Способ получения 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей Советский патент 1989 года по МПК C07C103/82 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения нового 4-амиио-2-(2-бу- танон-3-ил) окси-5-хлор-Н- 2-(диэтил- амино)этилЗб ензам ща формулы

CO fHCHjCHjN

осн-с-сн

,СгН5

;cjHs

(1)

или его солей, которые могут быть использованы в медицине для лечения эмезиса и/или лечения нарушений, относящихся к ухудшенной гастральной подвижности.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения 4-амино-2-(2-бутанон-З-ил) окси-5- хлор-N- (диэтиламино) этил}бензами- да или его солей, обладающих высокой антиэметической активностью.

сл

с

3

Пример 1 о 4-AMHHo-5-xnop-N- 2- (диэтиламино)этил |-2-оксибензамид

1.Хлористоводородная соль 4-ами- но-5-хлор-Ы- 2-(диэтиламино) оксибензамида

К охлажденной ниже 10°С перемешиваемой суспензии гидрида натрия (57,44 г, концентрация 60%,1,436 моль в диметилформамиде (1275 мл) по каплям прибавляют холодный раствор этан тиола (89,22 г, 1,436 моль) в диметилформамиде (250 нп).

После окончания выделения водорода прибавляют 4-амино-5-хлор-Ы- 2- (диэтиламино) этилЗ-2-метоксибензамид (287,0 г 0,957 моль) и смесь нагревают на масляной бане при 100-105 С в течение 90 мин„ Растворитель удаляют под вакуумом и остаток обрабатывают смесью хлористого метилена (800 мл) и воды (400 мл)о Водный слой промывают еще одной порцией хлористого метилена и соединенные органические экстракты отмывают водой (150 мл). Соединенные водные фазы охлаждают на ледяной бане и обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (200 мл). Через 20 мин осадок собирают фильтрованием, быстро отсасьшают на фильтре, суспендируют в метаноле (500 мл) и снова фильтруют о Продукт сушат под вакуумом и получают 302,3 (98%) целевого соединения в виде светло-бежевого твердого соединения. ТоПЛ 235-237 С.

Вычислено : С 48,46; Н 6,57; N 13,04; С1 22,0. . С,Нл С1ЫзО

Найдено,%: С 47,67; Н 6,73; N 12,84; С1 21,43.

2.4-Aминo-5-xлop-N- 2-(диэтиламино) 2-оксибенз амид.

.1

К перемешиваемой концентрированной гидроокиси аммония (6 мл) прибавляют хлористоводородную соль 4- амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтиламино)э тил 2-оксибензамида (3,0 г, 0,0093 моль) и смесь перемешивают еще в течение 5 мин, после чего прибавляют 3-4 мл воды и перемешивают еще 5 мин. После фильтрования твердое соединение два раза промывают водой порциями по 3 мл воды и перемешивают еще 5 мин После фильтрования твердое соединение два раза промывают водой порциями по 3 мл и после высушивания полу

17759;4

чают 2,37 г целевого соединения, т.пл. 134-136°Со

В ЯМР-спектре (90 МГц), записанно;,

5 в CDC1,, наблюдаются следующие резо- нансы,§: 7,26 (синглет, 1Н); 6,90 (синглет, 1Н); 6,14 (синглет, 1Н); 4,39 (синглет, 2Н); 3,40 (синглет, 2Н); 2,60 (мультиплет, 6Н); 1,06.

10 (триплет, 6Н).

П р и м е р 2. 4-AMHHo-5-xnop-N- Г2-(диэтиламино)этил -2-оксибензамид (другая методика)

Смесь 4-амино-5-хлор-К- 2-(диэтил15 амино)этил -2-метоксибензамида (29,5г О,1 моль) гидроокиси натрия (в таблетках 4,0 г, 0,1 моль) и 1,2-пропан- диола (70 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение

20 20 ч, после чего концентрируют под вакуумом о Остаток обрабатывают 1н, НС1 (100 мл) и снова концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографи- руют на силикагеле с использованием

25 следующей системы растворителей:хло- ристьй метилен (90), метанол (10), аммиак 0,5 о Соответствующие фракции соединяют и концентрируют под вакуумом, остаток кристаллизуют из

30 диэтилового эфира и получают 9,3 г продукта. Его растворяют в горячей воде и раствор фильтруют через активированный уголь. Фильтрат охлаждают, фильтруют и получают 6,7 г целе35 вого соединения, имеющего рыжевато- коричневый цвет. Т.пл. 126-127°С (по данным патента США № 3357978 т.пл. 160°С).

Вычислено,%: С 54,64; Н 7,05;

40 N 14,70.

Найдено,%: С Н 7,15; N 14,65.

д5 ПримерЗ. Тетра-н-бутиламмо- ниевая соль 4-амино-5-хлор-К-(2-(диэтиламино )-этил |-2-оксибензамид.

Раствор хлористоводородной соли 4-амино-5-хлор-К- ;2- (диэтиламино)- этиЛ -2-оксибензамида (10 г, 0,031 ммоль) и 5 г гидроокиси натрия в 100 мл воды при перемешивании обрабатывают гидросульфатом тетра-н-бу- тиламмония (10,6 г, 0,081 ммоль). Кристаллы собирают, промывают водой и сушат (14,7 г, 87%)о Перекристаллизацией из зтилацетата получают целевое соединение, содержащее 0,5 моль воды. Т.пл. 136,5-138,5° С.

51

Вычислено,%: С 65,95; И 10,53; N 10,44; HiO 1,71.

Ci jH55ClN402 HiO

Найдено,%: С 65,06; Н 10,42; N 10,40; Н,а 1 ,41.

И р и м е р 4. 4-Амино-2-(2-бута- нон-З-ил) окси-5-хлор-К- 2-(диэтил- ами1ю)-этил бенз амид-гидрохлорид.

1 . 4-Амино-2-(2-бутанон-3-ил)окси 5-xлop-N- 2- (диэтиламино)-этил -бенз- амид.

Раствор тетра-н-бутиламмониевой с(ли 4-амино-5-хлор-Н- 2- (2-диэтил-- амнно)этил -2-гидроксибензамида (0,53 г, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) обрабатьшают З-хлор-2-бутано- ном (0,11 мл, 0,12 г, 1,1 ммоль) и перемешивают при в течение 16 ч После удаления ацатонитрила при пониженном давлении остаток обрабатывают 10 мл воды и экстрагируют этиладета- том. Экстракты промывают разбавленным раствором карбоната натрия, высушивают и кошдентрируют, чтобы получить указанный бензамид в виде масла.

После хроматографии на дезактивированной двуокиси кремния с использованием системы растворителей: хлорис- Tbui метилен (100) метанол (4,5), аммиак (0,5) фракции соединяют.

В ЯМР-спектре (90 МГц) в CDC1, на наблюдаются следующие резонансы, о: 8,24 (синглет, наложенный на широкш синглет, 2П); 6,08 (синглет, 1Н); 4,70 (квартет, ,4 Гц; 1Н); 4,44 (синглет, 2Н); 3,56 (мультиплет, 2Н); 2,62 (мультиплет, 6Н); 2,2 (синглет, ЗП); 1,6 (дублет ,4 Гц, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н).

2. Гидрохлорид 4-амино-2-(бутан-2- он-3-ил)окси-5-хлор-К-1 2- (диэтилами- но)-этил1 бензамида. Полугидрат -2- (бутан-2-он-3-ил)окси-4-амино-5-хлор- (диэтиламино)-этил -2-оксибенз- амид растворяют в 1-пропаноле, обрабатывают 1 н. хлористоводородной кислотой и после концентрирования получают маслянистый остаток Его кристаллизуют из ацетона, продукт пере- кристаллизовывают из 2-пропанола и получают целевое соединение в форме полугидрата« Т.пЛо98 С.

ВычисленОо%: С 51,00; Н 6,80; N 10,50; С1 17,7 Г.

C HzeClNjO}- НС1 0,5

Найдено,%: С 51,26; Н 6,86; N 10,51; С1 17,38.

59

3 Моно гидрохлорид-4-амино-2-(бу- тан-2-он-З-ил)окси-5-хлор-Ы- f2-(ди- этиламино)-этил 1 бензамиДо 4-АМИНО-2-(бутан-2-он-3)-окси-5- хлор-N- 2-(диэтиламино)-этил -2-окси- бензамид обрабатывают 1н. хлористоводородной кислотой (1,0 мл), азео- тропно высушивают с н-пропанолом,

кристаллизуют из 2-пропанолэтилаце- тата и получают (81%) целевого соединения „ Топл. 177-179 с.

Соединение формулы (I) является эффективным антиэметическим агентом.,

но не допаминергичным антагонистом, как показано испытаниями in vitro (связывание спиперона) и испытаниями

in vivo (апоморфиновый эмезис у собак) о

Основные вредные эффекты известных антиэметических агентов на основе замещенных бензамидов обусловлены их активностью, блокирующей допамин, и включают в себя акасизию, острую

днстонию, признаки болезни Паркпнсо- на и замедленную дискинезию, часто наряду с депрессией центральной нервной системы.

Такик образом, соединения формулы

(I) обладают хорошей антиэметической активностью (особенно против эмези- са, вызванного химиотерапией) при высокой специфичности действия, но не проявляют ни одного из побоч1шх

эффектов, присущих к.ассу допаминер- ГИЧ1ЧЫХ антагонистов, представляющих собой антиэметические агенты на осно- ве замещенных бензамидово

Методики биологических испытаний.

1. Замещение ЗН-спиперона.

Это испытание служит для выявления соединений, способных замещать радиоактивный спипероновый лиганд in vitro с использованием мозгового

гомогенизата крысы. Его используют для выявления соединений, проявляющих афф инность по отношению к.допами- нергичным (Д) рецепторам о

Крыс (150 ±10 г) Charles River

обезглавливают, corpus striatum вырезают и замораживают на сухом льдуо Ткани собирают и хранят при до момента использования. Гомогенизаты (Brinkmann Polytron) corpus striatum

холодном буфере HEPESКОН (результирующий ,4) центрифугируют при 39000g. Супернатант отбрасывают и осадок снова суспендируют в буфере HEPES КОН и снова центрифугируют.

Супернатант снова отбрасывают и осадок суспензируют в буфере, состоящем из 50 мМ HEPES КОН, содержащего 0,1 мас.% объем аскорбиновой кислоты, 10 мкМ паргилин, 120 мМ NaCl, 5 мМ КС1, 2 мМ CaCl,, и 1 мМ MgCl2 при 20°С; результирующий ,4 при концентрации 1 г влажного тканевого осадка на 100 мл буферной смеси.

Испытания на определение Ингиби- рующей концентрации (ИК) соединения формулы (I) и соединений, взятых для сравнения, по отношению к ЗН спиперону проводят следующим образом. Готовят пробирки, каждая из которых содержит либо 100 мкл буферной смеси (для общего связывания), либо 100 мкл буферной смеси плюс 100 мкл ,10 D (I) - бутакламол (для контрольного, . неспецифического связывания), либо 100 мкл буферной смеси, содержащей испытуемое соединение в концентрации 10 , 10 или 10 М. каждую пробирку прибавляют по 100 мкл раствора ЗН-спиперона (New England Nuclear) в буферной смеси (2000 импульсов в минуту в инкубационной (смси) и 800 мкл суспензии мозговой ткани. После этого содержимое пробирок разбавляют до объема 1 мл буферной смесью, получая результирующие концентрации испытуемого соединения, равные 10 , 10 или 10 Ми концентрацию ЗН-спиперона приблизительно 100 пикой. Образцы инкубируют при 37 С в течение 15 мин, фильтруют под вакуумом на стеклянном фильтре и определяют количество импульсов с помощью жидкостной сцинцилляционной спектрометрии.

не достигается при наибольшей концентрации (10 нМ), испытуемого соединения

2. Антагонизм змезиса, вызванного апорфином у собак о

В качестве испытуемого объекта использовали сытых гончих собак обоего пола Как испытуемые соединения, так и апоморфин вводили подкожно в виде водных растворов, причем испытуемые соединения вводили за 30 мин до введения апоморфина. Через 60 мин После введения апоморфина собак обслдовали и устанавливали либо эмезис, либо полное предупреждение эмезиса (однозначный ответ).

Апоморфин вводят в концентрации 0,3 мг/кГс, Так как испытуемые сое

0

5

0

5

0

5

0

динения практически лишены антагонизма к апоморфину, то их вводят в количестве 3 мг/кг. Невозможность достижения 50% антагонизма (предотвращения эмезиса) при этой дозе показана в таблице, как 3 мг/кг. Так как взятые для сравнения соединения, такие как метфклопрамид, ализаприд, клебоприд и домперидон, обладают до- паминергичной антагонистической активностью, то вводят меньшие дозы этих стандартных соединений, и рассчитанные представлены в таблице „ Все испытания проводили по крайней мере на двух собаках.

3„ Антагонизм к эмезису, вызванному цисплатином у хорьков. I

Взрослых, кacтpиpoвaн ыx самцов- хорьков (1,0-1,5 кг) анестезируют пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, парэнтерально). Выбирают вентральную и дорсальную области шеи и делают 3 см разрез. Обнажают яремную вену и перевязьшают шелковой нитью конец, расположенный около головы. Изготавливают вживляемый катетер из силастиковой трубки 18 см длины (внутренний диаметр 0,05 см, внешний диаметр 0,0925 см) и 2 см полиэтиленового конца (внутренний диаметр 0,113 см, внешний диаметр 0,155 см) наполненньй гепарином (1000 ед/мл) и закрытьй с внешнего конца иглой калибра 23 длиной 2,5 см, имеющей уплотнения на обоих концах. В яремной вене делают небольшой разрез, куда вводят катетер, а свободньй конец пропускают через трохар калибра 13 длиной 5 см под кожей и прикрепляют к задней части шеи шелковой нитью Хорьков содержат в индивидуальных вольерах и дают им 2-4 дня отдыха перед испытаниями.

В день испытаний испытуемые соединения вводят внутривенно (3 мг/мл или 1 мл/кг) через катетер за 5 мин до и через 90 мин после введения цис- платина Раствор цисплатина получают, прибавляя физиологический солевой раствор, при 70°С, перемешивая и обрабатывая ультразвуком до растворения. Результирующий раствор (4 мг/мл) поддерживают при 40°С и вводят внут- .ривенно (12 мл/кг) через катетер.После введения цисплатина хорьков наблюдают непрерывно в течение 4 ч и

фт1кс11руют случаи эмезисяо Два или больше случая эмезиса, произошедших в течение 1 мин, рассматривают как единичный случай

Хорьков эвтанизируют внутривенным введением Т-61 в конце эксперимента, и убеждаются в том, что катетер расположен нужным образом. Результаты испытания представлены в Q таблице.в виде % защиты (количественный ответ) по сравнению с введением солевого физиологического раствора. Для каждого испытания показаны также доза и число животных. 15

Как видно из таблицы, соединения формулы (I) обладают пригодной анти- эметической активностью, при этом эти соединения практически лишены допаминэргичного антагонизма, что 20 позволяет избежать побочных эффектов, присущих доступным в настоящее время антиэметическим агента.ч на основе замещенных бензамидов.

Кроме того, соединение формулы 25 (I) в активное дозе не проявляет признаков токсичности, ни одно из подопытных животных не погибло.

Соединение формулы (I) может ввоиться орально, перэнтерально или ЗО суппозиторно. При использован1-1и его качеств-е антиэметических агентов ля папиентов, принимающих также противоопухолевые химиотерапевтические генты, как цисплатин, их предпочти- о тельно вводить в виде внутривенного вливания, разбавленного до большого объема парэнтеральным раствором (таким, как 5%-ный раствор декстрозы в воде, 5%-ньй раствор декстрозы в , 0,45%-ном растворе хлористого натрия, раствор Рингера для иньекций или лак- татный раствор Рингера для иньекций). При использовании в качестве гастро- кинетического агента соединения пред- почтительно вводить орально, если симптомы легкие Если симптомы тяжелые, то в начале лечения предпочтительно следует вводить лекарство внут- римьш1ечно или внутривенно до исчез- . новения тяжелых симптомов, после чего можно приступать к оральному введению.

. Доза соединения формулы (I) зависит от целей, для которых оно используется от конкретного вводимого соединения, возраста, веса и общего состояния пациента, а также от тяжести

Q 5

0

5

О

5

заболевания, и находится гз компетенции лечащего врача.

Для предупреждения тошноты и рвоты, вызванных эметогенными противо- опухолевь1ми химиотерапевтическими агентами, соединение формулы (I), как правило, вводят (разбавляя до большего объема парзнтеральным раствором), в дозе 0,1-50 мг/кг, предпочтительно 0,5-10 мг/кг, несколько раз в день. Конкретная используемая доза зависит от указанных факторов, а также от зметогенности противоопухолевого химиотерапевтического агента.Как правило, первую дозу следует вводить перед приемом противоопухолевого химиотерапевтического агента, например за 30 мин, и затем каждые 2-8 ч после введения Х11миотерапевти еского агента до тех пор, пока симптомы тошноты и рвоты не исчезнут или не станут менее тяжелыми, напрггмер в тече- }П1е 12-24 ч.

Таблетки и капсулы для орального применения предпочтительно имеют форму единичной дозы и могут содержать обычные инертные наполнители, такие как связу ощие агенты, разбавители, любриканты, облегчающие таблетирова- ние, диспергирующие агенты, смачивающие агенты и т.п. При необходимости таблетки можно покрывать пленочной оболочкой обычными способами. Жидкие рецептуры для орального применения могут . иметь форму водных или масляных суспензий, растворов, эмульс;ш, сиропов или эликсиров, либо могут представлять собой сухой продукт,который перед использованием разбавляют водой или другим подходящим инертным ра збавителем. Жидкие рецептуры могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты,эмульгирующие агенты, неводные разбавители (включая пищевые масла), консервирующие агенты, а также отдушки и/или окрашивающие агенты.

При парэнтеральном введении соединение формулы (I) сочетают со стерильным инертным разбавителем. В зависимости от носителя и концентрации активного ингредиента дозированная форма может представлять собой раствор или суспензиюо Обычный разбавитель будет включать в себя, по крайней мере в виде основной своей части, стерильную воду, хотя можно использовать солевые растворы, растворальных, часто предпочтительно ис- пользовать соль соединения формулы (I), что связано с тем, что, как правило, соли лучше растворяются в водных растворах

Особенно удобно готовить у1 азан- ные фармацевтические рецептуры в форме единичных доз, что облегчает введение и стандартность дозирования„ Единичные дозированные формы - это физически дискретные единичные из- делия, пригодные в качестве стандартных доз, каждое такое изделие содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение целевого эффекта, а также при- годный фармацевтический носитель о

Соединение по изобретению может быть также включено в фармацевтические композиции для уменьшения тошноты и рвоты в эффективном антизмети- ческом количестве вместе с фармацевтически приемлемым носителем

Таким образом, соединение формулы (I) обладает высокой антиэмети- ческой активностью, не являясь при этом допаминергичным антагонистом.

Формула изобретения

Способ получения 4-амино-2-(2-бут нон-3-ил)-окси-5-хлор-Ы- 2-(диэтил- амино) эти;Г бензамида формулы

СгИз CONHCH2GH2}4

ОСН-С-ОНз

I II

сн, о

подвергают взаимодействию с тиоал- коксидом в инертном органическом растворителе, получая 2-оксибензаМ}щ формулы

/

СОННСНгСН Кх

СгН5

который затем подвергают взаимодействию с гидросульфатом тетрабутил- аммония в водной гидроокиси натрия и полученную при этом четвертичную аммониевую соль формулы

C ONHCHzCH2N OT°®N(C,Hg),

CzHs

С,Н5

подвергают взаимодействию с 3-хлор- 2-бутанопом формулы

О

СН,-С-СНС1

)

СНз ,

в среде инертного органического растворителя с последующим выделе нием целевого продукта или переводом его в соответствующую соль.

Число животных 4.

Изобретение касается производных ароматических алюминокислот и, в частности, получения 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино) этил] бензамида или его солей, которые могут быть использованы для лечения эмезиса и/или нарушений, относящихся к ухудшенной гастральной подвижности. Цель изобретения - создание способа получения новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой 4-амино-5-хлор -N-[2-(диэтиламино) этил]- 2 - метоксибензамида тиоалкоксидом в инертном органическом растворителе гидросульфатом тетрабутиламмония в водном растворе NAOH и трихлор-2-бутаноном в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта или переводом его в необходимую соль. Образующиеся при каждой обработке промежуточные вещества выделяют и очищают. Полученные новые соли обладают хорошей антиэметической активностью при высокой специфичности действия без проявления нежелательных побочных эффектов (блокирование допамина, острая дистония, замедленная дискинезия и депрессия центральной нервной системы). 1 табл.