Способ получения производных 3(2Н)пиридазинона Советский патент 1990 года по МПК C07D237/22 A61K31/50 A61P37/08 

Изобретение относится к способу юлучения производных 1( )пирида- зинона, проявляющих антагонистические активности протчв SPT-A.

Целью изобретения является получение новых производных °(Н) пири- даэинона, проявляющих антиаллерги- ЧОСКУЮ активность, ранее не известную для данного ряда соединений.

Пример 1. Синтез исходных Ленолов

1.1. -Зтил-4 метоксикарбонил1 НО П ,

Смесь 24,4 г 2-этилфенола, 40 г ч тыреххлористого углерода, 1 20- мл 50/Ј-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,0 г медного порошка кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения коричневую реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой ч экстрагируют этилацетатом. )кст- ракт обрабатывают активированным древесным углем (5 г) и силикагслем (30 г), полученный Лильтрат экстрагируют насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, затем его подкисляют, постепенно добавляя водный раствор соляной кислоты при охтж- дении льдом, и экстрагируют эгилаце- татом. Полученный экстракт последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Чатем растворитель отгоняют до получения 12,38 г 2-этил-4-карбокси Ьенола в виде твердого вещества красновато- m pnvpHoro цвета

3,50 г этого продукта растворяют в 60 мл 10%-ного метанопьного раствора хлористого водорода, полученныи ртст вор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель отгоняют, а оставшееся маслянистое вещество экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыденным водным раствором хлористого натрия, cv- шат над сульАатом натрия Затем растворитель отгоняют до пoлvчeния мае - лянистого вещества темного красновато-пурпурного цвета Это вещество растворяют в хлороформе и обрабатывают активированным углем (5 г) и силикагелем (20 г). Затем растворитель фильтрата отгоняют и получают 2,70 г указанного соединения в виде

0

5

0

5

0

5

0

5

твердого вещества светлого красновато-пурпурного цвета.

ЯМР (CDC1,)J- 7,84 (1Н, д), 7,7 ОН, дв.д), 6,83 ОН, д), 6,6-5,8 ОН, пир., исчезает при добавлении П20), 3,87 (ЗН, с), 2,68 (2Н, кв), 1,23 (Н, т).

Описанным способом получают 2- -изопропил-4-метоксикарбонилфенол, 2-этокси-4-метоксикарбонилсЬенол и 2-втор-бутил- метоксикарбони кЪенол из -изопропшкЬенола, 2-этоксифено- ла и 2-втор-бутилсЪенола соответственно

1.2 -Аллил 4-цьанофенол.

(месь 29,75 г 4-цианофенола, 33,27 г аллилбромида, 41,46 г карбоната калия и 350 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Ацетон отгоняют ч добавляют воду к остатку Полученную смесь экстрагируют бензолом. Бензольный спой промывают последовательно 5%-ным водним раствором гидроокиси натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют до получения бледно- АСПТОГ о маслянистого вещее гва Остаток кристаллизуют из смеси н-гексал/ /этиловый эсЬир с получением 38,16 г 4-аллилоксибензонитрила в виде бесцветных кристаллов с т пл 40,5- 41°( .

38,16 г этого аллилоксисоедине- ния перемешивают при 195 - 200°С в течение 15 ч После охлаждения темно-оранжевый маслянистый продукт реакции экстрагируют 5 %-ным водным раствором гидроокиси натрия. Этот экстракт промывают бензолом и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2, а затем экстрагируют эт паевым эсЬиром . ЭАирныи экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхло- рида Затем растворитель отгоняют до получения темно-оранжевого вещест-. ва Остаток растворяют в 200 мл нагретого бензопа и обрабатывают силикагелем (50 г). Растворитель фильтрата отгоняют и полученное при этом бледно-желтое маслянистое вещество кристалли -)ют из смеси этиловый эфир/ /н-гексан с получением 24,90 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл 83-83,5°С.

ЯМР (CDC:0Ј. 7,5-7,2 (2Н, м), 6,80 ОН, ц), 6,9-6,3 (1Н, гаир. исчезает при добавлении D20), 6s3-5,6 (1Н, м), 5,3-4,8 (2Н, м), 3,35 (2Н, д).

Так же, как описано, получают 2-аллил-4-метоксифенол (маслянистое вещество), 2-аллил-4-метоксикарбо- нилфенол (кристаллы, т„ пл„ 85-88 С и 2-аллил-4-этоксикарбонилфенол из 4-метоксифенола, пара-оксио ензойной кислоты метилового сложного эфира и пара-оксибензойной кислоты этилового сложного эфира соответственно.

1,3о 2-н-Пропил-4-цианофенол0

Смесь 8,15 г 2-аллил-4-цианофено ла, полученного в примере 1.2, 1,5 5%-ного палладия на угле и 100 мл метанола перемешивают в потоке водорода в течение 2,5 ч. Катализатор отфильтровывают, отгоняют растворитель из фильтрата и получают 7,30 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (CDCl-,): 7,4-7,2 (2Н, м), 6,76 (1Н, д), 6,36 (1Н, шир., с), 2,58 (2Н, т), 1,95-1,25 (2Н, м), 0,95 (ЗН, т).

Таким же способом получают 2-н- -пропил-4-метоксифенол (маслянистое вещество), 2-н-пропил-4-метоксикар- бонилфенол (кристаллы) и 2-н-пропил- -4-этоксикарбонилфенол из 2-аллил- -4-метоксифеиола, 2-аллил-4-метокси карбонилфенола и 2-аллил-4-этокси- карбонилфенола, полученного в примере 1 „2.

104. 2-Этил-4-формилфенол.

45,5 г титантетрахлорида добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом к раствору, полученному при растворении 14,64 г 2-этилфенола в 200 мл дихлорметана„ Затем прикапывают 22,76 грЈ,оЈ-ди- хлОрм.етиловрго простого эфира „ Ледяную баню удаляют и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор выливают в 10%-ньш водный раствор соляной кислоты и пе- ремешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом„ Хлороформный слой промывают водой, а затем экстрагируют 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия„ Слой щелочного экстракта дважды промывают хлороформом, а затем подкисляют до рН 2, постепенно добавляя концентрированную солянук кислоту. Затем полученную смесь экстрагируют

5776966

этилацетатоМо Экстракт промывают пос( ледовательно водой и насыщенным водным раствором натрнйхлорида, а затеи сушат над сульфатом натрия Затем растворитель отгоняют до получения маслянистого вещества темного красновато-пурпурного цвета. Этот продукт очищают на хроматографической

Ю колонке с силикагелем, используя

смесь бензол/этилацетат (16:1, объем/ /объем) в качестве проявителя, в результате чего получают 6,90 г указанного соединения в виде светло)5 красного маслянистого вещества.

ЯМР ( 9,74 (1Н, с), 7,65- 7,49 (2Н, м), 7,57 (1Н, с, исчезает при добавлении DU0), 6,88 (1Н, д), 2,69 (2Н, кв.), 1,25 (ЗН, т).

201.5, 2-н-Бутирил-4-бромфенол0

25,0 г н-бутирилхлорида добавляют по каплям к смеси 38,06 г 4-бром- фенола, 19,75 г пиридина и 500 мл бензола при перемешивании и охлажде25 нии льдом. После завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и бензольный слой выделяют Бен30 зольный слой промывают последовательно водой, 2 %-ной соляной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия Затем растворитель отгоняют и получают 53,5 г 4-бром-н-бутирил-феноля- та в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Смесь 53,5 г указанного сложного эфира и 38,1 г алюминийхлорида нагре4Q вают при перемешивании, после чего начинается интенсивная экзотермическая реакция. Масляную баню удаляют, а перемешивание продолжают до тех пор, пока пена не спадает, затем ре-

.с акционную смесь перемешивают при

160°С в течение 1 ч„ После охлаждения образовавшееся темно-коричневое вещество разлагают 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют бензолом Бенсп зольный слой дважды промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют до получения маслянистого вещества коричневого цвета.,Это вещество растворяют в 1 л смеси н-гексан/бензол (10:1, объем/ /объем) и обрабатывают 100 г силика- геля. Далее растворитель отгоняют из фильтрата до получения маслянистого вещества бледно-желтого цвета. Это

вещество перекристаллизовывают из- н-гексана до получения 30,29 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 50,5-51°С.

ЯМР (CDClj)Ј: 12,30 (1Н, с, исчезает при добавлении D20), 7,78 (1Н, д), 7,43 (1Н, дв„ д), 6,81 (1Н, д), 2,43 (2Н, т), 2,1-1,5 (2Н, м), 1,02 (ЗН, т).

Таким же способом получают 2-н-ва- лерил-4-бромфенол (маслянистое вещество).

1 ..6. 2-н-Бутил-4-метоксйкарбонил- фенол.

14,84 г этилхлорформиата по каплям добавляют к смеси, содержащей 27,69 г 2-н-бутирил-4-бромфенола, полученного в примере 1.5, 13,94 г триэтиламина и 200 мл тетрагидрофу- рана, в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении льдом. После .завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и образовавшийся триэтилам- монийхлорид в виде кристаллов выде- ляют фильтрованием и промывают 100 мл тетрагидрофурана. Фильтрат и промывки собирают вместе. Полученный при этом раствор по каплям добавляют к смеси, содержащей 17,25 г боргид- рида натрия и 300 мл воды, при перемешивании и охлаждении льдом для поддержания внутренней температуры в интервале 5 - ISt. После завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и подкисляют, постепенно добавляя концентрированную соляную кислоту. Затем полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром. Полученный экстракт промывают последовательно водой и насыщенный водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют до получения 31,12 г 2-н-бутил-4-бромфенола в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета.

Смесь, содержащую ЗГ, 12 г указанного фенола, 18,81 г бензилбро- мида, 18,24 г карбоната калия и 300 мл ацетона, перемешивают при комнатной температуре в течение

2 дней. Ацетон отгоняют и к остатку добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют бензолом. Бензольный

5

0

5

0

5

0

5

0

5

слой промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют до получения маслянистого вещества бледно-желтого цвета. Это вещество обрабатывают на хроматографической колонке, используя в качестве проявителя смесь бензол/н-гексан (1:9, объем/объем), в результате чего получают 30,07 г (2-н-бутил-4-бромфенил)бензилового простого эфира в виде бесцветного маслянистого вещества0

Приготавливают раствор, раство-- ряя 20,30 г полученного таким образом бромбензольного производного и 13,85 г этилбромида в 20 мл высушенного этилового эфира, и его прикапывают при перемешивании к смеси, содержащей 5,41 г стружек магния и 100 мл сухого этилового эфира. Во время прикапывания происходит выделение тепла и начинается кипение с обратным холодильником. После завершения прикапывания реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 мин на масляной бане. После охлаждения избыток магния удаляют декантированием и промывают сухим этиловым эфиром (25 ). Полученный таким образом реагент Гриньяра по каплям добавляют при перемешивании к смеси, содержащей 50 г измельченного твердого сухого льда и 300 мл сухого тетрагидрофурана. Во время прикапывания добавляют дополнительно 100 г сухого льда. После завершения прикапывания реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют, постепенно добавляя охлажденный раствор 10%-ной водной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют до получения твердого вещества бледно-желтого цвета. Это вещество промывают смесью этиловый эфир/н-гексан (1:1, объем/объем) до получения 3,01 г З-н-бутил-4-бензил- оксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого продукта о

4,19 г производного бензойной кислоты, полученного таким образом, растворяют в смеси 50 мл этилацетата и 100 мл метанола при нагревании,,

Затем вводят в раствор газообразный диазометан до тех пор, пока раствор не превращается в бледно-желтый. Реакционный раствор выстаивают в течение ночи, а затем растворитель отгоняют и получают 4,38 г метил-3-н-бу- тил-4-бензилоксибензоата в виде бесцветного маслянистого вещества.

Смесь, состоящую из 4,315 г полученного бензоата, 500 мг 5%-ного палладия на угле и 60 мл метанола, перемешивают в потоке водорода в течение 3 ч. Катализатор выделяют фильтрованием, а растворитель отгоняют из фильтрата до получения бледно-желтог твердого продукта, который кристаллизуют из смеси этиловый эфир/н-гексан с получением 2,69 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 78-81°С.

ЯМР (CDC13)Ј: 7,8-7,6 (2Н, м), 6,76 (1Н, д), 6,22 (IH, с, исчезает при добавлении ВгО), 3,85 (ЗН, с),

2,62 (1Н, набл. коллапс тр,), 2,1- 1,0 (4Н, м), 0,91 (ЗН, набл. коллапс тр.).

Таким же способом получают 2-н- -пентил-4-метокси-карбонилфенол (кристаллы, т. пл. 82,5-83,5°С) из 2-н валерил-4-бромфенола, получ енно го в примере 1.5,

1.7. 2-н-Пропил-4-цианотиофенол. I 3,28 г 2-н-пропил-4-цианофенол, полученный в примере 1.3, растворяют в 40 мл NjN-диметилформамидао За- тем при перемешивании и охлаждении 1пьдом добавляют 1,07 г гидрида нат- рия. Полученную смесь перемешивают 30 мин, затем постепенно добавляют 2,65 г диметилтиокарбамоилхлорида и перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. В реакционную смесь вливают 50 мл ледяной воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промьюают насыщенным водным раствором натрийхлорида ,и сушат над сульфатом натрия. Раствори- .тель отгоняют, полученные бледно- желтые кристаллы очищают на хромато- графической колонке с силикагелем, используя бензол в качестве проявляющего агента, и получают 4,14 г 2-н-пропил-4-циано-диметилтиокарба- моилфенолята в виде бледно-желтого маслянистого вещества

4,00 г полученного карбамата перемешивают при 205°С в течение 13ч. После охлаждения образовавшееся твер10

15

20

25

0

5

0

5

0

5

дое вещество экстрагируют этилацетатом и растворитель отгоняют из экстракта. Полученный твердый темно- коричневый продукт обрабатывают этиловым эфиром при охлаждении льдом до получения 2,90 г 2-н-пропил-4-ци- ано-диметилкарбамоилтиофенолята в виде бледно-коричневого порошка„

Смесь, состоящую из 2,86 г полученного таким образом тиофенолята, 30 мл сухого метанола и 3,0 мл 28%-ного метанольного раствора мети- лата натрия, перемешивают при комнатной температуре в течение 15ч. Затем добавляют 1,5 мл 28%-ного метанольного раствора метилата натрия, полученную смесь перемешивают в течение 5 ч, подкисляют до рН 2, постепенно добавляя концентрированную соляную кислоту, а затем растворитель отгоняют. В полученный таким образом темно-коричневый маслянистый остаток вливают воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество темно- коричневого цвета очищают хромато- графически на силикагеле, используя в качестве проявителя смесь бен- зол/н-гексан (2:1, объем/объем). Получают 1,13 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЯМР (CDC1,): 7,4-7,2 (ЗН, м), 3,51 (1Н, с, исчезает при добавлении DU0), 2,61 (2Н, т), 2,0-1,3 (2Н, м), 0,99 (ЗН, тРо).

Пример 20 4-Этил-5-хлор-2- -трет-бутил-3(2Н)лиридазинон

О TPeT-Bu-N- Et

В четырехгорлую колбу емкостью 1 л загружают 43 г этилмагнийбромида (3 моль/л эфирного раствора) и 200мл дегидрированного толуола. При тщательном перемешивании смеси при комнатной температуре тремя порциями добавляют 22,1 г (0,1 моль) 2-трет- -бутил-4,5-дихлор-3( 2Н)пир-ндаэинона. Температуру реакции повышают до 60 С и перемешивают 30 мин. Исчезновение исходного дихлорпиридазинона подтверждается тонкослойной хромато1115

графией (проявитель гексан:ацетона 20:1, объем/объем). После добавления 300 мл охлажденной воды смесь интенсивно перемешивают, переливают в делительную воронку, водный слой сливают, а органический промывают 200 мл воды, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Полученное бледно-коричневое вещество очи- щпют на хроматографической колонке с силикагелем (проявитель гексан) с получением 14,5 г бледно-желтых кристаллов. Выход 67,6%, т. пл, 61,5- 62,5°С.

ЯМР (CDC13)S: 7,62 (1Н, с), 2,72 (2Н, кв.,), ,61 (9Н, с), 1 J4 (ЗН, т).

Таким же способом из соответствующих 2-алкил-4,5-дихлор-3(2Н)пири дазинонов и алкилмагнийгалоидов по- лучают следующие соединения: 4-метил- -5-хлор-2-трет-бутшл-3 (2Н) гшридази- нон (маслянистое вещество, т.кип. &0- 62 С/0,22 мм рт.ст.); 4-н-пропил-5- -хлор-2-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (маслянистое вещество); 4-н-бутил-5- -хлор-2-трет-бутил-З(2Н)пиридазинон (маслянистое вещество); 4-н-пентил- -5 хлор-2-трет-бутил-3(2Н)пиридази- нон (маслянистое вещество).

Пример 3. 4-Хлор-5-(3-хлор- пропилокси)-2-трет-бутил-3(2Н)пирида- эинон

О

Tpei-Bu-N Cl

0-CHiCH2CH2Ci

Смесь 5,0 г 4-хлор-5-окси-2-трет- -бутил-3(2Н)пиридазинона, 4,2 г 1- -бром-3-хлорпропана, 3,, 7 г безводного карбоната калия и 30 мл диметилформ- амида перемешивают при 70-80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и к ней добавляют 100 мл воды и 50 мл бензола. Полученную смесь интенсивно встряхивают, бензольный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, а полученное маслянистое вещество растворяют в смеси гексан/этиловый эфир (3:1, объем/объем), а осевшие кристаллы собирают фильтрованием и сушат. Получают 5,7 г указанного соединения с т. пл. 51-52°С.

ЯМР (CDC)8: 7,79 (1Н, с), 4,39 (2Н, т), 3,77 (2Н, т), 2,28 (2Н. м), 1,62 (9Н, с).

6

12

Таким же способом получают следующие соединения из соответствующих 4хлор-5-окси-2-алкил-3(2Н)пиридази- нонов: 4-хлор-5(3-хлорпропокси)-2- -изопропил 3(2Н)пиридазинон (кристаллы, т. пл. 88-90°С); 4-хлор-5- (3-хлорпропилокси)-2-этил-3(2Н)пири дазинон (кристаллы, т. пЛг 73°С).

Кроме того, используя 1-бром-2- -хлорэтан вместо 1-бром-3-хлорпрй- пана, получают 4-хлор-5(2-хлорэтил- окси)-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон (кристаллы, т. п-л. 100-103°С) из 4-хлор-5-окси-2-изопропил-3(2Н)пири- дазинона.

Пример 4. 4-Хлор 5-(3-окси- пропиламино)- -трет-бутил-3(2Н)пири- цазинон

О

трет-Bu-ty

N

С1 NHCH-iCH2CH2OH

Смесь. 4,42 г 4,5-дихлор-2-трет- -бутил-3(2Н)пиридазинона, 4,50 г 3- -амино-1-пропанола, 4,15 г карбоната калия, 25 мл 1,4-диоксана и 80мл воды кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч„ 1 ,4-Диоксан отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором натрий- хлорида, сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, полученное бледно-желтое вязкое маслянистое вещество очищают на хроматографической колонке.

Из хлороформ-метанольного элюата (20:1, объем/объем) выделяют 3,54 г указанного соединения в виде бледного желтовато-оранжевого вязкого маслянистого вещества.

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,52 (1Н, с), 5,25 (1Н, шир. с), 3.79 (2Н, т), 3,45 (2Н, м), 1,88 (2Н, м), 1,60 (9Н, с).

МС (м/е): 259 (М+), 203, 158

(100%). i

Таким У& способом из соответствующих 4,5 дихлор- и 4,5-дибром-2- -алкилпиридазинонов получают следующие соединения: 4-бром-5-(3-оксипро- пиламино)-2-трет-бутил-3(2Н)пирида- зинон (вяжое маслянистое вещество); 4-хлор-5-(3-оксипропиламино)-2-изо13

пропил-3(2Н)пиридазинон (вязкое маслянистое, вещество); 4-бром-5- -(3-оксипропиламино)-2-изопропил- -3(2Н)пиридазинон (вязкое маслянистое вещество); 4-хлор-5-(3-оксипро- пиламино)-2-этил-З(2Н)пиридазинон (кристаллы , TO пл. 86-87&С); 4-бром -5-(3-оксипропиламино)-2-этил-З(2Н} пиридазинон (кристаллы, т..83°с).

Кроме того, используя 2-амино- -этанол вместо З-амино-1-пропанола, получают 4-бром-5-(2-оксиэтиламино)- -3(2К)пиридазинон (кристаллы, т. пл. 121-123°с) из 4,5-дибром-2-изопро- пил-3(2Н)пиридазинона„

Пример 5„ 4-Хлор-5-(2-окси- ранилметокси)-2-изопропил -3(2Н)пиридазинон

изо-Рг0

Vl

N -0ОЬСН-СН

V

1 ,3 г гидроокиси калия растворяют в 6 мл этанола с О,12 мл воды, К этому раствору добавляют 4,0 г 2-иэо- пропил-4-хлор-5-окси-3(2Н)пиридази- нона. Затем к этому добавляют раствор, полученный при растворении 5,9 г эпихлоргидрика в 3,4 мл этанола, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, После завершения реакции растворитель отгоняют и к остатку добавляют воду и этиловый эфир в количестве 30 мл каждый,, Полученную смесь интенсивно встряхивают,, Органический слой про- мывают один раз водой, а затем сушат над безводным сульфатом натрия Растворитель отгоняют и полученный остаток экстрагируют трижды 30 мл смеси н-гексан/этиловый эфир (1:1, объем/ /объем). Полученный экстракт концентрируют и получают 2,3 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т0 пл. 92-95°С,

МС (м/е): 244 (М+), 202, 57 (100%).

Таким же образом из 4-хлор-5-ок си-2-этил-3(2Н)пиридазинона получают 4 хлор-5-(2-оксиранилметокси)-2-этил- -3(2Н)пиридазинон (кристаллы).

Пример 60 4 Хлор-5-(2,3-ди- оксипропиламино)-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон

jg

14

О USO-Pr-N C l

jg

15

20

25

35

ад .Q

5

0

№ NCH2CHCH2OH Н ОН

Смесь 5,18 г 4,5-дихлор-2-изо- пропил-3(2Н)пиридазинона, 7,97 г 2,3-диоксипропиламина, 8 мл 1,4-ди- оксана и 80 мл воды перемешивают при 75-80°С 17 ч„ Большую часть 1,4-ди- оксана отгоняют при пониженном давлении, реакционную смесь подкисляют до рН 2, добавляя разбавленную соляную кислоту, и добавляют хлористый натрий до насыщения. Затем смесь экстрагируют тетрагидрофураном (200 мл Х2). Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют и полученное бесцветное твердое вещество выкристаллизовывают из смеси этилацетат/этиловый эфир. Получают 5,30 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т„ пл 137- 139°С.

ЯМР (CDCl, + DMCO - d6)Ј: 7,74 (1Н, с), 5,75-4,80 (2Н, м), 4,62 (1Н, д, исчезает при добавлении D20), 4,4-4,0 (lH, шир0 т, исчезает при добавлении ), 4,0-3,2 (5Н, м), 1,29 (6Н, д).

МС (м/е): 261 (М+), 219, 200, 158 (100%).

Таким же способом из 4,5-дихлор- -2-этил-З(2Н)пиридазинона получают 4-хлор-5(2,3-диоксипропиламино)-2- -этил-3(2Н.)пиридазинон (т. пл. 120- 124°С).

Пример 7„ 2-трет-Бутил-4- -н-пропил-5-(3-оксипропиламино)- -3(2Н)пиридазинон

О трет-Ви-гЛ- -Рг1

N -NHCH2CH2CH2OH

Смесь 14,0 г 2-трет-бутил-4 н-про- пил-5-хлор-3(2Н)пиридазинона, 44 г 3-оксипропиламина и 14,8 г безводного карбоната калия перемешивают при 145-155°С в течение 12,5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют около 200 мл холодной воды Полученную смесь перемешивают., Осевшие-белые кристаллы отфильтровывают и сушат.

Получают 12,1 г указанного соединения с т„ пл„ 167 169°С0

ЯМР (CDC13)Ј: 7,49 (1Н, с), 4,91 (1Н, шир. с), 4,13 (1Н, т), 3,73 (2Н, т), 3,33 (2Н, м), 2,41 (2Н, т), 2,15-1,20 (4Н, м), 1,59 (9Н, с), 0,94 (ЗН, т)„

Аналогичным способом получают 2-трет-бутил-4-н-бутил-5-(3-оксипро- пиламино)-3-( 2Н)пиридазинона (т. пл. 106-108°с) и 2-трет-бутил 4-н-пентил- -5-(3-оксипропиламино)-3 (2Н)пирида- зинон (маслянистое вещество) из соответствующих 2-трет-бутил-4-алкил-5- ,лор-3(2Н)пиридазинонов ,

Пример 8. 3-(2-Этоксикарбо- нил-8-н-пропил-4-оксо-4Н-1-бенэопи- ран-7-ил-окси) пропилбромид

О

C0aЈt«.

Вг-СН2СНгС%-0

H-Pl

5,52 г этил-7-окси-8-н-пропил-4- -ОКСО-4Н-1-бензопиран-2-карбоксила- та, 2,76 г карбоната калия, 12,12 г 1,3-дибромпропана в 30 мл диметил- формамида перемешивают при 60-70 С в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляют к 60 мл этилацетата и 70 мл воды и полученную смесь интенсивно встряхивают. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрияt Растворитель отгоняют и неочищенные кристаллы пере- кристаллизовывают из, смеси бензол/ /этилапетат (2:1, объем/объем) с получением 5,4 г указанного соединения.

ЯМР (CDC1 э)Ј: 8,02 (1Н, д, I 9,0 Гц), 7,01 (1Н, д, I 9,0 Гц), 4,42 (2Н, кв), 4,24 (2Н, т), 3,12 (2Н, т), 2,90 (2Н, т), 2,48 (2Н, т), 1,90-1,50 (2Н, м), 1,42(ЗН, т), 0,96 (ЗН, т).

Таким же способом получают 3-(3- -метоксифенокси}пропилбромид (маслянистое вещество, т. кип 102-105°С/ /1,0 мм рт. ст„ и 3-(2-хлор-4-эток- сикарбонилфенокси)пропилбромид (маслянистое вещество) из 3-метоксифено- ла и 2-хлор-4-этоксикарбонилфенола соответственно.

Кроме того, используя 1,4-дибром- бутан вместо 1,3-дибромбутана, из 2-бромфенола получают 4-(2-бромфенок си)бутилбромид (маслянистое вещество) .

Пример 9. 4-Хлор-5-Ј2-(4- -метоксифенил)этиламино2 2-этил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 20)

Јt-N

Ас,

ШСН2СН2н 3 ОМе

5

0

5

0

5

0

Смесь 0,5 г 4,5-дихлор-2-этил- -3(2Н)пиридазинона, 1,18 г 4-метокси- фенилэтиламина, 0,36 г карбоната калия, 18 мл воды и 6 мл 1,4-диоксана кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч. Затем 1,4-диоксан отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают последовательно разбавленной соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь бензол/этилацетат (1:1, объем/ /объем) в качестве проявителя. В результате получают 400 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 135-135,5°С.

ЯМР (CDCJ,)Ј: 7.54 (1Н, с), 7,15- 6,86 (каждый 2Н, АВ кв), 4,78 (Ш, шир. с), 4,18 (2Н, кв), 3,80 {ЗН, с), 3,55 (2Н, кв), 2,90 (2Н, т), 1,35 (ЗН, т).

МС (м/е): 307 (М), 186, 121 (100%).

Пример 10. 4-Хлор-5- з- -(2-хлор-4-этоксикарбонилфенокси) пропокси -2-этил-З(2Н)пиридаэ иной (соединение 30)

О Ј1-УуС1

Ао-сн2сн2снго

C02Јt

Смесь 1,36 г 3-(2-хлор-4-этокси- карбонилфенокси)пропилбромида, 0,74 г 2-этил-4-хлор-5-окси-3(2Н)пиридаэи- нона, 0,64 г безводного карбоната калия в 5 мл Ш,И-диметилформамида перемешивают при 70-80°С в течение 4 ч„ Затем добавляют 50 мл воды и экстрагируют 50 мл бензола. Полученный экстракт промывают 2%-ным водным раствором соляной кислоты и один раз водой, сушат над безводным сульфатом магния.

После отгонки растворителя остаток перекристаллиэовывают из смеси

17

гексан/этилацетат„ Получают 1,14 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т 103°С.

Ж (КВт)3

пл. 1011719, 1639,

10

15

25

/лаке см 1598, 1310, 1265.

ЯМР (CDC13)Ј: 8,04 (1Н, д), 7,92 (1Н, дв.д), 6,96 (1Н, д), 7,86 (1Н, с), 4,60-4,06 (8Н, м), 2,40 (2Н, т), 1,38 (ЗН, т), 1,35 (ЗН, т).

МС (м/е): 414 (М+, 100%), 342, 187.

Пример 11. 4-Хлор-5- 3- (2-н-пропил-3-окси-4-ацетилфенок- и)пропокси -2-трет-бутил-3(2Н)пири- азинон (соединение 37)

о0

рет - Bu-N- v01jr-ь n 1Д

тиЛо-СНгСНгСНгО-О-С-Ме 2Q

н-Рг ОН

Смесь 1,0 г 4-хлор-5-(3-хлорпро- илокси)-2-трет-бутил-3(2Н)пиридази- нона, 0,7 г 2,4-диокси-4-н-пропил- цетофенона, .1,0 г безводного карбоната калия, 0,6 г иодида калия и 5 мл диметилформамида перемешивают при 70-806С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды и 20 мл бензола и полученную смесь интенсивно встряхивают. Бензольный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество выделяют и очищают на хроматографической колонке (проявитель - смесь гексан/этилацетат 2:1, объем/объем). Получают 0992 г указанного соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDC1,)&: 8,79 (1Н, с), 7,63 (Ш, д), 6,48 (1Н, д), 4,45 (2Н, т), 4,26 (2Н, т), 2,64 (2Н, т), 2,35

(2Н, т), 2,54 (ЗН, с), 1,65 (9Н, с). МС (м/е): 401 (М+ - Cl), 345

(100%), 205.

Пример 12. 4-Хлор-5- з- -(4-метилфенилсульфонилокси)пропиламино -2-трет-бутил-3 (2Н)пиридазинон

(соединение 15)

30

35

40

45

трет-Вы О

УУ

N- XClО

NHCVhCVl CH-p-S

о

2,55 г пара-толуолсульфонилхлори- да добавляют к раствору 3,16 г 4577696

18

0

5

5

Q

0

5

0

5

5

-хлор-5-( 3-оксипропиламино)-2-трет- -бутил 3(2Н)пиридаэкнона, 1,44 г пиридина и 50 мл дихлорметана при перемешивании и охлаждении льдом, перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 2,0 г пиридина и 2,5 г па- ра-толуолсульфонилхлорида в указанном порядке. Полученную смесь перемешивают еще 2 ч при охлаждении льдом и оставляют в течение ночи в контейнере со льдом„ Растворитель отгоняют, полученное бледно-желтое вещество экстрагируют бензолом. Экстракт последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водой (дважды) и насыщенным водным раствором натрий- хлорида, затем сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя и очистки на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензол/этил- ацетат (1:1, объем/объем) получают 4,67 г указанного соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ЯМР (CDClj) 7,72-7,26 (каждый 2Н, АВ кв.), 7,37 (1Н, с), 4,60 (1Н, шир. с), 4,10 (2Н, т), 3,38 (2Н, м), 2,41 (ЗН, с), 1,96 (2Н, м), 1,60 (9Н, с).

МС (м/е): 413 (М+), 357 (100%), 322, 158, 150.

Пример 13. 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)пропшг- амино -2-бутил-3(2Н)пиридазинон (соединение 1)

О TPeT-BU-N Cl

CH7CH2CH20-CJ-CN

н-Рг

1,24 г соединения 15, полученного в примере 12, 0,53 г 2-н-пропил-4- -цианофенола, 150 мг иодида натрия, 1,04 г карбоната калия и 30 мл 2-бу- танона кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч о Растворитель отгоняют, добавляют воду,к остатку. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт последовательно промывают 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют. Из смеси этиловый эфир/бен- зол/гексан выкристалпитовывагат 0,83 г

19

бесцветных кристаллов указанного соединения с т. пл„ 96-97 С,

Ж ( 3345, 2225, 1630 (плечо), 1605-1615.

ЯМР (CDC13)Ј: 7,53 (lH, с), 7,42 (1Н, дв. д), 7,36 (1Н, д), 6,82 (Ш, д), 4,80 ОН, шир„ с), 4,12 (2Н, т), 3,57 (2Н, м), 2,62 (2Н, т), 2,38-1,45 (4Н, м), 1,61 (9Н, с), 0,95 (ЗН, т),

МС (м/е): 402 (М4), 346, 311 (100%), 159.

Пример 14„ 4-Хлор-5-{зСмесь 2,015 г соединения 1, полу ченного в примере 12, 7,5 мл серной кислоты и 30 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 9,5 ч. Метанол отгоняют и постелент

но добавляют бикарбонат натрия и во ду до получения бледно-коричневого остатка при охлаждении льдом для не трализациио Реакционную смесь экстр гируют. этилацета тоМо Экстракт промы вают последовательно водой и насыще ным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия, раство10

2-н-пропил-4-(1Н-тетразол-5-ил-фе- f5 отгоняют и получают бледно- ,оксн У пропиламиноj-2-трет-бутил- -3(2Н)пи-идазинон (соединение 2)

желтое маслянистое вещество, которо очищают на хроматографической колон ке, элюируя смесью хлороформ/метано (3:1, объем/объем). Из полученного бесцветного маслянистого вещества, которое перекристаллизовывают из см си хлороформ/гексан, выкристаллизовывают 660 мл бесцветных кристаллов с т, пл„ 164-166°С.

ТРСТ- BU0

г -N

-сн2снгсн2о-рк 11 н-Рг

Смесь 483 мг .соединения 1, полученного в примере 13, 390 мл азида натрия, 385 мг аммонийхлорида и 5 м диметилформамида перемешивают при 120°С в течение 5 ч„ Растворитель отгоняют и к полученному остатку добавляют разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом„ Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют до получения бледно-желтого маслянистого вещества о Это маслянистое вещество обрабатывают на хроматографичес- кой колонке с силикагелем при элкж- ровании смесью хлороформ/метанол (20:1, объем/объем) и получают 263 указанного соединения в виде бест„ пл. 189

цветных кристаллов с

190° С.

( см

j

КК (КВгИ

1590,

макс

3300, 1615,

ЯМР (CDC1,- DMCO-d6)Ј: 7,95-7,70 (2Н, м), 7,6 (1Н, с), 6,92 ОН, д) 4,12 (2Н, т), 3,80 (2Н, м), 2,68 (2Н, т), 2,4-2,0, 1,9-1,4 (каждый 2Н, м), 0,98 (ЗН, т).

МС (м/е): 445 (М+), 410, 354, 159, 143 (100%).

Пример 15. 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенок си)-пропиламино -3(2Н)пиридазинон

(соединение 4)

О1

Н 1|Дин-сн1снгснго-р-со7ме н-Рг

5776962°

Смесь 2,015 г соединения 1, полученного в примере 12, 7,5 мл серной кислоты и 30 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 9,5 ч. Метанол отгоняют и постелент

но добавляют бикарбонат натрия и воду до получения бледно-коричневого остатка при охлаждении льдом для ней- трализациио Реакционную смесь экстрагируют. этилацета тоМо Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия, раство10

отгоняют и получают бледно-

желтое маслянистое вещество, которое очищают на хроматографической колонке, элюируя смесью хлороформ/метанол (3:1, объем/объем). Из полученного бесцветного маслянистого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси хлороформ/гексан, выкристаллизовывают 660 мл бесцветных кристаллов с т, пл„ 164-166°С.

ИК (КВг)-) , 3260, 1705, 1665, 1595.

ЯМР (CDCl)fl: 7,78 ()Н, дв„ д), 7,76 (1Н, д), 7,59 (1Н, с), 6,76 (1Н, д), 4,99 (1Н, шир. с), 4,12 (2Н, т), 3,84 (ЗН, с), 3,59 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,45-1,40 (4Н, м), 0,95 (ЗН, т).

МС (м/е): 379 (М+, 100%), 190,

Пример 160 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенок- си)-пропиламино -2-этил-3(2Н)пирида- зинон (соединение 6)

Et0

(

эс

С1 NHCH2CH2CH2

Н-РГ

3-СОгМе

Смесь 456 мг соединения 4, полученного в примере 15, 207 мг карбоната калия, 0,5 мл этилиодида и 5 мл Ы,и-диметилформамида перемешивают при 60 С в течение 2 ч0 Растворитель отгоняют и добавляют воду в результате чего получают бледно-коричневое маслянистое веществ.о. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют до получения бледно-желтого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 480 мг

указанного соединения в виде бледно- желтого полутвердого вещества из элю- ата смеси хлороформ/метанол (30:1, объем/объем).

ЯМР (CDCljft: 7,83 (1Н, дв0 д), 7,77 (1Н, д), 7,55 (IH, с), 6,78 (1Н, д), 4,80 (шир0 с), 4,40-3,90 (4Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,80-3,45 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,40-2,00,

1,40-1,45 (каждый 2Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,96 (ЗН, т).

МС (м/е): 407 (М+), 372, 340, 187 (100%

Пример 17 „ 4-Хлор-5- з-

-(2-н-пропил-4-карбоксифенокси)про- пиламино -2-этшг-3(2Н)пиридазинон (соединение 7)

О

N- NHС02Н

СН2СН2СН20н-Рг

Смесь 370 мг соединения 6, полученного в примере 16, 10 мл метанола и 1,0 мл 2н. водного раствора гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч„ Затем добавляют еще 0,5 мл 2н„ водного раствора гидроокиси натрия и дополнительно кипятят 30 мин После охлаждения реакционную смесь подкисляют до рН 7,0, добавляя разбавленную соляную кислбту, а затем растворитель отгоняют. Разбавленную соляную кислоту выливают в полученный остаток и полученную смесь экстрагируют этилацетатомо Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором натриихлорида, сушат над сульфатом натрияб Растворитель отгоняют до получения бледно-желтого твердого вещества. После двухкратной перекристаллизации из смеси метанол/эфир получают 160 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл„ 164-165°С

ЯМР (CDC1,)#: 8,0-7,7 (2Н, м), 7,52 (1Н, с), 6,75 (1Н, д), 4,90 (IH, шир„ с), 4,4-3,9 (4Н, м), 3,8- 3,3 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,3-1,5 (АН, м), 1,32 (ЗН, т), 0,97 (ЗН, т).

МС (м/е): 393 (М4), 358, 187 (100%)о

Пример 18, 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-карбамоилфенокси)про- пиламинсГ -2-изопропил-3(2Н)пиридази- нон (соединение 42)

ci

NHCH2CH2CH2-0-O-CONH-2

н-Рг

5 ,0

J5

0

5

0

5

0

5

0

5

Смесь 130 мг соединения 41, т,е«, 4-хлор-5-(3-(2-н-пропил-4 карбокси- фенокси)пропиламижГ -2-изопропил- -3(2Н)пиридазинона, 62 г, N,N-Kap6o- нилдиимидазола и 20 мл К,К-диметил- формамида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем через смесь пробулькивают аммиак в течение 10 мин при охлаждении льдом. Систему закрывают и оставляют выстаиваться при комнатной т j- пературе в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом и хлороформный слой промывают последовательно водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором разбавленной соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия. Хлороформ отгоняют. Остаток обрабатывают этиловым эфиром и получают 20 мг указанного соединения в виде белого порошка.

ЯМР (СВСЧЭ)5: 7,89, 6,78 (каждый Ш, АВ кв„), 7,69 (2Н, с), 6,46 (2Н, шир. с), 5,50-5,00 Т2Н, м), 4,21 (2Н, т), 3,80-3,35 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 1,85-1,15 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 0,93 (ЗН, т).

Ж(КВг))мдкс, 3350, 2950, 1610.

МС (м/е): 406 (М ), 312, 201 (100%).

Пример 19. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-окси- пропокси -2-изопропил-3(2Н)пиридази- нон (соединение 171)

О

itao-Pr-N- ci

N O-CH2CHCH20-O-CN ОН н-РГ

Смесь 2,0 г 4-хлор-5-(2-оксира- нилметокси)-2-изопропил-3(2Н)пирида- зинона, 1,5 г 2-н-пропил-4-цианофе- нола, 1,35 г карбоната калия и 80 мл диэтилкетона кипятят с обрат- ным холодильником в течение 8ч. Затем диэтилкетон отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток

И

23

экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель дтгоняют. Остаток очищают на хроматографичес- кой колонке с силикагелем, используя смесь бензол/этилацетат 0:1, объем/ /объем). После перекристаллизации из этилового эфира получают 1,3 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл,.118,5 21°С.

ЯМР (CDC13)Ј: 7,92 (1Н, д), 7,46 ОН, да. д), 7,40 (1Н, с), 6,90 (IH, д); 5,58-4,95 (1Н, м), 4,62- 4,06 (5Н, м), 3,72-3,46 (Н, м), 2,59 (2Н, т), 2,00-1,26 (2Ц, м), 1,42 (6Н, д), 0,92 (ЗН, т).

МС (м/е): 405 (М+), 328, 189 (100%), 147.

Пример 20. 4-Хлор-5- 3- -(4-метилфенилсульфонилокси)-2-окси- пропиламино -2-ичопропил-3( 2Н)пири- пазинон (соединение 143)

О U30 - Рг-уЧ-С

,CHCH,0

l L

ОН К раствору 2,09 г 4-хлор-5-(2,31577696

24

МС (м/е): 415 (М+), 373, 200, 158 (100%).

Пример 21. 4-Хлор-5- з- -(2-н пропил-4-цианотиофенокси)-2- -оксипропиламино -2-изопропил-3(2Н) пиридазинон (соединение 153)

О ю uso-Pr-N- 01

«JJ-MCH CHCHiS

он Н-РГ

15

20

Смесь 1,62 г соединения 143, т.е. тозилоксипродукта, полученног в примере 20, 690 мг 2-н-пропил-4- -цианотиофенола, полученного в при мере 1.7, 585 мг иодида натрия, 1,35 г карбонат. калия и 40 мл ди- этилкетона кипятят с обратным холо дильником в течение 18 ч. Раствори тель отгоняют, добавляют к остатку воду. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают

25 последовательно 5%-ным водным раст вором гидроокиси натрия, водой и насыщенным водным раствором натрий хлорида и сушат над сульфатом натр Раствор итель отгоняют до получения

30 бледно-желтого маслянистого вещест ва о Это маслянистое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/этил вый эфир/бензол и получают 1,12 г указанного соединения в виде бес-диоксипропиламино)-2-изопропил- -3(2Н)пиридазинона в 12 мл пиридина и 20 мл дихлорметана при охлаждении

льдом добавляют 1,60 г пара-толуол-, ,

м . мс. цветных кристаллов с т пл. 151,5сульфонилхлорида, перемешивают 6 ч, . - ,.

а затем выстаивают в течение 2 дней в камере со льдом. Реакционную смесь подкисляют до рН 2 разбавленной со- , ляной кислотой, а затем полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором, бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное бесцветное маслянистое вещество очищают на хро- матографической колонке с силикаге- лем при элюировании смесью хлороформ/метанол (25:1, объем/объем). Получают 2,45 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого вещества. ч

ЯМР (CDC13)$: 7,72, 7,27 (каждый 2Н, АВ кв.), 7,60 (1Н, с), 5,5-4,9 (2Н, м), 4,44 (1Н, шир. с), 4,2-3,8 (ЗН, м), 3,7-3,1 (2Н, м), 2,42 (ЗН, с), 1.-29 (6Н, д).

ЯМР (CDC13+ DMCO-d6 + D20) : 7, ОН, с), 7,34 (ЗН, с), 5,5-4,9 (1Н, м), 4,3-3,1 (5Н, м), 2,69 40 (2HS т), 1,9-2,2 (2Н, м), 1,28 (бН, д), 0,98 (ЗН, т).

МС (м/е): 420 (М+), 343, 200, 17 148 (100%).

Пример 22. 4-Хлор-5- з- 45 -(2-н-пропил-4-кар5окситиофенокси)- -2-оксипропиламино1-2-из опропил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 154)

so изо-р-Ч С1 со7

N5 -NHCH1CHCH2S - АН Н-Рг

55

Смесь 1,00 г соединения 153, по лученного в примере 21, 10 мл 10 н гидроокиси натрия и 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5,5 ч.

1577696

24

МС (м/е): 415 (М+), 373, 200, 158 (100%).

Пример 21. 4-Хлор-5- з- -(2-н пропил-4-цианотиофенокси)-2- -оксипропиламино -2-изопропил-3(2Н) пиридазинон (соединение 153)

О uso-Pr-N- 01

«JJ-MCH CHCHiS

он Н-РГ

Смесь 1,62 г соединения 143, т.е. тозилоксипродукта, полученного в примере 20, 690 мг 2-н-пропил-4- -цианотиофенола, полученного в примере 1.7, 585 мг иодида натрия, 1,35 г карбонат. калия и 40 мл ди- этилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель отгоняют, добавляют к остатку воду. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают

последовательно 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным водным раствором натрий- хлорида и сушат над сульфатом натрия, Раствор итель отгоняют до получения

бледно-желтого маслянистого вещества о Это маслянистое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/этиловый эфир/бензол и получают 1,12 г указанного соединения в виде бес, ,

ЯМР (CDC13+ DMCO-d6 + D20) : 7,67 ОН, с), 7,34 (ЗН, с), 5,5-4,9 (1Н, м), 4,3-3,1 (5Н, м), 2,69 (2HS т), 1,9-2,2 (2Н, м), 1,28 (бН, д), 0,98 (ЗН, т).

МС (м/е): 420 (М+), 343, 200, 177, 148 (100%).

Пример 22. 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-кар5окситиофенокси)- -2-оксипропиламино1-2-из опропил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 154)

изо-р-Ч С1 со7н

N5 -NHCH1CHCH2S - АН Н-Рг

Смесь 1,00 г соединения 153, полученного в примере 21, 10 мл 10 н„ гидроокиси натрия и 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5,5 ч.

Большую часть метанола отгоняют, остаток подкисляют до рН 2, постепенно добавляя концентрированную соляную кислоту при охлаждении льдом. Выпав- шее в осадок вещество фильтруют и перекристаллизовывают из смеси метанол/этиловый эфир Получают 950 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов в т„ пл. 174- 174,5°С.

ЯМР (CDC13 + DMCO-d6 + D40): 7,9- 7,6 (ЗН, м), 7,27 (1Н, д), 5,5-4,8 (Ш, м), 4,2-3,0 (5Н, м), 2,70 (2Н, т), 1,9-1,2 (2Н, м), 1,28 (6Н, д), 0,97 (ЗН, т).

МС (м/е): 439 (М4), 404, 362, 200 (100%), 196, 167.

ИК ( 3340, 3270, 1680, 1625 (плечо)., 1600.

П ,р и м е р 23с 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилтиофе- нокси) -2-оксипропиламижэ -2-изопро- пил-3(2Н)пиридазинон (соединение 155

О

изо-Рг-И-Ч С

J NHCH7CHCHrS

ОН Н-РГ

В 730 мг соединения 154, полученного в примере 22 и растворенного в смеси 10 мл метанола и 10 мл этил- ацетата, вводят газообразный диазо- метан до тех пор, пока раствор не станет бледно-желтым. Реакционный раствор выстаивают в течение ночи, растворитель отгоняют. Полученный твердый остаток очищают на хромато- графической колонке с силикагелем, используя в качестве элюата бензол/ /этилацетат (1:1, объем/объем). После перекристаллизации из этилового эфира, н-гексана получают 420 мг указанного соединения в виде бесцвет ных кристаллов с т. пл. 155-156 С.

ЯМР (CDCljjS1: 7,9-7,7 (2Н, м), 7,68 (1Н, с), 7,33 (1Н, д), 5,4-4,8 (2Н, м), 4,2-3,0 (6Н, м), 3,88 (ЗН, с), 2,76 (2Н, т), 1,9-1,3 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 1,00 (ЗН, т).

МС (м/е): 453 (М4), 418, 376, 210, 200 (100%), 181 .

ИК (КВг)Змакс, 3340, 3280, 1710, 1630 (плечо), 1605,

Пример 24. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенок- си)пропил-И-метиламино -2-изопропил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 73)

изо

-Pr-A-Cl

N AN-CH2CH2CH70

Meн-Рг

Q

5

0

5

0

5

0

с

0

5

К 350 мг 4-хлор -5-Ј3-(2-н-пропил- -4-метоксикарбонилфеноксипропилами- но -2-изопропил-З(2Н)пиридазинона (соединение 44), растворенного в 20 мл сухого тетрагидрофурана, при охлаждении льдом добавляют 43 мг гидрида натрия (55%-ная суспензия в минеральном масле), а затем 0,2 мл метилиодида. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем добавляют ледяную воду и подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2 Затем полученную смесь экстра гируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлори- да, сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 365 мг указанного соединения в виде бледного желтовато-оранжевого маслянистого вещества,

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,9-7,7 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 6,75 (1Н, д), 5,28 (1Н, гептаплет), 4,03 (2Н, т), 3,81 (ЗН, с), 3,64 (2Н, т), 3,08 (ЗН, с), 2,60 (2Н, т), 2,5-1,2 (4Н, м), 1,27 (6Н, д), 0,92 (ЗН, т).

МС (м/е): 435 (М4), 400, 214, 206 (100%,).

Пример 25„ 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-меток- сипропокси -2-изопропил-З(2Н)пирида- зинон (соединение 172)

О

USO-Pr-N-1 01

TJj O-CH iCHCHrO

ОМе н- Рг

К смеси 300 мг 4-хлор-5-Ј3-(2-н- -пропил-4-цианофенокси)-2-оксипропок- си1-2-изопропил-3(2Н)пирндазинона (соединение 171), добавляют 0,036 гидрида натрия (55%-ная суспензия в минеральном масле), полученного в примере 19, 0,13 г метилиодида и 15 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем добавляют еще 0,13 г метилиодида и 0,036 г гидрида натрия и перемешивают в течение

2 ч„ Избыток гидрида натрия разлагают при охлаждении льдом, постепенно добавляя в реакционный раствор кусочки льда. Затем реакционную смесь е подкисляют разбавленной соляной кислотой, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении Остаток экстрагируют этилацетатом и полученный экстракт промывают водой и сушат над суль- JQ фатом натрия. Растворитель отгоняют и полученное маслянистое вещество выде- пяют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент - бен- пол/этилацетат 2:1, объем/объем). J5 получают 0,17 г указанного соединения в виде желтого маслянистого вещества .

ЯМР (CDC1,)S: 7,85 (1Н, д), 7,44 (1Н, дв„ д), 7,37 (1Н, с), 6,8720

ОН, д), 5,54-5,51 (1Н, м), 4,43 (2Н, д), 4,21 (2Н, д), 4,34-3,84 . (1Н, м), 3,55 (ЗН, с), 2,69 (2Н, т), 2,04-1,14 (2Н, м), 1,34 (6Н, д), 0,93 (ЗН, т).25

МС (м/е): 419 (М+), 384, 189 (100%).

Пример 26. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-меток- сипропил-М-метиламино -2-изопропил- 30 -3(2Н)оиридазинон (соединение 157)

О рР АуС1 v CN

Ц-СН СНСНгО- Me OMe к-РГ

К раствору 122 мг 4-хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-оксиэкстракт промьшают водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натрия и упаривают. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем из бензол/этилацетатного элюата (3:2, по объему) выделяют 69 мг указанного соединения в виде бледно- желтого вязкого маслянистого вещества.

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,70 (1Н, с), 7,5- 7,3 (2Н, м), 6,79 (1Н, д), 5,70 (1Н, гептаплет), 4,1-3,2 (5Н, м), 3,43 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 2,58 (2Н, т), 1,9-1,3 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 0,94 (ЗН, т).

МС (м/е): 432 (Mf), 214 (100%).

Пример 27. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цканофенокси)-2-меток- сипропиламино}-2-иэопропил-3(2Н)пири- дазинон (соединение 158)

-Ct ,CN

изо-РгNA

ЈХ

изо

NCH2CHCH70

Н ОМе К-Рг

При выделении неочищенного продукта на хроматографической колонке в примере 26 получили фракции, элюиро- ванные смесью бензол/этилацетат (1:1, объем/объем) после соединения 157, растворитель отгоняют и получают 35 мг указанного соединения в виде бледно-желтого вязкого маслянистого

вещества.

ЯМР (CDCljU: 7,65 (1Н, с), 7,6 .. .. ..-..7,3 (2Н, м), 6,84 ОН, д), 5,5-4,8

пропиламино -2-ичопропил-3(2Н)пирида- (2Н, м), 4,2-3,3 (5Н, м), 3,50 (ЗН, зинона (соединение 145) в 5 мл сухого 40 с), 2,60 (2Н, т), 2,0-1,3 (2Н, м), тетрагидрофурана при перемешивании1,30 (6Н, д), 0,96 (ЗН, т).

МС (м/е) : 418 (М), 383, 341, 200 (100%), 161, 158, 132.

Пример 28. 4-Хлор-5-{3- 4- 45 -(й-метоксикарбонил-об-метилпропио- нил)фенокси -2-метоксипропил-и-ме- тиламино -2-изопропил-3(2Н)пиридази/ « S -Т

и охлаждении льдом добавляют 30 мг гидрида натрия (55%-ная суспензия в минеральном масле), а затем О,Я мл метилиодида и перемешивают при 0°С в течение 15 мин. В реакционный раствор вливают ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный

нон (соединение 167)

экстракт промьшают водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натрия и упаривают. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем из бензол/этилацетатного элюата (3:2, по объему) выделяют 69 мг указанного соединения в виде бледно- желтого вязкого маслянистого вещества.

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,70 (1Н, с), 7,5- 7,3 (2Н, м), 6,79 (1Н, д), 5,70 (1Н, гептаплет), 4,1-3,2 (5Н, м), 3,43 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 2,58 (2Н, т), 1,9-1,3 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 0,94 (ЗН, т).

МС (м/е): 432 (Mf), 214 (100%).

Пример 27. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цканофенокси)-2-меток сипропиламино}-2-иэопропил-3(2Н)пири дазинон (соединение 158)

-Ct ,CN

изо-РгNA

ЈХ

NCH2CHCH70

Н ОМе К-Рг

При выделении неочищенного продукта на хроматографической колонке в примере 26 получили фракции, элюиро- ванные смесью бензол/этилацетат (1:1 объем/объем) после соединения 157, растворитель отгоняют и получают 35 мг указанного соединения в виде бледно-желтого вязкого маслянистого

S -Т

нон (соединение 167)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н) пиридазинона ф-лы @ где R 1-H или C 1-C 5-алкил

R 2 -H, C 1- C 8-алкил, CL или BR

A-группа - NR 3(где R 3-H или C 1-C 4-алкил) или O

X - группа -(CH 2) N-, где N-1-4, -CH(OR 4)-, где R 4 - H или C 1-C 4-алкил, -CO- или простая связь, когда X - группа -(CH 2) N-, где N определено выше, или простая связь, B-O, S, -OSO 2-, -OCO- или простая связь, если X - группа -СН(OR 4)-, где R 4 определен выше, B - O, S, -NH- или -OSO 2-, если X - группа -CO-, B-O, S

Y 1, Y 2 - одинаковые или различные, каждый-H, C 1-C 8-алкил, C 2- C 8-алкенил, галоидгруппа, -OR 5, где R 5-H или C 1-C 4-алкилгруппа, -CO 2R 6, где R 6-H или C 1-C 4-алкил, группа -CH=CHCO 2R 7, где R 7-H или C 1-C 4-алкил, -CN, группа @ -CONH 2, -COR 10, где R 10-H, C 1-C 4-алкил, или группа -CH 2(CH 2) M -CO 2R 12, где M-0-3, R 12-H или C 1-C 4-алкил, или Y 1 и Y 2 вместе образуют группу CO 2R 13, где R 13-H или C 1-C 4-алкил

Y 3-H, C 1-C 3-алкил, при условии, что если А - группа -NH-, а оба X и B являются простой связью, Y 1, Y 2 и Y 3 не являются одновременно H, которые проявляют антагонистическую активность против SRS-A. Цель - разработка способа получения новых соединений , проявляющих указанную активность. Получение ведут реакцией соединения ф-лы CH=N-N(R 1)-C(O)-CR 2=CZ, где R 1 и R 2 указаны выше, Z-CL или BR, с соединением ф-лы HA-CH 2XCH 2OH, где A и X указаны выше, в присутствии дегидрогалоидирующего агента с последующим взаимодействием полученного продукта с п-толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии дегидрогалоидирующего агента. В продукт взаимодействия добавляют соединение ф-лы @ , где B, Y 1, Y 2 и Y 3 указаны выше. Целевой продукт выделяют в свободном виде. 7 табл.

О

uao-Pr-N kyCt

rW N-CH CHCfyO Me OMe

СНСН-гСОтМе Me

пил-3(2Н)пиридазинона (соединение 166) в 10 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении

льдом добавляют 0,12 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в минеральном масле), а затем 0,47 метилиоди- да. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч на ледяной бане, К реакционному раствору добавляют ледяную воду и подкисляют соляной кислотой, доводя рН до 7„ Тетрагидрофуран отгоняют, а к остатку приливают воду и экстрагируют этилацетатом. Получен- ный экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия и упаривают о После хро- матографической очистки на колонке с силикагелем из бензол/этилацетатО

иЗО-РГ-гЛг -

Л Н-СН2ССНа-0-О-С02Ие

О Н-РГ

Смесь 1,11 г диметилсульфоксида и 20 мл тетрагидрофурана охлаждают смесью сухой лед - ацетон и к нему по каплям добавляют смесь 2,24 г трифторуксусного ангидрида и 3,67 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают.в течение 20 мин, а затем к ней прикапывают раствор 0,93 г 4-хлор-5-Јз-(2-н-пропил-4-метокси- карбонилфенокси}-2-оксипропиламино - -2-изопропил-3(2Н) пиридазинона(соединение 44) в 8 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 1,26 г триэтиламина и перемети- вают в течение 30 мин при охлаждении льдом, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют бикарбонат натрия и тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой и сушат над

О

иэо-Рг-Ы-Ч

N- NH-CH2CH2CH2-0 yc02Et

К-Рг

Смесь 0,82 г 4-хлор-5- 3-(2-н-про- пил-4-этоксикарбонилфенокси)пропил- амино -2-изопропил-3(2Н)пиридазиноного (1:1, по объему) элюента получают 100 мг указанного соединения в виде бледно-желтого вязкого маслянистого вещества

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,92, 6,91 (каждый 2Н, АВ кв„), 7,73 (1Н, с), 5,19 (1Н, гептаплет), А,2-2,4 (8Н, м), 3,60, 3,45, 3,18 (каждый ЗН, с),

1,28 (6Н, д), 1,20 (ЗН, д).

МС (м/е): 494 (М + 1; 100%),

460

i

Пример 29, 4-Хлор-5- 3- (2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенок- си)-2-оксопропиламижГ -2-изопропил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 161)

. 5

5

сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь бензол/этилацетат (1:1, по объему). Растворитель отгоняют. После перекристаллизации из смеси этилацетат/этиловый эфир получают 0,52 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. нл. 133 С,

ЯМР (CDC13)Ј: 8,09-7,74 (2Н, м), 7,43 (1Н, с), 6,72 (1Н, д), 5,71- 4,99 (2Н, м), 4,77 (2Н, с), 4,53, 4,46 (всего 2Н, каждый с), 3,85 (ЗН, с), 2,72 (2Н, т), 2,09 - 1,49 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 1,01 (ЗН, т).

МС (м/е): 435 (М+), 392, 200, )65 (100%).

Пример 30 о (2-н-Пропил-4-ятоксикарбонилфенокси)пропил- амино -2-изопропил-3 (2Н)пиридазинон (соединение 63)

i

на (соединение 64), 50 мл этанола, 1,5 мл триэтиламина и 150 мг 5%-ного палладия на угле гидрируют при перемешивании при 40-50°С в течение 3 ч Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. После перекристаллизации из этилового эфира получают 0,58 г указанного

соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 111-116вС„

ЯМР (CDCI),) 8: 7,89-7,72 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, J - 3,0 Гц), 6,/5 (1Н, д), 5,97 (1Н, шир. с), 5,63 ОН, д-, J 3,0 Гц), 5,18 (1Н, м), 4,50-4,00 (4Н, м), 3,25 (2Н, т), 2,59 (Н, т), 2,14 (2Н, т),-1,85- 1,05 (2Н, м), 1,28 (6Н, д), 0,93 (ЗН, т).

МС (м/е): 401 (М+), 343, 194, 180, 167 (100%), 152, 125.

Пример 31. 4-Хлог-5- 3- - 2-этил-4-(2-карбоксиэтенил)фенок- си лропиламино}-2-этил-3(2Н)пирида- ,чинон (соединение 93).

JL Р

кЭкН-СН7СНгСН.р- СН СНСОаН Et

Смесь 1,34 г 4-хлор-5- 3-(2-этил- -4-формилфенокси)пропиламижт -2-

-этил-3(2Н)пиридазинона (соединение 92), 0,73 г малоновой кислоты, одной капли пиперидина и 1 2 мл пиридина нагревают при перемешивании при 1 00°С в течение 3 ч о После охлаждения

реакционный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этил- ацетатом. Полученный экстракт дважды промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, а полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/этиловый эфир и получают 1,2 г указанного соединения в виде бледно-желтых кристаллов с т. пл. 145-147°С.

ЯМР (CDC13)&: 7,73 Он, с), 7,59 (1Н, д), 7,55-7,15 (2Н, м), 6,86 (1Н, д), 6,26 ОН, д), 5,92 (1Н, тир. с), 4,37-3,87 (4Н, м), 3,60 (2Н, кв), 2,69 (2Н, квО, 2,45-1,95 (), 1,31 (ЗН, т), 1,22 (ЗН, т).

МС (м/е): 405 (М), 370, 187 (100%).

Пример 32. 4-Хлор-5- 3 -(2-н-бутил-4-карбамоилфенокси)про пиламино -2-изопропил-3(2Н)пирида- зинон (соединение 114)

изо

5

0

5

0

35

40 45

50

55

-РГ-N-VCI

N NCH2CH CH20 Н

CONH

Н-Ви

Смесь 168 мг 4-хлор-5- 3-(2-н-бу- тил-4-карбамоилфенокси)пропиламино - -2-изопропил-3(2Н)пиридазинона (соединение 112), 119 мг тионилхло- рида и 10 мл сухого тетрагидрофура- на кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч„ Реакционную -смесь перегоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл сухого бензола„ Получен- . ную смесь снова перегоняют при пониженном давлении для удаления избытка тионилхлорида при азеотропной перегонке. Оставшееся маслянистое вещество растворяют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и через него пропускают газообразный аммиак в течение 5 мин при охлаждении льдом Затем реакционный раствор перемешивают еще в течение 15 мин„ Реакционную смесь перегоняют при пониженном дав- лении, в полученный остаток выливают воду„ Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают последовательно 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют, а полученное бледно- желтое маслянистое вещество выкристаллизовывают из смеси метанол/этиловый эфир. Получают 143 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 172-174.

ЯМР (СГС1Э + DMCO-d6)b 7,8-7,5 (ЗН, м),6,79 (1Н, д), 7,0-6,1 (2Н, шир. с), 5,5-4,9 (2Н, м), 4,11 (2Н, т), 3,8-3,3 (2Н, «), 2,&4 (2Н, т), 2,5-1,0 (6Н, м), 0,92 (ЗН, набл. коллапс, т)„

МС (м/е): 420 (М+), 385, 368, 228, 214, 201 (100%).

Пример 33 о 4-Бром-5- з- -(2-н-бутил-4-цианофенокси)пропил- амино -2-этил-З(2Н)пиридазинон (соединение 181 )

О tt-N VBr

N MHCH2CH2CH20

H-Bu

Смесь 316 мг 4-бром-5 з-(2-н-бу- тил-4-карбамоилфенокси)- пропиламиHoJ -2-этил-3(2Н)пиридазинона (соединение 180), 174 мг пара-толуолсуль- фонилхлорида, 110 мг пиридина и 5 мл Г1,М-диметилформамида перемешивают при 95°С в течение 1,5 ч „ Затем реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении. В оставшееся маслянистое вещество вливают воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно 5%-ной -разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия Затем растворитель отгоняют до получения бледно-желтого маслянистого вещества, которое кристаллизуют из этилового эфира. Получают 248 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т„ пл. 107,5 108,5°С„ЯМР (СБС13)Ь 7,7-7,3 (ЗН, м), 6,82 (1Н, д), 5, 2-4,7 (1Н, м), 4,4- 3,9 (АН, м), 3,8-3,4 (2Н, м), 2,65 (2Н, шир. т), 2,5-1,1 (6Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,93 (ЗН, набл. коллапс, т)

МС (м/е): 432 (М+), 353 (100%), 327, 258, 244,-231, 187.

Пример 34. Натриевая соль соединения 41 (соединение 67)

изо

О -Pr-N ByDl

N ASJCH CH H O нн-Рг

.

Раствор 125 мг 4-хлор-5- 3-(2-н- -пропил-4-карбоксифенокси)пропилами- HoJ-2-изопропил-З(2Н)пиридазинона (соединение 41) в 0,5 мл 2н„ водного раствора гидроокиси натрия и 2 мл воды обрабатывают с помощью абсорбционной хроматографии на колонке, используя 30-см Амберлита ХАД-8. Образец адсорбируется и промывается очищенной водой до тех пор, пока промывающий раствор не станет нейтральным, а затем его элюируют метанолом. Растворитель отгоняют, а остаток обрабатывают 30 мл очищенной воды, а затем фильтруют. Полученный водный раствор сушат вымораживанием и получают 72 мг указанного соединения в виде бесцветного порошка„

МС (полевая десорбция м/е): 430 (М+1).

ИК (KBr)akC , смГ: 3320, 1615,

Пример 35„ 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-оксифенокси)пропиламино -2-этил-З(2Н)пиридазинон (соединение 1 08)

О

-fsjAyCl

1-J NH-CH1CH1CH1-0-O-°H

H-Pr

Раствор 0,35 г 4-хлор-5 3-(2-н- -пропил-4-метоксифенокси)пропилами- но -2-этил-З(2Н)пиридазинона (соединение 82) в 10 мл метиленхлорида прикапывают к смеси 0,36 г алюминий- хлорида, 0,44 г ди-н-пропилсульфида н 15 мл метиленхлорида при перемешивании и охлаждении льдом„ После завершения прикапывания полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2ч, а затем оставляют выстаиваться в течение ночи в холодильнике, К смеси постепенно добавляют кусочки льда для разложения избытка алюминий- хлорида и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и .упаривают. После перекристаллизации из смеси этиловый эфир/п-гексан получают 0,26 г указанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т„ пл. 112-112.5°С.

ЯМР (CDCl,)h 7,62 ( lH, с), 6,82- (ЗН, м), 5,07 (1Н, шир. с),

4,26 (2Н, кв.), 3,95 (2Н, кв.),

3,54 (2Н, кв.), 2,52 (2Н, т), 2,35- 1,13 (4Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,91 (ЗН, т).

МС (м/е): 365 (М), 330, 214

(100%), 186.

Соединения, полученные в соответствии с указанными примерами, представлены в табл. 1, причем для ЯМР (CDClj)fr приведены только характеристические поглощения, а дляМС приведены только основные пики и указан максимальный цик Тестовые примеры

А. Антиаллергчческие активности Основным составляющим SRS-A, который является важным медиатором для немедленной аллергии, такой как сужение бронхов при бронхиальной астме, является лейкотрисн С ц (здесь

и далее именуемый как LTC4) лейко- триен D4 (здесь и далее именуемый как LTD,).) или тому подобные„ Соответственно антагонистические активности против SRS-A можно оценить в

35

одном из следующих тестовых опытов: 1 - способ исследования антагонистических активностей против SRS-A, полученного от сенсибилизированных морских свинок; 2 - способ исследования антагонистических активностей против LTC4; 3 - способ исследования антагонистических активностей против LTD.

Исследовали антагонистические активности против SRS-A, используя тестовые методы 1-3„

Тестовые методики для определения антиаллергических активностей полученные результаты,

а о LTC,. и LTD антагонизм в трахее морской свинки. Антагонизм к LTC и LTD определяли на выделенной трахее морской свинки, препари- рованной на спиральные полоски„ Препараты трахеи суспендировали при .

Д МТЯ Т10 НИ Ч М 1/1 - ---.«----. - - ,- -.---- -.-.-- - .- д | «

Антагонизм л) % сокращения в контроле

LTC антагонизмы за счет тестовых

соединений (1 О 5г/мл) представлены

в табл. 2.

LTD антагонизмы за счет тестовых

соединений (1 О 5г/мл) представлены

в табл. 3.

б. ЬТГц антагонизм в трахее морской свинки. Антагонизм для LTD определяли на извлеченной у морской евин ки трахее, препарированной в виде спиральных полосок. Препараты трахеи суспендировали при натяжении 1 г в ванне для органов емкостью 10 мл, со держащей 5 мкмоль индометацина, и, их инкубировали в течение 1 ч перед использованием. Реакцию сокращения

Антагонизм (%) li2-T 2-Ј2ЈЈ5SSH 2-2 IfCTe , % сокращения в контроле

антагонизмы тестовых соединений (10 г/мл) представлены в табл. 4о

в„ Влияние на анафилактическое сужение бронхов у пассивно сенсибилизированной морской свинки.

Самцов морских свинок весом 350- 450 г пассивно сенсибилизировали внутривенными инъекциями по 0,125 мл анти-ЕА (яичный альбумин) сыворотки кролика (Сарре Laboratories) за день до эксперимента Степень выз10

7769636

натяжении 1 г в ванне для органов объемом 1 0 мл и выдерживали их в течение 1 ч перед использованием. Реакции сокращения на LTC4 (2 5 1(Г8г/мл) и LTD4. -(2 г/мл) были получены после максимальной реакции на гистамин (). Тестовые соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде и добавляли в ванну для органов (конечная концентрация Ю е или 106 г/мл) за 5 мин до добавления LTC и LTD., а затем реакцию сокращения на LTC

и LTD. сравнивали с контрольными реакциями, которые получали на парных кусочках трахеи без добавления тестовых соединений. Сокращения, вызванные LTC4 и LTP4, выражали в процентах от максимальной реакции на гистамин. Антагонизм определяли следующим образом:

15

20

на LTD4 (2 х 0 аг/мл) получали после максимальной реакции на гистамин (). Тестовые соединения, растворенные в 100%-ном диметилсульфоксиде, добавляли в ванну для органов (окончательная концентрация 10 г/мл) за 30 мин до добавления , а затем

реакцию сокращения на LTD сравнивали

с контрольной реакцией, которую получали для парных кусочков препарированной трахеи в отсутствии1 тесто- вого соединения«, Сокращения, вызванные Ь/Щ). , выражали как процент

максимальной реакции на гистамин. Антагонизм определяли следующим ofi- разом:

00.

ванных антигеном анафилактических бронхосокращений определяли модифицированным способом Konzett and Rossler (Arch. Exp. Pharmak, 1940, 195, 71). Сенсибилизированных морских свинок анестезировали внутривенными инъекциями уретана (1,5 г/кг). В правую вену вводили канюлю для последующего введения всех агентов, а в трахею вводили канюлю для записи- общей пульмонар- ной устойчивости. Морских свинок

искусственно вентилировали с помощью небольшого респиратора для животных, отрегулированного на объем 5 мл со скоростью 50 вдохов в 1 мин Изменение в легочном сопротивлении измеряли преобразователем давления (Nihon Kohden, Model ТР-602Т), соединенным с Т-образной трубкой канюли трахеи. Возрастание избыточного объема потока воздуха выражали как процент от максимального бронхо- сокращения, вызванного отключением

Ингибирование (%) 1 --Я §2Ј 5«ального бЈонхоспазма в тесте

% максимального бронхоспазма в контроле

Максимальный бронхоспазм опреде-ляло 4, а среднее значение ингибиляли через 20 мин после заражения ЕА. 20 рования сравнивали с ингибированием Количество животных в тесте состав-FPL-55712 следующей формулы:

сн3-со

01 о-сн2сн-сн2-о-Ј°

н-Рг

Действие тестовых соединений представлено в табл. 5 и 6 при введении в дозах 2 мг/кг внутривенно.

В Тест на острую токсичность.

Тестовый метод 1„ Летальную дозу определяли на самцах мышей штамма ddY (в возрасте 4 недели) через 7 дней после введения тестового соединения .

Полученные результаты представ- 40

лены в табл. 7.

Тестовый метод 20 Летальную дозу .определяли на самцах мышей штамма ddY (в возрасте 4 недели) через 7 дней после внутрибрюшинного введения тестовых соединений.

Полученные результаты приведены в табл. 8.

Из полученных результатов следует что предлагаемые соединения оказывают заметное действие на антагонизм к SRS-A и его основных составляющих LTC4 и LTD4 in vitro и in vivo, поэтому они могут быть полезными лекарствами для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний,

трахеи. После операционной подготовки животным вводили предварительно индометацин (1,0 мг/кг, 10 мин), пириламин (2 мг/кг, 6 мин) ипропра- нол (0,1 мг/кг, 5 мин), перед заражением ЕА (0,1 или 10 мг/кг). Все тестовые соединения в растворе 2 мг/кг в 3%-ном Tween-80 или 3%-ном PEG-400 вводили.за 1 мин до заражения ЕА„ Ингибирование бронхосокраще- ний определяли следующим образом:

Х100.

GOoNa

он

Н-РГ

вызванных SRS-A, например бронхиальной астмы, аллергических ринитов и

крапивницы.

«

Формула изобретения

Способ получения производных 3(2Н)пиридазинона общей формулы

О

RT-N-V

N A-CHoX-CH-iB

где R - водород или Cf-С -алкил; R - водород, С -С8-алкил, хлор

или бром1, А - группа -NRj,

где RJ - водород или С С -алкил,

или атом кислорода, X - группа - (СН2)И-, где п целое число от 1 до 4, -CH(OR)-, где Еф - водород или С,-С -алкил, -СО - или простая связь,

когда X - группа -(CH2)h-, где п имеет указанные значения или простая связь, В - кислород, сера, -0-S02-, -ОСО- или простая связь,

сли X - группа -CH(OR)-, где ity имеет указанные значения, В - кислород, сера, -NH- или -OS02-t

сли X - группа -СО-, В - кислород

или сера,

Y,, У2 одинаковые или различные, каждый водород, С,-Са-ал- кил, C -Cg-алкенил, галоид- группа, OR, где R5 - водород или С -С -алкилгруп- па, -C02R6, где Re - водород или С,-С4-алкил, группа -CH CHC02R7, где R7 - водород или С -С -алкил,

xfN-N -« и . .

-CN, группа;

MH-N

-CONH4-, тдеНм- водород, С,-С.-алкил, или группа . -СН,(СНг)т-СО,г, где га - целое число от О до 3, R«.- водород или С,-С4-алкил, или Y, и Y4 вместе образуют группу

О

у; где R 1 - водород или С,-С4- алкил,

водород, С,,-С j-алкил, при условии, что, если А - группа -NH-, а оба X и В являются простой связью, Y,,, Уг и Y3 не являются одно- - временно водородом,

тличающийся тем, что

единение формулы

где R и Rg имеет указанные значения,

Z - хлор или бром,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

НА - СНгХСН2ОН,

где А и X определены выше,

в присутствии дегидрогалоидирующего

агента до получения соединения формулы

О RfWR

З- ААСН2-Х-СН2ОИ

20

, где R2, А и X имеют указанные

значения,

с последующим взаимодействием с пара- толуолсульфонилхлоридом, метансульфо- нилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии дегидрогалоидирующего агента до получения соединения

.формулы.

ягк

о

ч (Л

N AСНГХ-СН2-Т

где R2, А и X имеют указанные значения,

Т - группа 050,г(бУСЩ

L ч-/

-OSOjCHj, хлор, бром или иод, которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы

.где В, Y,

о

значения,

с выделением продукта виде.

Y3 имеют указанные

в свободном

9трет-BuС1ЯНСНгО2-С14-С02Н

ЮEtClNHСН,О2-С14-COaEt

ИEtClNHСНгО2-С14-С04Н

12MeClNHCHj02-н-Рг4-CO H

96 93-95

180 207-209

I i /

7,75 (1Н, с), 6,2U (1H, шир. с), 1,28 (ЗН, т)

(CDC1, + DMCO-d4): 7,58 (Ш, с),

17

13

17

17

о,зи in, ci, ч,оэ-,и vtjH, м;, 2,88 (2Н, т), 2,40 (2Н, т), 1,61 9Н, т), 1,42 (ЗН, т), 0,94 (ЗН,

т)

24

трет-Bu Cl ОСН4 О 2-н-Рг

25

о

EtCl ОCH2 0 2-н-Рг Ц. АРП с

Q Ujbt

26

О

трет-Ви Et 0СНа 0 2-н-Рг3 1 ХсО Јt164-167

Et Et

Et Et

трет-Ви С1 ОСН, 0 3-ОМеН

01 ОСН4 0 3-ШеН

U

С1 ОСН4 0 2-н-Рг

С1 О С1 О

трет-Ви С1 О

СН2 О

снг о

СН,

2-С1 2-С1

2-С1

4-C04Et

4-С04Н

4-C02Et

трет-Ви С1 ОСНг О 2-С14-С04Н

U

85-90

.17

109-114

164-167

Н 58-59

8,04 (1Н, g, I - 9,0 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,05 (1Н, g, I 9,0 Гц), 7,02 (Ш, с), 4,65-4,05, (8Н, м), 2,90 (2Н, т), 2,42 (2Н, т), 1,43 (ЗН, т), 1,37 (ЗН, т), 0,96 (ЗН, т)

8,01 (1Н, g, I 9,0 Гц), 7,70 (1Н, с)г, 7,01 (1Н, g, I 9,0 Гц), 6,90 (1Н, с), 4,60-4,20 (6Н, м), 1,61 (9Н, с), 1,42 (ЗН, т), 1,06 (6Н, т)

7,74 (1Н, с), 4,38 (2Н, т), 4,12 (2Н, т), 3,76 (ЗН, с), 2,24 (2Н, т), 1,58 (9Н, с)

10

10

10

.о

(п

U1

-J сг чэ &

СН4 0 3-ШеН

U

СН4 0 2-н-Рг

СН2 О

снг о

СН,

2-С1 2-С1

2-С1

4-C04Et

4-С04Н

4-C02Et

СНг О 2-С14-С04Н

Н 70-75

учхнн

Н101-103

Н182-184

Н69-71

Н141-144

7,73 (IH, с), 4,37 (2Н, т), 4,1110

(2Н, т), 2,23 (2Н, т), 3,75 (, с), 2,41 (2Н, кв.), 1,37 (ЗН, т)

8,07 (IH, g, I 9,0 Гц), 8,8717

(1Н, с), 7,08 (IH, g, I 9,0 Гц), 4,60-4,15 (6Н, м), 2,94 (2Н, т), 1,38 (ЗН, т), 0,94 (ЗН, т)

См. пример 1010

7,80 (1Н, с), 4,51 (2Н, т),17

4,20 (2Н, т), 1,37 (ЗН, т)

7,85(1Н, с), 4,41 (2Н, т),10

4,53(2Н, кв.), 4,32 (2Н, т),

2,40(2Н, т), 1,63 (9Н, с),

1,49(ЗН, т)

9,70 (1Н, шир. с), 7,79 (1Н, с),17

4,38 (2Н, т), 4,28 (2Н, т), 2,38 (2Н, т), 1,61 (9Н, с)

& &

34трет-Bu Вг ОСН„ О 3-ОМеН

35изо-Рг СХ 0СНг 0 3-СМеН

36Et

С1 О(CHZ-LO 2-ВгН

37трет-BuС1ОСН-гО 2-я-Рг3-ОН

38трет-BuС1ОНН

39трет-BuEt0-4-С1 .Н

40трет-BuС10СНгНН

41изо-РгClNHСН2О 2-н-Рт4-С02Н

42иэо-РгClNHCH40 2-н-Рг4-СОИН4

43MeClNHCH40 2-н-Рг4-С02Ме

44изо-РгClNHСН О 2-н-Рг4-CCUMe

Т

9 I 10

11

Продолжение таСл. i 12

Н 63,5-64,5 7,64(1Н, с), 4,40(2Н, т),

4,13(2Н, т), 3,76(ЗН, с),

2,29(2Н, т), 1,64(9Н, с)

Н 81 7,82-(Ш, с), 5,30(1Н, кв.),

4,40(2Н, т), 4,12(2Н, т),

3,77(ЗН, с), 2,30(2Н, т),

1,34(6Н, д)

Н Вязкое мае- 7,78(1Н, с), 4,50-3,97 (4Н, м),

лянистое ве- 3,76(2Н, т), 1,93(4Н, м),

щество 1,37(ЗН, т)

4-Ас То же

121

См. пример И 7,69 (1Н, с), 7,

Л if C9H /И Ч

7,69 (1Н, с), 7,30 (5Н, с), 4,40 (2Н, с), 3,12 (2Н, т), 1,61 (9Н, с)

130-131 7,69 ОН, с),7,30(4Н, с),

4,41 (2Н, с),3,11(2Н, т), 1,62 (9Н, с)

Вязкое мае- 7,70 (1Н, с),4,20(2Н, т),

лянистое ве- 2,88 (2Н, т),2,18(2Н, т), щество 1,66 (9Н, с)

197-198 7,66 (1Н, с),А.23(2Н, т),

1,39 (6Н, д),0,95(ЗН, т)

134-135См. пример 18

99-99,5 7,52 (1Н, с),4,96(1Н, шир. с),

4,11 (2Н, т),3,83(ЗН, с), 3,69

(ЗН, с), 2,64 (2Н,т), 0,95 (ЗН, т)

120,5 7,73.ОН, с),3,86(ЗН, с),

1,35 (6Н, д),0,95(ЗН, т)

10 10

10

11 9

17

18 16

16

j

-4

U1

J

с ЧР у

- со

л

Продолжение табл. 1

IZZl-Z

32 13 13 17 13 17 13

13

15

157

6

7 3 3 3

U1 --J

Ov

o

Ov

Ui

со

Таблица 4

Примечание Доза ЕА составляла 0,1 мг/кг.

Продолжение табл.4

J 1577696

Таблица 7

74 Продолжение табл. 8