Способ получения замещенных бензамидов Советский патент 1988 года по МПК C07C103/82 

04

Изобретение относится к химии азотсодержащих соединений, а именно к способу получения замещенных баз- амидов общей формулы

/CzHs CONHCHaCB gKf

.А-СН2С-СВ;з,Ш2Ш-СНч

: г Jа

Rон

К-КОН,КОСНз;:

;которые могут быть пригодны для лече- |ния эмезиса, в частности для лечения эмезиса, вызванного химиотерапией.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения замещенных бензамидов общей формулы, которые обладают высокой антиэмети- ;ческой эффективностью.

Пример 1. 4-Амино-5-хлор-К- - 2-(диэтиламино) этн)т -2-оксибензамид

А, Хлористоводородная соль 4-амино -5-хлор-Ы- 2-(диэтиламино)-этил -2- оксибвизамида.

К охлажденной ниже IО перемешиваемой суспензии гидрид,а натрия (57,44 г; концентрация 60%; 436 моль) в диметилформамиде (Т275 мл) по каплям прибавляют холодньн раствор этан- |тиола (89,22 г; 1,436 моль) и диметил |формамида (250 мл). После окончания выделения водорода прибавляют 4-ами- но-5-хлор-К-{ 2-(диэтиламино) метоксибензамид (287,0 г; 0,957 моль) (получен в соответствии с патентом США № 3357978, 1965) и смесь нагревают на масляной бане при 100-105 С в течение 90 мин. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток обрабатывают смесью хлористого метилена (800 мл) и воды (400 мл). Водный слой промывают еще одной порцией хлористого метилена и соединенные органические экстракты отмьшают водой (150 мл). Соединенные водные фазы охлаждают на ледяной бане и обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (200 мл). Через 20 мин осадок собирают фильтрованием, быстро отсасывают на фильтре, суспендируют в метаноле (500 мл) и снова фильтруют. Продутст

0

s

0

5

5 0 5 Q

сушат под вакуумом и получают 302,3 г (98%) целевого соединения в виде светло-бежевого твердого соединения, т.пл. 235-237°С.

Найдено, %: С 47,67; Н 6,73; N 12,84; С1 21,43.

Вычислено, %: С 48,46; Н 6,57; N 13,04; С1 22,0.

В. 4-Амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но) этил |-2-оксибензамид.

К перемешиваемой концентрированной гидроокиси аммония (6 мл) прибавляют хлористоводородную соль 4-амино- -5-хлор-Н- 2-(диэтиламино)этилЗ 2 - оксибензамида (3,0 г; 0,0093 моль) и смесь перемешивают еще в течение 5 мин, после чего прибавляют 3-4 мл воды и перемешивают еще 5 мин. После фильтрования твердое соединение два л раза промьтают водой порциями по 3 мл и после высушивания получают 2,37 г целевого соединения, т.пл. 134-136 С. В ЯМР-спектре (90 МГц), записанном в CDClj, наблюдаются следующие резо- нансы 8 : 7,26 (синглет, 1Н); 6,90 (синг лет, 1Н); 6,14 (синглет, 1Н); 4,39 (синглет, 2Н); 3,40 (синглет, 2Н); 2,60 (мультиплет, 6Н); 1,06

(триплет, 6Н).

П р и м е р 2 (препаративньй). 4-Амино-5-хлор-Н-| 2-(диэтиламино) - . этилт 2-оксибензамид (другая методика) .

Смесь 4-амино-5-хлор-Н- 2-(диэтил- амино)этш1 -2-метоксибензамида (29,5 г; 0,1 моль), гидроокиси натрия (в таблетках) (4,0 г; 0,1 моль) и 1,2-пропандиола (70 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают INHC1 (100 мл) и снова концентрируют под вакуумом. Остаток хроматогра- фируют на силикагеле с использованием следующей системы растворителей: хлористый метилен (90), метанол (10), аммиак (0,5). Соответствующие фракции соединяют и концентрируют под вакуумом, остаток кристаллизуют из диэти- лового эфира и получают 9,3 г порошка. Его растворяют в горячей воде и раствор фильтруют через активированный уголь. Фильтрат охлаждают, фильтруют и получают 6,7 г целевого соединения, имеющего рыжевато-коричневый цвет, т.пл. 126-127 С (по данным патента. США № 3357978 т.пл. 160 С).

Найдено, %: С 56,44; Н 7,15; N 14,65.

C,,HioClN,Oa

Вычислено, %: С 54,64; Н 7,05; N 14,70.

Тетра-н-бутиламмониевая соль 4-амй но-5-хлор-Н- 2-(диэтиламино) оксибензамида.

Раствор хлористоводородной соли 4-амино-5-хлор-Н- 2-(диэтиламино)- этил1-2-оксибезамида (Юг; 0,031 ммоль и 5 г гидроокиси натрия в 100 мл воды при перемешивании обрабатьгоают гидросульфатом тетра-н-бутиламмония (10,6 г; 0,031 ммоль). Кристаллы собирают, промывают водой и сушат (14,7 г; 87%). Перекристаллизацией из этилаце- тата получают целевое соединение, содержащее 0,5 моль воды, т.пл. 136,5- 138,5 С,

Найдено, %: С 65,06;.Н 10,42; N 10,40; 1,41.

0,

N

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (40 мг; 60%; 1 ммоль, промыт н-пентаном) в ДМФ (2 мл) прибавляют 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но)(2-пропанол-1-ил)оксибенз- амид, полученный в примере 5 (0,349 г 1 ммоль), в атмосфере азота. Смесь перемешивают до прекращения выделения водорода, после чего прибавляют иодо- метан (0,07 мл; 160 мг; 1,1 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. Смесь обрабатывают смесью воды и хлористого .метилена, органическую фазу промывают водой, сушат, концентрируют и остаток хроматографи- руют на дезактивированной двуокиси кремния с использованием следующей системы растворителей: хлористый метилен (100), метанол (4,5), аммиак (О,5). Соответствующие фракции соединяют и получают 160 мг целевого

Вычислено, %: С 65,95; Н 10,53; 10,44; H.jO 1,71. ,

Пример 4-Амино-5-хлор-Ы- соединения в виде густого масла. Б 1,. ™- ° ЯМР-спектре (90 МГц) в CDC1, наблюда- -Ш1)оксибензамид.

ются следующие резонансы, и : 8,24 (синглет, наложенный на широкий син- глет, 2Н); 6,08 (синглет, 1Н); 4,70 (квартет, ,4 Гц, 1Н); 4,44 (синглет, 2Н); 3,56 (мультиплет, 2Н); 2,62 (мультиплет, 6Н); 2,2 (синглет, ЗН); 1,6 (дублет, 1Г 5,4 Гц, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н).

К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтш1- амино)этил1-2-оксибензамида (5,0 г;

16 ммоль) и карбоната калия (10,62 г; 77 ммоль) в ДМФ (25 мл) прибавляют хлорацетон (2,32 г; 90%; 22 ммоль) и смесь энергично перемешивают в течение 5 ч, после чего выливают в во- 40 ду (130 мл), фильтруют и после высушивания получают 4,57 г сырого продукта. Его растворяют в хлористом метилене, фильтруют через короткую

ются следующие резонансы, и : 8,24 (синглет, наложенный на широкий син- глет, 2Н); 6,08 (синглет, 1Н); 4,70 (квартет, ,4 Гц, 1Н); 4,44 (синглет, 2Н); 3,56 (мультиплет, 2Н); 2,62 (мультиплет, 6Н); 2,2 (синглет, ЗН); 1,6 (дублет, 1Г 5,4 Гц, ЗН); 1,0 (триплет, 6Н).

В. Гидрохлорид-4-амино-2-(бутан-2- он-З-ил)окси-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но)этил бензамида.

К перемешиваемой суспензии гидроворонку с окисью алюминия, затем кон- 45 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтил центрируют, перекристаллизовьшают ос- амино) этил -2-оксибензамида (1,94 г; таток из толуола и получают 4,16 г 6 ммоль) и карбоната калия (4,16 г; (78%) целевого продукта в виде бело- 30 ммоль) в ДМФ (10 мл) прибавляют го твердого соединения, т.пл. 105- 106,5 С. Методом ЯМ (90 МГц) в CDC1-) получают следующие резонансы, 5: 8,44 (синглет, Ш); 8,24 (синглет, 1Н); 6,16 (синГлет, 1Н); 4,72 (синглет, 2Н); 4,4 (синглет, 2Н); 3,6 (мультиплет, 2Н); 2,68 (мультиплет, 6Н); 2,28 (синглет, ЗН); 1,08 (триплет, 6Н).

Найдено, %: С 56,14; Н 6,97; N 12,29; С1 10,29.

З-хлор-2-бутанон (0,95 г; 8,9 ммоль), 50 смесь перемешивают в течение 3 ч, выливают в воду и экстрагируют, хлористым метиленом. Экстракт промьшают водой, сушат и концентрируют под ваку умом. Остаток растворяют в 1-пропано- gc ле, обрабатывают 1н.хлористоводородной кислотой и после концентрирова- ния получают маслянистый -остаток. Его кристаллизуют из ацетона, продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола

0 5 0

С

,6C24C1N,0,

5

Вычислено, %: С 56,21; Н 7,08; N 12,29; С1 10,37.

Пример2.А. 4-Лмино-2-(бу- тан-2-он-3-ил)окси-5-хлор-Ы- 2-(ди- этиламино)этил бенэамид,

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (40 мг; 60%; 1 ммоль, промыт н-пентаном) в ДМФ (2 мл) прибавляют 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но)(2-пропанол-1-ил)оксибенз- амид, полученный в примере 5 (0,349 г; 1 ммоль), в атмосфере азота. Смесь перемешивают до прекращения выделения водорода, после чего прибавляют иодо- метан (0,07 мл; 160 мг; 1,1 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. Смесь обрабатывают смесью воды и хлористого .метилена, органическую фазу промывают водой, сушат, концентрируют и остаток хроматографи- руют на дезактивированной двуокиси кремния с использованием следующей системы растворителей: хлористый метилен (100), метанол (4,5), аммиак (О,5). Соответствующие фракции соединяют и получают 160 мг целевого

соединения в виде густого масла. Б ° ЯМР-спектре (90 МГц) в CDC1, наблюдаются следующие резонансы, и : 8,24 (синглет, наложенный на широкий син- глет, 2Н); 6,08 (синглет, 1Н); 4,70 (квартет, ,4 Гц, 1Н); 4,44 (синглет, 2Н); 3,56 (мультиплет, 2Н); 2,62 (мультиплет, 6Н); 2,2 (синглет, ЗН); 1,6 (дублет, 1Г 5,4 Гц, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н).

В. Гидрохлорид-4-амино-2-(бутан-2- он-З-ил)окси-5-хлор-Ы- 2-(диэтилами- но)этил бензамида.

К перемешиваемой суспензии гидро °Р 4-амино-5-хлор-Ы- 2-(диэтил амино) этил -2-оксибензамида (1,94 г; 6 ммоль) и карбоната калия (4,16 г; 30 ммоль) в ДМФ (10 мл) прибавляют

З-хлор-2-бутанон (0,95 г; 8,9 ммоль), смесь перемешивают в течение 3 ч, выливают в воду и экстрагируют, хлористым метиленом. Экстракт промьшают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 1-пропано- ле, обрабатывают 1н.хлористоводородной кислотой и после концентрирова- ния получают маслянистый -остаток. Его кристаллизуют из ацетона, продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола

И получают целевое, соединение в форме полугидрата, т.пл. 98 С.

Найдено, %: С 51,26; Н 6,86; N 10,51; С1 17,38.

С ,7 2 НС1 0,

Вычислено, %: С 5,00; Н 6,80; N 10,50; С1 17,71.

С. Гидрохлорид 4-амино-2-(бутан- -2-он-3-он-3-ил)окси-5-хлор-Ы-Г2-.(ди

-I

этиламино)этил бензамида.

К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 4-амино-5-хлор-М- 2-(диэтил- амино)этилЗ-2-оксибензамида (19,4 г; 60 ммоль), карбоната калия (41,6 г; 0,3 моль) и иодида натрия (10 г) в ДМФ (100 мл) прибавляют З-хлор-2-бу- танон (9,5 г; 89 ммоль) и смесь интенсивно перемешивают и нагревают пр 70-80 С в течение 2 ч, после чего охлаждают и обрабатывают смесью воды и хлористого метилена. Органическую фазу промьгоают водой,, сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают 2 н хлористоводородной кислотой, азео- тропно высушивают с н-пропанолом, . кристаллизуют из ацетона и получают 19,0 г (81%) целевого соединения, т.пл. 177-179°С.

П р и м е р 3. 4-Амино-5-хлор- -N- 2- (диэтиламино) этил -2- | (3-ме- тил) -5-гексен-2-он-3--ил оксибензамид

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,2 г; 60%; 5 ммоль, про

30 си эт11лацетата и н-пентана и получают 0,58 г (56%) целевого соединения, содержащего 0,25 моль кристалло гидратнОй воды, т.пл. 112-113 С. В ЯМР 9,16 (синглет, Ш); 8,32 (син-

мыт н-пентаном) в ДМФ (10 мл) по кап- 3,5 глет, Ш); 6,36 (синглет, 1Н); 4,72 ;лям прибавляют раствор 4-амино-2-(бу- (синглет, 2Н); 4,36 (синглет, 2Н); |тан-2-он-3-ил)окси-5-хлор-К- 2-(ди|этиламино)этил|бензамида(1,78 г; ;5 ммоль) в ДМФ (10 мл). После прекращения вьщеления водорода прибавляют аллибромид (690 мг; 5,7 ммоль) и смесь перемешивают в течение 72 ч, после чего обрабатывают смесью воды и хлористого метилена. Органич ескую фазу промьгоают водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на дезактивированной двуокиси кремния с использованием смеси хлористого метилена (100), метанола (4) и аммиака

3,68 (мультиплет, 2Н); 2,68 (мульти плет 6Н); 1,92 (синглет, накладьюаю- щийся на широкое поглощение, 4Н); 40 1,12 (триплет, 6Н).

Найдено, %: С 53,18; Н 7,01; N 15,36; С1 9,52.

C,gH jClN40, l/4H,,0 Вычислено, %:С53,18;Н7,11; 45 N 15,50; С1 9,80.

Приме р 5. 4-Амино-5-хлор- N- 2-(диэтиламино)этил -2-(2-меток сиимино)пропан-1-ил оксибензамид. Воспроизводят общую методику по

(мультиплет, 4Н); 4,38 (широкий син- глет, 2Н); 3,58 (мультиплет, 2Н); 3,0-2,3 (мультиплет, 8Н); 2,28 (сингл ет, ЗН); 1,62 (синглет, ЗН); 1,04 (триплет, 6Н)-.

Найдено, %: С 60,34; Н 7,67; 10,54.

N

C2oH3oClN,0,

Вычислено, %; С 60,67; Н,7,6В; N 10,61.

П р и м е р 4, 4-Амино-5-хлор- (диэтиламино) этил -2- (2-окси- имино)пропан-1-шт оксибензамида.

Смесь 4-амино-5-хлор-К- 2-(диэтиламино) (пропанон-1 -ил) оксибензамида (1,0 г; 2,9 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,3 г; 4,3 ммоль) в метаноле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатьгоают смесью в.одного раствора карбоната натрия и хлористого метилена. Органическую фазу сушат, концентрируют, остаток растворяют в метаноле, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток кристаллизуют из смеси эт11лацетата и н-пентана и получают 0,58 г (56%) целевого соединения, содержащего 0,25 моль кристалло- гидратнОй воды, т.пл. 112-113 С. В ЯМР 9,16 (синглет, Ш); 8,32 (син-

глет, Ш); 6,36 (синглет, 1Н); 4,72 (синглет, 2Н); 4,36 (синглет, 2Н);

3,5 глет, Ш); 6,36 (синглет, 1Н); 4,72 (синглет, 2Н); 4,36 (синглет, 2Н);

3,68 (мультиплет, 2Н); 2,68 (мультиплет 6Н); 1,92 (синглет, накладьюаю- щийся на широкое поглощение, 4Н); 40 1,12 (триплет, 6Н).

Найдено, %: С 53,18; Н 7,01; N 15,36; С1 9,52.

C,gH jClN40, l/4H,,0 Вычислено, %:С53,18;Н7,11; 45 N 15,50; С1 9,80.

Приме р 5. 4-Амино-5-хлор- N- 2-(диэтиламино)этил -2-(2-меток- сиимино)пропан-1-ил оксибензамид. Воспроизводят общую методику по

Изобретение касается производных аминокислот, в частности способа получения замещенных бензамидов (БЗ) общей формулы I: CHt CCl-C(NH4 CH-C(OA)C-C(0)-NH-(CH,2)-N(C,,H5)j, где ,-C(R)-CH, , -СН,,-СН(ОН) R(NOH), (NOCH3), которые могут быть использованы для лечения эмези- . са, вызэанногр химиотерапией. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез БЗ ведут из соединения формулы (I), где вместо -ОА-группа -ОН, и хлорацетона в среде инертного растворителя. Полученное соединение обрабатьшают , H-jNOCHg или NaBH. Новые БЗ позволяют выявить соединения, способные замещать радиоактивньш спипероновый лиганд, т.е. соединения, проявляющие аффинность по отношению к допами- нергичным (D,) рецепторам (доза 1000 нМ). БЗ оказьшают антагонистичное действие на эмезис, вызванный апоморфином (доза Т 3 мг/кг) , цис- плантином (3 мг/кг), обеспечивая 95- 100%-ный эффект без побочных действий. 1 табл. i СУ) со со 00 1

(0,5). Соответствующие фракции соеди- gg примеру 4 за исключением того, что

няют и получают 0,58 г сырого продукта в виде густого масла. Его кристаллизуют из диэтилового эфира и получают целевой продукт в виде.белого твердого соединения, т.пл. 139-140°С. В ЯМР-спектре (90 МГц) в CDC1, наблюдаются следующие резонансы, S : 8,24 (синглет, Ш); 8,0 (широкий синглет, 1Н); 5,92 (синглет, Ш); 5,9-5,0

использованный гидрохлорид гидрокси амина заменяют на гидрохлорид меток сиамина и проводят реакцию при комнатной температуре (16 ч), получая 55 целевой продукт с.выходом 70% в вид белого твердого соединения, т.пл. 121-123°С, из смеси хлористый мети- лен-н-пе 1тан, ЯМР-спектр (90 МГц) в CDC1} аналогичен спектру в примере

использованный гидрохлорид гидрокси- амина заменяют на гидрохлорид меток- сиамина и проводят реакцию при комнатной температуре (16 ч), получая 55 целевой продукт с.выходом 70% в виде белого твердого соединения, т.пл. 121-123°С, из смеси хлористый мети- лен-н-пе 1тан, ЯМР-спектр (90 МГц) в CDC1} аналогичен спектру в примере

10, и имеет дополнительньй синглет при 3,92 (ЗН).

Найдено; %: С 54,69; Н 7,48; N 14,92; С1 9,47.

С„ Н„С1К40,

водой, сушат, концентрируют и остаток разделяют хроматографически на дезактивированном силикагеле, используя в качестве растворителя смесь хлористого метилена (100), метанола (4) и аммиака (0,5). Подходящие фракции объединяют и получают 1,14 г свободного основания. Это вещество раствоВычислено, %: С 55,05; Н 7,34; N 15,11; С1 9,56.

П р и м е р 6. 4-Aминo-5-xлop-N- 2-(диэтш1амино) (2-оксипро- 10 ряют в пропаноле- и обрабатывают пан-1-ил)оксибензамид.7 мл двухнормальной соляной кислоты.

Смесь 4-амино-5- хлср-М- 2-(диэтил- после чего концентрируют и получают амино)(2-пропанон-1-ил)окси- маслянистый остаток. Последний крис- бенэамида (1,28 г; 3,7 ммоль) и бор- таллизуют из смеси ацетона с эфиром гидрида натрия (80 мг, 2, 1 ммоль) 15 и продукт перекристаллизовьшают из

пропанола-2, получая 0,53 г указанного соединения с т.пл. 171-173 0. В спектре 5IMP (90 МГц) в D.,0 наблюдав абсолютированном этаноле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего прибавляют дополнительно 50 мг (1,3 ммоль)

лись следующие резонансы,

7,88

боргидрида натрия и кипятят с обрат- 20 (синглет, 1Н); 6,42 (с, 1Н); 6,12ным холодильником в течение 10 мин. Смесь подкисляют 2н. НС1 и концентрируют под вакуумом. Остаток обрабаты- вают смесью воды и диэтилового эфира и эфирный слой отбрасьшают. Водный 25 слой подщелачивают карбонатом натрия, твердое соединение отфильтровьюают и 0,80 г (77%) целевого соединения, т.пл. 149-150 с. В ЯМР- спектре (90 МГц) в CDClj наблюдаются 30 N следующие резонансы, S : 8,48 (широкий синглет, 1Н); 8,16 (синглет, 1Н); 6,28 (синглет, Н); 4,4-3,4 (мульти- плет, 7Н); 2,64 (мультиплет, 6Н); 1,26 (дублет,Г 7,5 Гц, ЗН); 1,08 (триплет, ЗН).

Найдено, %: С 56,08; Н 7,65; N 12,05; С1 9, 80.

C,gH,gClN,0,

Вычислено, %: С 55,88; Н 7,62; N 12,22; С1 10,31.

П р и м е р 7. 4-Амино-5-хлор- (диэтиламино)(5-гексен- -2-он-З-ил)оксибензамидгидрохлорид.

В суспензию гидрида натрия (400 мг; 60%-ный, 10 ммоль, промыт н-пентаном) в диметилформамиде (10мл) при премешивании добавляют 4-амино4,88 (мультиплет, ЗН); 3,76 (широк дублет, 2Н); 3,28 (м, 6Н); 2,88 (ш триплет, 2Н); 2,4 (с, ЗН); 1,35 (т плет, 6Н) .

Найдено, %: С 54,22; Н 7,11;

N 9,90; С1 16,51.

C,,H,,C1,N,0,

Вычислено, %: С 54,55; Н 6,99;

0,04; С1 16,95.

П р и м е р 8. 4-Амино-5-хлор- (диэтшlaминo)этилJ-2-(2-гидpo имино-бут-3-ил)оксибензамид.

35 Раствор гидрохлорида 4-амино-2бyтaнoн-3-ил)oкcи-5-xлop-N-f2-(диэтиламино)этил бензамид (1,14 г; 2,9 ммоль), полученного по примеру 2С, и гидрохлорида гидрокснламина

40 (0,3 г; 4,3 ммоль) в 20 мл метилов го спирта кипя-тя т с обратным холодильником в течение 15 мин. Раство ритель вьтаривают, и остаток распр деляют между хлористым метиленом и

45 насьщенным раствором карбоната нат рия. Органическую фазу промывают в дой, сушат и растворитель вьтарива Остаток кристаллизуется из этилаце та и петролейного эфира, давая ука

-5-хлор-К- 2-(диэтиламино) -(2-пропан-1-ил)-оксибензамид (3,4 г; 50 занное в заголовке вещество, т.пл. 10 ммоль), приготовленный по приме- 113-115 С (0,37 г). Б спектре ЯМ ру 1, в атмрсфере азота. Эту смесь перемешивают до тех пор, пока не завершится выделение водорода. Добавляют бромистый аллил (0,9 мл; 1,26 г;

(90 МГц) в CDCl наблюдались следу щие резонансы, 5 : 9,8 (шир., с., 1 8,16 (с, 1Н); 6,4 (с, 1Н); 4,96 (к 55 1Н); 4,4 (с, 2н); 4,02-3,08 (шир. мультиплет, ЗН); 2,66 (м, 6Н); 1,8 (с, ЗН); .1,6 (д, ЗН); 1,08 (т, 6Н)

10,5 ммоль), и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Смесь распределяют между водой и хлористым метиленом и органическую фазу промьшагот

водой, сушат, концентрируют и остаток- разделяют хроматографически на дезактивированном силикагеле, используя в качестве растворителя смесь хлористого метилена (100), метанола (4) и аммиака (0,5). Подходящие фракции объединяют и получают 1,14 г свободного основания. Это вещество растволись следующие резонансы,

7,88

N

4,88 (мультиплет, ЗН); 3,76 (широкий дублет, 2Н); 3,28 (м, 6Н); 2,88 (шир. триплет, 2Н); 2,4 (с, ЗН); 1,35 (триплет, 6Н) .

Найдено, %: С 54,22; Н 7,11;

N

N 9,90; С1 16,51.

C,,H,,C1,N,0,

Вычислено, %: С 54,55; Н 6,99;

0,04; С1 16,95.

П р и м е р 8. 4-Амино-5-хлор- (диэтшlaминo)этилJ-2-(2-гидpoкcи- имино-бут-3-ил)оксибензамид.

25 30 N

35 Раствор гидрохлорида 4-амино-2(2- бyтaнoн-3-ил)oкcи-5-xлop-N-f2-(ди этиламино)этил бензамид (1,14 г; 2,9 ммоль), полученного по примеру 2С, и гидрохлорида гидрокснламина

40 (0,3 г; 4,3 ммоль) в 20 мл метилового спирта кипя-тя т с обратным холодильником в течение 15 мин. Растворитель вьтаривают, и остаток распределяют между хлористым метиленом и

45 насьщенным раствором карбоната натрия. Органическую фазу промывают водой, сушат и растворитель вьтаривают. Остаток кристаллизуется из этилацета- та и петролейного эфира, давая ука0 занное в заголовке вещество, т.пл. 113-115 С (0,37 г). Б спектре ЯМ

занное в заголовке вещество, т.пл. 113-115 С (0,37 г). Б спектре ЯМ

(90 МГц) в CDCl наблюдались следуюие резонансы, 5 : 9,8 (шир., с., 1Н); 8,16 (с, 1Н); 6,4 (с, 1Н); 4,96 (кв, 1Н); 4,4 (с, 2н); 4,02-3,08 (шир. мультиплет, ЗН); 2,66 (м, 6Н); 1,84 (с, ЗН); .1,6 (д, ЗН); 1,08 (т, 6Н).

Найдено, %: С 54,91; Н 7,34; N 14,97; 01 9,45.

С„Н CIN.O,,

Вычислено, %: С 55,05; Н 7, N 15,11; С1 9,56.,

П р и м е р 9. 4--Амино-5-хлор- (диэтиламино)этилJ-2-(2-гид- poкcн)-бyт-3-илJ оксибензамид (смесь трео- и эритро-изомеров).

Смесь 4-амино--2- (2 бутанон-3-ил) окси-5-хлюр-Ы- 2--(диэтиламино) этид бенэамида (получен обработкой 1,2 г; 3jl ммоль, соответствующей хлористо- водородной соли, приготовленной по при меру 2с, насыщенным раствором icap- боната натрия) и боргидрида натрия (100 мг) в 20 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение I ч. Раствор концентриругот, разбавляют водой, подкисляют 2н, соляной кислотой и подщелачивают насьпценным водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, получая 1,16 г пенообразного вещества. Этот материал разделяют хромато- графически на деактивированном сили- кагеле, используя систему раствори;те- лей: хлористый метилен (100), метанол (2), аммиак (0,5). Соответствующие фракции объединяют, получая указанное в заголовке вещество в виде пенистой смеси диастероизомеров. В спектре ЯМР (90 МГц) в CDC1, наблюдались следующие резонансы,S : 8,54. (шир. дублет, 1Н); 8.,2 (2с, 1Н); 6,32, 6,35 (2с, Ш); 4,36 (с, 2Н) ; 4,24-4 (м, Ш); 4-2,12 (м, ЗН); 2,8- 2,52 (м, 6Н); 1,41-0,96 (м, 12Н), Найдено, %: С 56,34; Н 7,79| N 1 ,55; С1 9,65. . 0,7 H,,gClN,0,,

Вычислено, %: С 57,05; Н 7,89; N 11,74; Q1 9,91.

Методики биологических испытаний.

А. Замещение Н-спиперона.

Это испытание служит для выявления соединений, способных замещать радиоактивный спипероновый лиганд in vitro с использованием мозгового гомогенизата крысы. Его использ тот для выявления соедин;ений, проявляющих аффинность по отношению к допаки- нергичным (D) рецепторам.

Крыс (150±10 г) Charleskion обезглавливают, corpus stiriatum вырезают и замораживают на сухом льду. Ткани собирают и хранят при -80°С до момента использования. Гомогенизаты (Brinhmann Polytron) Corpus striatum в холодном буфере HEPES KOH (.резуль9877110

тирующий рН 7,4) центрифугируют при 39000g. Супернатант отбрасьгаают и осадок снова суспендируют в буфера с HEPES KOH и снова центрифугируют аналогично описанному. Супернатант снова отбрасьшают и осадок суспендируют в буфере, состоящем из 50 мМ HEPES КОН, содержащего 0,1 мас.% (вес/объ10 ем) аскорбиновой кислоты, 10 мкМ пар- гилин, 120 мМ NaCl, 5 мМ КС1, 2 мМ CaCl и 1 мМ MgCl при 20°С (резулъ- тирующий рН 7,4), при концентрации 1 г влажного тканевого осадка на 100 мл

15 буферной смеси.

Испытания на определение ИК соединений общей формулы и соединений, взятых для сравнения, по отношению- к Н-спиперону проводят следующим об

разом. Готовят пробирки, каждая из которых содержит либЬ 100 мкл буферной смеси (для общего связывания), либо 100. мкл буферной-смеси плюс 100 мкл 10 MD(+)-бутакламол (для контрольного, т.е. кеспецифического связывания), либо 100 мкл буферной

смеси, содержащей испытуемое соединение в концентрации 10 , 10 или 10 М. В каждую пробирку прибавляют

по 100 мкл раствора Н-спиперона (New England Nuclear) в буферной смеси (2000 импульсов в I мин в инкубационной смеси) и 800 мкл суспензии мозговой ткани. После зтого содержимое

пробирок разбавляют до объема 1 мл буферной смесью, получая результирующие концентрации испытуемого соединения, равные 10 , или 10 М и концентрацию Н-спиперона приблизительно too пиком. Образцы инкубируют при 37°С в течение 15 мин, фильтруют под вакуумом на стеклянном фильтре и определяют количество импульсов с помощью жидкостной сцинтилляционнрй спектрометрии. Для каждого из испытуемых соединений ИКу не достигается при наибольшей концентрации (1 О мкМ 1000 нМ) испытуемого соединения.

В. Антагонизм эмезиса, вызванного

апоморфином у собак.

В качестве испытуемого объекта использовали сытых гончих собак обоего пола. Как испытуемые соединения, так и апоморфин, вводили подкожно в виде

водных растворов, причем испытуемые соединения вводили за 30 мин до введения апоморфина. Через 60 мин после введения -апоморфина собак обследовали и устанавливали либо змезис, либо

11

полное предупреждение эмезиса (однозначный ответ).

Апоморфин вводят в концентрации 0,3 мг/кг. Так как испытуемые соединения практически лишены антагонизма к апоморфйну, то их вводят в количестве 3 мг/кг. Невозможность достижения 50%-ного антагонизма (предотвра139877112,

введения цисплатина хорьков наблюдают непрерьгоно в течение 4 ч и фиксируют случаи эмезиса. Два или больше случая эмезиса, произошедших в течение 1 мин, рассматривают как единичный случай.

Хорьков эвтанизируют внутривенным введением Т-61 в конце экспери- щения эмезиса) при этой дозе показана ю мента и убеждаются в том, что катетер, в таблице как 3 мг/кг. Так как взя- расположен нужным образом. Результаты испытаний представлены в таблице в виде процента защиты (количественный ответ) по сравнению с введением 15 солевого физиологического раствора. Для каждого испытания показаны также дозы и число животных.

Как видно из таблицы, соединения

тые для сравнения соединения: меток- лопрамид, ализаприд, клебоприд и дом- перидон, обладают допаминергичной антагонистической активностью, то вводят меньшие дозы этих стандартных соединений, и ра.ссчитанные представлены в таблице. Все испытания проводили по крайней мере на двух собаках.

С. Антагонизм к эмезису, вызванному цисплатином у хорьков.

Взрослых, кастрированных самцов- хорьков (1,0-1,5 кг) анестезируют пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, парэнтерально). Выбривают вентральную и дорсальную области шеи и делают 3 см разрез. Обнажают яремную вену и перевязьшают шелковой нитью конец, расположенный около головы. Изготавливают вживляемый катетер из силас- тиковой трубки 18 см длины (внутренний диаметр 0,05 см, внешний диаметр 0,0925 см) и 2 см полэтиленового конца (внутренний диаметр 0,1113 см, внешний диаметр 0,155 см), наполненный гепарином (1000 ед/мл) и закрытый с внешнего конца иглой 23 калиб- ра длиной 2,5 см, имеющей уплотнения

общей формулы обладают пригодной ан20

25

тиэметической активностью, при этом эти соединения практически лишены допаминэргичного антагонизма, что позволяет избежать побочных эффектовj присущих доступным антиэметическим и гастрокинематическим агентам на основе замещенных бензамидов,

Соединения общей формулы могут вводиться орально, парэнтерально или суппозиторно. При использовании их в качестве антиэметических агентов для пациентов, принимающих такие противо. опухолевые химиотерапевтические агенты, как цисплатин, их предпочтительно вводить в виде внутривенного вливания, 25 разбавленного до большего объема пар- энтеральным раствором (5%-ный раствор декстрозы в воде, 5%-ный раствор декст-: розы в 0,45%-ном растворе хлористого

30

натрия, раствор Рингера для инъекций или на обоих концах. В яремной вене дела- 40 лактатньш раствор Рингера для инъек- ют небольшой разрез, куда вводят ка-ч- ций), При использовании в качестве тетер, а свободный конец пропускают гастрокинетического агента соединения через трохар калибра 13 длиной 5 см предпочтительно вводить орально, если под кожей и прикрепляют к задней час- симптомы легкие. Если симптомы тяже- ТИ шеи шелковой нитью. Хорьков содер- 45 лые, то Вч начале лечения следует вво- жат в индивидуальных вольерах и дают дить лекарство внутримышечно или им 2-4 дня отдыха перед испытаниями,

В день испытаний испытуемые соединения вводят внутривенно (3 мг/мл или

внутривенно до исчезновения тяжелых симптомов, после чего можно приступать к оральному введению.

1 мл/кг) через катетер за 5 мин до и через 90 мин после введения цисплатина. Раствор цисплатина получают прибавляя физиологический солевой раствор, имеющий температуру 70°С, перемешивая и обрабатьгоая ультразвуком до растворения. Результирующий раствор (4 мг/мл) поддерживают при температуре 40 С и вводят внутривенно (12,мл/кг) через катетер. После

139877112,

введения цисплатина хорьков наблюдают непрерьгоно в течение 4 ч и фиксируют случаи эмезиса. Два или больше случая эмезиса, произошедших в течение 1 мин, рассматривают как единичный случай.

Хорьков эвтанизируют внутривенобщей формулы обладают пригодной ан20

25

тиэметической активностью, при этом эти соединения практически лишены допаминэргичного антагонизма, что позволяет избежать побочных эффектовj присущих доступным антиэметическим и гастрокинематическим агентам на основе замещенных бензамидов,

Соединения общей формулы могут вводиться орально, парэнтерально или суппозиторно. При использовании их в качестве антиэметических агентов для пациентов, принимающих такие противоопухолевые химиотерапевтические агенты, как цисплатин, их предпочтительно вводить в виде внутривенного вливания 25 разбавленного до большего объема пар- энтеральным раствором (5%-ный раствор декстрозы в воде, 5%-ный раствор декст-: розы в 0,45%-ном растворе хлористого

30

натрия, раствор Рингера для инъекций или 40 лактатньш раствор Рингера для инъек- ций), При использовании в качестве гастрокинетического агента соединения предпочтительно вводить орально, если симптомы легкие. Если симптомы тяже- 45 лые, то Вч начале лечения следует вво- дить лекарство внутримышечно или

внутривенно до исчезновения тяжелых симптомов, после чего можно приступать к оральному введению.

50 Доза соединений общей формулы зависит от целей, для которых.они используются (антиэметических или гаст- рокинематических), от конкретного вводимого соединения, возраста, веса и

55 общего состояния пациента, а также от тяжести заболевания и находится в компетенции лечащего врача.

При использовании для гастрокине- тических целей соединения общей фор

ГЗ13

кулы вводят (в дозе 1-100 мг) 5- 50 мг предпочтительно 4 (2-5) раза в день, например, перед каждым приемом пищи и перед сном.

Для предупреждения тошноты и рвоты вызвянных эметогенными противоопухолевыми химиотерапевтическими агента- м:и, соединения общей формулы вводят (разбавляя до большего объема парзн- теральным раствором) в дозе 0,1- 5;0 мг/кг предпочтительно 0,5-10мг/кг несколько раз в день. Конкретная ис- пЬльзуемая доза зависит от указанных факторов, а также от эметогенности противоопухолевого химиотерапевтического агента. Первую дозу следует вводить перед приемом противоопухолевого хими отерапевтического агента, например, за 30 мин и затем каждые 2-8 ч после введения химиотерапевти- ческого агента до тех пор, пока симп- тошноты и рвоты не исчезнут или не станут менее тяжелыми, например

течение 12-24 ч.

Таблетки и капсулы для орального применения имеют форму единичной дозы и могут содержать обычные инертные наполнители: связующие агенты, разбавители, любриканты, облегчающие таб- летирование, диспергирующие агенты, смачивающие агенты и т.п. При необходимости таблетки можно покрьшать пле- нЬчной оболочкой обычными способами. Жидкие рецептуры для орального применения могут иметь форму водных или масляных суспензий, растворов, змуль- сйй, сиропов или элексиров либо могут

Соединения общей формулы являются эффективными антиэметическими агентапредставлять собой сухой продукт, ко- тйрый перед использованием разбавляют 40 ми, но не допаминергичными антагонис- вфдой или другим подходящим инертным тами, как показано испытаниями in р;1збавителем. Жидкие рецептуры могут vitro (связанные спиперона) и испыта- содержать обычные добавки: суспенди- ниями in vitro (апоморфиновый эмезис рующие агенты, эмульгирующие агенты, у собак). Таким образом соединения неводные разбавители (включая пищевые 45 общей формулы обладают хорошей антимасла) , консервирующие агенты, а так- эметической активностью (особенно про- же отдушки и/или окрашивающие агенты. тив эмезиса: вызванного химиотера- При парэнтеральном введении соеди- пией) при высокой специфичности действия, но не проявляют ни одного из 50 побочных эффектов, описанных выше, присущих классу допаминергичных антагонистов, представляющих собой анти- эметические агенты на основе замещенных бензамидов,

55 Многие из коммерчески доступных антиэметических агентов на основе замещенных .бензамидов (метоклопрамид) обладают также гастрокинетической активностью и пригодны для лечения

Н(ния общей формулы сочетают со стерильным инертным разбавителем. В зависимости от носителя и концентрации активного ингредиента дозированная форма может представлять собой раствор или суспензию. Обычный разбави- Т(;ль включает в себя по крайней мере в виде основной своей части стериль- воду, хотя можно использовать солевые растворы, растворы глюкозы и т.п. Для инъекций можно использо14

0

вать также суспензии и в этом случае можно использовать обычные суспендирующие агенты. В дозированные формы для парзнтерального введения можно прибавлять также обычные консервирующие агенты, буферные агенты.

Для твердых дозирОБаннь х форм можно использовать соединения общей формулы как в форме свободного основания, так и в виде соли.В случае водных растворов оральных или парэн- теральных часто используют соль соединения общей формулы, так как соли 5 лучше растворяются в водных растворах.

Особенно удобно готовить указанные фармацевтические рецептуры в форме единичных доз, что облегчает введе- ние в стандартность дозирования. Единичные дозированные формы - это физически дискретные единичные изделия, пригодные в качестве стандартных доз, каждое т-акое изделие содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение целевого зффекта, а также пригодньй фармацев-. тический носитель.

Соединения предлагаемого изобретения могут быть также включены в фармацевтические композиции для уменьшения тошноты и рвоты, в эффективном антиэметическом количестве вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Соединения общей формулы в активной дозе не проявляли признаков токсичности, ни одно из подопытных животных не погибло.

Соединения общей формулы являются эффективными антиэметическими агента5

0

5

0 ми, но не допаминергичными антагонис- тами, как показано испытаниями in vitro (связанные спиперона) и испыта- ниями in vitro (апоморфиновый эмезис у собак). Таким образом соединения 5 общей формулы обладают хорошей антиэметической активностью (особенно про- тив эмезиса: вызванного химиотера- пией) при высокой специфичности действия, но не проявляют ни одного из 0 побочных эффектов, описанных выше, присущих классу допаминергичных антагонистов, представляющих собой анти- эметические агенты на основе замещенных бензамидов,

Формула изобретения

Способ получения замещенных бенз- амидов общей формулы

CzHs

CONHCH2CH2N

CONHCHjCHalT .А ОСНгС Шз СгНд

/CzHs ,

I 7

139877118

Продолжение таблицы .

Число животных равно 4.