КОМПОЗИЦИОННЫЙ ЭНТЕРОСОРБЕНТ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K35/78 A61K33/00 A61K47/38 A61P1/00 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм композиционных энтеросорбентов.

Исследования последних лет показывают, что сочетание нескольких энтеросорбентов (ЭС) с различными механизмами сорбции позволяет повысить адсорбционную активность композиции (например, угля активированного и катионита с натрия альгинатом) [Бахолдина Л.А. Композиционные сорбенты в роли энтеросорбентов./Л.А.Бахолдина, Н.В.Абрамова // Фармация в 21 веке: Инновации и традиции: Тез. докл. междунар. науч. конф. Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г. - СПб.: СПХФА, 1999. - С. 227] и увеличить эффективность применения комбинированного препарата (например, таблеток угля активированного с порошком полисорба) [Оценка эффективности известных энтеросорбентов при интоксикации хлорированными углеводородами и фосфорорганическими соединениями/ Д.П.Елизаров, А.И.Елькин, Г.А.Терехин и др.// Токсикологический вестник, 2001, №5. - С. 14-16]. Известно также, что прежние попытки получения твердых лекарственных форм полисорба сопровождались снижением белковосвязывающей активности наполовину [Разработка лекарственных форм полисорба./ В.И.Решетников, М.П.Чугунова, Л.Г.Олефир и др.// Сибирская фармация на рубеже 21 века. - Матер. конф. - Новосибирск, 2000. - С. 107]. Аналогичная проблема характерна для лекарственных форм лигнина гидролизного (ЛГ) из-за снижения адсорбционной активности при высушивании [Энтеросорбция./Под ред. Н.А.Белякова. - Л.: Центр сорбционных технологий, 1991, – 336 с.].

Известна композиция для приготовления влажного порошка или влажных гранул ЛГ с лактулозой, используемая для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта [Патент 2167669 РФ, кл. А 61 К 35/78, 9/14, заявл. 11.05.99, опубл. 27.05.2001]. Предложена композиция ЛГ с поливинилпирролидоном в виде таблеток [Заявка 99107824/14 РФ, кл. А 61 К 35/78, заявл. 12.04.99, опубл. 20.02.2001]. Однако обе эти композиции лигнина не увеличивают его адсорбционную способность (АС) как меру функциональной активности ЭС, а лишь корректируют его побочный эффект (например, снижают замедление моторики кишечника).

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является состав таблеток лигнина с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ) и пектином [Решетников В.И. Технология и стандартизация таблеток лигнина медицинского./ В.И.Решетников, М.Д.Решетникова // Фармация в 21 веке: Инновации и традиции: Тез. докл. междунар. науч. конф. Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г. - СПб.: СПХФА, 1999. - С. 69-70].

Недостатком данного состава является низкая АС по белку, в то время как именно белковосвязывающая активность ЭС обусловливает бактерио- и токсинсвязывающую способность при лечении кишечных токсикоинфекций [Луцюк Н.Б., Кеворков Н.Н. Историческая справка, принципы, методы. Средства эфферентной терапии, физико-химическая и медико-биологическая характеристика сорбента кремнеземной природы полисорба // Матер. науч.-практ. конф., Пермь, 1994. - С. 3-8]. Кроме того, приготовление препарата предполагает использование смесителей и грануляторов влажной массы, усложняющих производство.

Целью изобретения является повышение качества препарата, выражающееся в увеличении АС смеси компонентов с различными механизмами адсорбции. При этом способ приготовления композиционного ЭС позволяет повысить его АС по нескольким маркерам и упростить технологический процесс.

Технический результат изобретения достигается дополнительным введением в состав композиции с лигнином другого сорбента - аморфного высокодисперсного полимерного кремния диоксида (кремнезема, полисорба, аэросила) при определенной влажности и последовательности смешивания компонентов.

Сущность изобретения заключается в следующем. Предлагается композиционный энтеросорбент с ЛГ, МКЦ и пектином, дополнительно содержащий высокодисперсный кремния диоксид (ВКД) в следующем соотношении компонентов, мас.%:

Лигнин гидролизный 25,0-35,0

Микрокристаллическая целлюлоза 25,0-35,0

Высокодисперсный кремния диоксид 25,0-35,0

Пектин, выполненный в виде порошковой смеси 4,0-6,0

Для получения таблеток используют технологические добавки в количестве 3-5%: крахмал (2,0-4,0%), кальция или магния стеарат (0,5-1,0%).

Способ приготовления композиционного энтеросорбента включает дополнительное увлажнение ЛГ водой до влагосодержания 70% и смешивание с порошком пектина до однородной массы. Затем последовательно добавляют и смешивают с влажной массой порошки МКЦ и ВКД. Существенное значение имеет повышенное влагосодержание ЛГ при смешивании с пектином: во-первых, обеспечивается повышение АС смеси по метиленовому синему (фармакопейному маркеру для ЛГ) за счет равномерного распределения гелеобразного набухшего пектина на поверхности частиц ЛГ без закупорки микропористой структуры сорбента; во-вторых, создаются условия для получения не расслаивающейся массы остальных компонентов путем внутренней структурной грануляции; в-третьих, предотвращается снижение белковосвязывающей активности ВКД благодаря минимальному увлажнению поверхности кремнезема. Очередность смешивания компонентов также играет важную роль: пектин набухает в избыточной влаге ЛГ и проявляет связующие свойства; МКЦ связывает свободную влагу пластичного полуфабриката ЛГ с пектином, превращая общую смесь в рассыпчатую комкующуюся массу, и тем самым стабилизирует активность ВКД при окончательном смешивании композиции. Все операции по приготовлению композиционного ЭС проводят в универсальном смесителе червячно-лопастного типа без традиционного гранулятора влажной массы. Но наилучшие технологические свойства продукта (наибольшая насыпная плотность и наименьшая расслаиваемость) получаются при использовании смесителя-экструдера.

Сушка массы до влажности 7±2% возможна любым способом (конвективная, термовакуумная, инфракрасная, сверхвысокочастотная и т.п.). Нижний предел влажности массы ограничен снижением АС лигнина [Усовершенствованный метод определения сорбции лекарственными препаратами лигнина микробных клеток и метиленовой сини./ В.П.Леванова, Т.А.Бойко, Э.Н.Гвоздева и др.// Гидролизная и лесохимическая промышленность. - 1989. - №4. - C. 18-20], а верхний ухудшением сыпучести при дозировании смеси и снижением АС по белку.

Опудривание подсушенной композиции крахмалом и стеаратом кальция или магния необходимо при таблетировании для обеспечения распадаемости таблеток и уменьшения усилия выталкивания при прессовании.

Заявляемые соотношения компонентов композиционного ЭС и режимы осуществления способа его приготовления являются оптимальными, найдены и обоснованы экспериментально, обеспечивают повышенную адсорбционную активность препарата и упрощают технологический процесс его получения. Все расчеты компонентов выполнены на сухую массу и предполагают использование ингредиентов надлежащего качества, разрешенных для применения в фармацевтической и пищевой промышленности.

Пример 1. ЛГ с влажностью 5-68 % в количестве 64 г (в пересчете на сухую массу) увлажняют рассчитанным количеством воды до влагосодержания 70% и получают 213,3 г влажного полуфабриката. К нему добавляют 8 г (на сухую массу) порошка пектина яблочного модифицированного и смешивают не менее 15 минут до однородной темно-коричневой пластичной массы. Затем в 3-4 приема вносят 64 г (на сухую массу) МКЦ, перемешивают до комкующейся рассыпчатой массы в течение 5-10 минут и прибавляют одномоментно 64 г (на сухую массу) ВКД, например, в виде полисорба. После тщательной гомогенизации не менее 15 минут (до отсутствия крупных светлых включений) сыпучую смесь выгружают из смесителя (в оптимальном варианте экструдируют через перфорированную пластину с размером отверстий 2-3 мм) в поддоны для сушки. Сушат массу любым термическим способом при температуре 105±5°С до остаточной влажности 7±2%. При использовании композиционного энтеросорбента в виде порошка смесь фасуют по 2 или 10 г в пакеты из ламинированных термосвариваемых материалов.

Пример 2. Получают порошковую смесь композиционного энтеросорбента по примеру 1. Для таблетирования массу опудривают смесью крахмала и кальция или магния стеарата в количестве 6 г (в соотношении 2:1) и прессуют в таблетки массой 0,625±0,031 г (на сухую массу), получая около 300 таблеток с учетом отхода по массе.

АС вариантов по примеру 1 и 2 превышает аналогичные показатели прототипа (таблетки лигнина с МКЦ и пектином) по метиленовому синему (МС) в 1,3 раза, а по человеческому сывороточному альбумину (ЧСА) в 18 раз. Между собой варианты по примерам 1 и 2 достоверно отличаются по белковосвязывающей способности на 7% даже при уровне вероятности р 0,01. Насыпная плотность сыпучей массы находится в приемлемых пределах (более 400 кг/м³) и не наблюдается отслоения легкой фракции ВКД (полисорба). Сравнительные данные представлены в таблице.

Пример 3. Использован стандартный ЛГ (полифепан) с влажностью 63,8%, при которой вели смешивание с порошком пектина. Изменена также очередность смешивания компонентов: к влажной массе ЛГ с пектином вначале добавляли ВКД, а потом МКЦ. Состав и остальные технологические режимы аналогичны примеру 1 и 2. Готовая опудренная смесь отслаивала легкую фракцию частиц и “выплескивалась” при перемешивании (по типу "пены"), имела заниженную насыпную плотность и была неоднородна по окраске (пестро-коричневая масса). Кроме того, при таблетировании на максимальной загрузке не удавалось достичь расчетной массы таблеток. Снижение АС по белку в сравнении с оптимальным вариантом (примеры 1 и 2) статистически достоверно (при р 0,05).

Пример 4. Увеличены дополнительное увлажнение ЛГ водой (до 75%) и количество пектина (до 6%). Остальные параметры технологии по примеру 1 и 2. Все технологические показатели смеси и таблеток измененного состава удовлетворительные. Однако АС по белку снижена почти на 10% (достоверно при р 0,05).

Пример 5. Использованы ЛГ с исходной влажностью 5,6% в уменьшенном количестве 55 г (26% состава) с целью увеличения доли ВКД (до 35%) и пектин цитрусовый (до 5%). Остальные параметры технологии аналогичны примеру 1 и 2. Достоверных изменений технологических и адсорбционных свойств смеси и таблеток не обнаружено.

Источники информации

1. Бахолдина Л.А. Композиционные сорбенты в роли энтеросорбентов./Л.А. Бахолдина, Н.В. Абрамова // Фармация в 21 веке: Инновации и традиции: Тез. докл. междунар. науч. конф. Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г. - СПб.: СПХФА, 1999. - С.227.

2. Оценка эффективности известных энтеросорбентов при интоксикации хлорированными углеводородами и фосфорорганическими соединениями/ Д.П.Елизаров, А.И.Елькин, Г.А.Терехин и др.// Токсикологический вестник, 2001, №5. - С. 14-16.

3. Разработка лекарственных форм полисорба./ В.И.Решетников, М.П.Чугунова, Л.Г.Олефир и др.// Сибирская фармация на рубеже 21 века. - Матер. конф. Новосибирск, 2000. С. 107.

4. Энтеросорбция./Под ред. Н.А.Белякова. Л.: Центр сорбционных технологий, 1991. - 336 с.

5. Патент 2167669 РФ, кл. А 61 К 35/78, 9/14, заявл. 11.05.99, опубл. 27.05.2001.

6. Заявка 99107824/14 РФ, кл. А 61 К 35/78, заявл. 12.04.99, опубл. 20.02.2001.

7. Решетников В.И. Технология и стандартизация таблеток лигнина медицинского./ В.И.Решетников, М.Д.Решетникова // Фармация в 21 веке: Инновации и традиции: Тез. докл. междунар. науч. конф. Санкт-Петербург, 7-8 апреля 1999 г. - СПб.: СПХФА, 1999. - С. 69-70.

8. Луцюк Н.Б., Кеворков Н.Н. Историческая справка, принципы, методы. Средства эфферентной терапии, физико-химическая и медико-биологическая характеристика сорбента кремнеземной природы полисорба// Матер. науч.-практ. конф., Пермь, 1994. - С. 3-8.

9. Усовершенствованный метод определения сорбции лекарственными препаратами лигнина микробных клеток и метиленовой сини./ В.П.Леванова, Т.А.Бойко, Э.Н.Гвоздева и др.// Гидролизная и лесохимическая промышленность. - 1989. - №4. - С. 18-20.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм энтеросорбентов. Композиционный энтеросорбент в виде порошковой смеси содержит лигнин гидролизный, микрокристаллическую целлюлозу, пектин и высокодисперсный кремния диоксид при следующем соотношении компонентов, мас.%: лигнин гидролизный 25,0-35,0, микрокристаллическая целлюлоза 25,0-35,0, высокодисперсный кремния диоксид 25,0-35,0, пектин 4,0-6,0. Высокодисперсный кремния диоксид используют в виде полисорба или аэросила, а пектин используют яблочный или цитрусовый, натуральный или модифицированный. Энтеросорбент может быть выполнен в виде таблеток с добавками: крахмал 2,0-4,0% и кальция или магния стеарат 0,5-1,0%. Для получения энтеросорбента лигнин гидролизный, дополнительно увлажненный до влагосодержания 70%, смешивают последовательно с пектином, микрокристаллической целлюлозой и высокодисперсным кремния диоксидом, подсушивают до влажности 5-9% и при необходимости таблетирования опудривают смесью крахмала и магния или кальция стеарата. Полученный композиционный энтеросорбент обладает повышенной адсорбционной способностью. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Композиционный энтеросорбент с лигнином гидролизным, микрокристаллической целлюлозой и пектином, отличающийся тем, что дополнительно содержит высокодисперсный кремния диоксид в следующем соотношении компонентов, мас.%, в виде порошковой смеси:

Лигнин гидролизный 25,0-35,0

Микрокристаллическая целлюлоза 25,0-35,0

Высокодисперсный кремния диоксид 25,0-35,0

Пектин 4,0-6,0