качестве элюента, в результате чего получают светло- желтое твердое вещество. После кристаллизации из смеси хлороформа и простого диэтилового эфира получают 50 мг указанного соединения с т.пл. 130,5-132°С в виде желтоватых кристаллов.

Спектр ЯМР (CDC13 + DMSO-d6) f : 11,70 (1H,S), 6,70 (3H,S), 5,02 (2H,m), 4,81, 4,74 (2H,d), 4,05 (2H,g), 3,82 (3H,S), 1,50 (9H,m), 1,00 (2H,m).

Масс-спектр (m/e): 381 (M), 346, 165 (100%).

Соединения, полученные таким же образом, что и в рассмотренных примерах, приведены в табл.1. Номер примера в правой колонке обозначает пример, в соответствии с но соединение.

которым получе5

0

5

0

5

0

5

А. Испытание на антагоническое действие в отношении SRS-A.

SRS-A представляет смесь лейкотри- на С ,р (далее определяется как LTC4), лейкогрина L)4 (LTD 4) , лейкотрика Е4 (ЬТЕц) н подобных веществ. Антагонис- тическое действие в отношении SRS-A можно оценить посредством одного из следующих двух методов испытания: метод изучения антагонистического действия в отношении SRS-A, полученного у сенсибилизированной морской свинки метод изучения антагонистического действия в отношении LTC4, LTD4 или LTE4o

При изучении антагонистического действия соединений формулы (I) в отношении SRS-A применяют следующие методы испытания.

Испытание в лабораторных условиях. Антагонизм в отношении LTD, в трахее морской свинки.

Антагонизм в отношении LTD4 определяют в отделенной трахее самца морской свинки (300-400 г), препарированной в виде спиральной полоски. Трахеальные препараты суспендируют с натяжением в 1 г в 10 мл ванночках для органов, содержащих 5 мкмоль ин- дометацина, после чего их инкубируют в течение 1 ч до использования. Реакции сокращения под воздействием LTD (2x10 8 г/мл) определяют после установления максимальной реакции на гистамин (10 моль). Испытуемые соединения, растворенные в 100%-ном

цимегипсульфокгиде, добавляют в ванночки для органов (конечная концент -fe

рация 10 г/мл или 10 7 г/мл) за 30 мин до добавления LTD , после чего реакции сокращения под воздействием LTD.J сравнивают с реакциями контрольных образцов, которые получают из

парной трахеи при отсутствии испытуемых соединений. Сокращения, вызванные LTD, выражают в виде процентного значения максимальной реакции на гистамин. Антагонизм определяют следующим образом:

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3(2H)-пиридазинона общей формулы I: CY=N-NR 1-C(O)-CX=C-L, где L - группа формулы -NR 2-CH 2-C 6H 3Z 1Z 2

R 1 - H, C 1 - C 4-H-или изоалкил

R 2 - H, C 1 - C 3-алкил

X - CL или BR

Y - H, NO 2, NH 2, AR 4, где A - O

R 4 - H, C 1 - C 6-H-алкил, C 3 - C 6-алкенил, C 3 - C 6-алкинил, фенил или -CHR 5 - C 6H 5, где R 5 - H, C 1 - C 4-алкил или галоид

Z 1 - -OR 6, где R 6 - H, C 1 - C 8-H-или изоалкил или -(CH 2) N-C 6H 5, где N = 1 - 4

Z 2 - C 1 - C 4-алкокси при условии, что при R 1 - C 2 - C 4-алкил Y≠H и при R 1 - H,Y и R 2 одновременно ≠H, которые проявляют антагонизм в отношении (SRS-A), что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы II:CY A = N-NR 1-C(O)-CX=CX, где R 1 - H, C 1 - C 4-алкил

X - CL или BR

Y A - H, NO 2,NH 2,AR 4, где A - O,R 4-H, C 1 - C 6-H-или изоалкил, или галоид, с амином формулы III:HL, необязательно в присутствии связывающего кислоту вещества, с получением 3(2H)-пиридазинона формулы Ia: CY A=N-NR 1-C(O)-CX=C-L, где R 1 - H, C 1 - C 4-H-или изоалкил, R 2, X, L см.выше, или, если Y A - NH 2, СОЕдиНЕНиЕ Ia восстанавливают с получением Y - NH 2, или обрабатывают соединением формулы M +OR 4, где M + - щелочной металл и R 4 см.выше, с получением Y - OR 4, где R 4 см.выше, или алкилируют с получением R 1 - C 1 - C 4-алкил. Новые соединения при ЛД 50 *98 1200 мг/кг обладают сильным антагонистическим действием в отношении SRS-А и его основных компонентов, пептидных: лейкотринов и могут быть использованы при аллергических болезнях немедленного типа, ревматическом и спондилезном артрите, ишемических болезнях сердца. 5 табл.

Антагонизм % - ------°-ЈйЕЈ™ -У-Нспытуем№ а 5разцов

% сокращения у контрольных образцов

Испытание в живом организме. Влияние, оказываемое на анафилактическое сокращение бронхиальной мышцы под действием выделенного в свободном состоянии эндогенным путем SRS-A у пассивно сенсибилизированной морской свинки.

Самцов морской свинки (350-450 г) пассивно сенсибилизируют посредством внутривенной иг екции 0,125 мл анти- овальбуминной сыворотки кролика за 1-2 дн. до эксперимента. Анафилактические сокращения бронхиальной мышцы, вызываемые антигеном под действием выделенного и свободном состоянии эндогенным путем SRS-A, измеряют с помощью модифицированного метода Конзетта и Росслера. Сенсибилизированных морских свинок анестезируют путем внутрибрюшинной инъекции урета- на (1,5 г/кг). В правую яремную вену вставляют канюлю для введения всех агентов, после чего в трахею также вставляют канюлю для регистрации общего легочного сопротивления. Морским свинкам делают искусственное дыхание при помощи маленького респиратора для животных (Шинано, модель SN-480-7), для которого был установлен систолический объем, равный 4,5 мл, и частота дыхания, равная 50 дыханиям в минуту. Изменение легочного сопротивления измеряют при помощи датчика давления (Нихон Коден, модель ТР-602Т), присоединенного к Т-образной трубке в канюле,находящейся в трахее. Увеличение объема выделяющегося воздуха выражают в виде процентного значения от максимального сокращения бронхиальной мышцы, достигаемого в результате зажатия трахеи. Вслед за хирургической подготовкой животным вводят индометацин (2 мг/кг, 10 мин), пириламин (2 мг/кг, 6 мин) и пропра- нолол (0,1 мг/кг, 5 мин) до заражения овальбумином (0,2 мг/кг). Все испыту100.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ейые соединения вводят через рот за 2 ч до заражения овальбумином. Торможение (%) сокращения бронхиальной мышцы определяли следующим образом: торможение, % (1,0 - % максимального сокращения бронхиальной мышцы в испытуемой группе )х(% максимального сокращения бронхиальной мышцы в контрольной группе)х100. Максимальное сокращение бронхиальной мышцы равнялось 62 + 6% (среднее значение i,стандартное отклонени-ej ) и число испытуемых животных составляло 5-6.

Результаты испытаний.

Испытание в лабораторных условиях. Значения антагонизма в отношении LTD4, достигаемые испытуемыми соединениями при концентрации г/мл, показаны в табл.2. В скобках приведены значения антагонизма в отношении LTD,}., достигаемые с помощью испытуемых соединений при концентрации г/мл.

Представлены данные в сравнении с известными соединениями (соединение формулы (I) в котором шестое положение пиридазинового кольца незамещено) . Т.е. известные предлагаемые соединения аналогичны по своему строению за исключением заместителя в шестом положении пиридазинового цикла. Результаты приведены в табл.З.

Испытание в живом организме. Каждое из испытуемых соединений 68 и 69, являющихся типичными предлагаемыми соединениями, показало значительное тормозящее действие по сравнению с контрольным соединением при дозе, вводимой через рот, которая указана в табл.2 (Р 0,05). Результаты приведены в табл.4.

Испытание на острую токсичность. Отношение смертности определяли у самцов мышей линии CD-1(1CR) (в возрасте 5 нед.) через 7 дн. после вве191

дения чер«з рот испытуемых соединений. Результаты показаны в табл.5.

На основании этих результатов можно сделать вывод о том, что предла- гаемые соединения проявляют выраженное антагонистическое действие в отношении SRS-A и его основных компо- ентов, пептидных лейкотринов как при испытании в лабораторных уело- Јиях, так и при испытании в живом Организме. Кроме того, соединения Характеризуются сильным фармакологическим действием и обладают низкой {токсичностью даже при введении через рот. Поэтому предлагаемые соединения будут полезны в качестве профилактических и лечебных препаратов в отно- щении различных аллергических болез- |1ей немедленного типа таких как брон сиальвая астма, аллергический ринит, Крапивница и сенная лихорадка, раз- .пичных воспалительных болезней таких сак ревматический артрит, спонделез- йый артрит или игаемические болезни сер Ь.а такие как стенокардия и инфаркт мио Ьарда, вызываемые SRS-A или одним из (пейкотринов С4, D4 и Е4, в качестве его компонентов или их смесью.

Формула изобретения

Способ получения производных 3(2Н)- -пиридазинона общей формулы

R

Nv

tV-NCVh- J-z, Y

R - водород, Cj-C -алкил нормального или изостроения-, Rj водород, С Сэ-алкил; X - хлор или бром; Y - водород, нитрогруппа/ -NH

AR

4

где А - кислород,

г

водород, C-i-Cj-алкил нормаль- или разветвленного Строения, Сэ-Сfc -алкенил,50

С -алкинил, или

, -CHR5дород, С,

лоид;

OR4, где

С,-С -а л кил

разветвленного

, где Ri - во- -С, -алкил или гаR водород, нормального строения

или или

-(СН,)п

где п 1-4;

Zz- С1-С4-алкоксигруппа при условии, что если R - -алкил, то Y не является водородом, и если R - водород, тогда Y и R2 не являются одновременно водородом, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Я

-Хх

Ya

(и)

х

Yn

где R, - водород, С,-С -алкил; хлор или бром водород, нитрогруппа, аминогруппа, AR4, где А - кислород, R4 - водород, С,-С6- -алкил нормального или разветвленного строения или галоид,

вводят в реакцию с амином формулы

ны-сн

Ro

(III)

где Ri,Z 1 и Z имеют указанные значения, необязательно в присутствии связывающего кислоту вещества с получением 3(2Н)тпиридазинона формулы

а о

i«v.. . п Y

Л.у.

(1а)

Ya R

5

0

5

где

R1

R

г

или,

водород, -алкил нормального или изостроения , X, Z и Z имеют указанные

значения,

если Y a- нитрогруппа, соединение 1а восстанавливают с получением соединения формулы I , где Y - NH 2, или вводят в реакцию с соединением формулы MfOR4, где М т щелочной металл и R4 имеет указанные значения, с образованием соответствующего соединения формулы I, где Y - OR4 и R4 имеет указанные значения, или алки- лируют с получением соответствующего соединения формулы I, где R, - С -С - -алкил.

27

158475028

Таблица2