СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ, ОБУСЛОВЛЕННОГО ЭНДОМЕТРИОЗОМ Российский патент 2004 года по МПК A61K38/19 A61K31/56 A61P5/24 

Изобретение относится к медицине, а именно гинекологии.

В течение последнего десятилетия отмечено возрастание частоты эндометриоза - от 12 до 27% оперированных гинекологических больных, 20-47,8% женщин из них страдают бесплодием [2].

Современный подход к лечению эндометриоза состоит в сочетании хирургического метода, направленного на максимальное удаление эндометриоидных очагов, гормономодулирующей терапии с использование средств, обладающих прямым или опосредованным действием на метаболизм стероидов. Однако отмечается невысокая частота наступления беременности у женщин с эндометриозассоциированным бесплодием после проведения традиционного комплекса лечебных мероприятий [3, 4, 5]. Недостаточная эффективность восстановления фертильности при эндометриозе требует разработки новых подходов к терапии.

Наиболее близким к предлагаемому способу является лечение больных генитальным эндометриозом с использованием нового индуктора интерферонов - "Циклоферона" (Генитальным эндометриоз: новые подходы к терапии. Руководство для врачей под редакцией доктора медицинских наук С.А. Селькова. ISBN 5-85-792011-06©. Коллектив авторов. 1997. Санкт-Петербург).

Однако данный способ не используется для восстановления фертильности женщин, страдающих эндометриозом. Циклоферон применяется с 1-го дня менструального цикла, когда чувствительность органов мишеней минимальна, что снижает в дальнейшем эффективность действия гормональных препаратов. Эффект его основан только на иммуномодулирующем действии; препарат не обладает антипролиферативной активностью, не подавляет ангиогенез и не является регулятором дифференцировки и фенотипической реверсии пролиферативных процессов.

Задачей, решаемой предлагаемым способом, является повышение эффективности лечения бесплодия, обусловленного эндометриозом.

Поставленную задачу решают за счет того, что с 5-го дня менструального цикла включают реаферон по схеме: 5, 6, 8, 10, 12, 14 день менструального цикла, шесть внутримышечных инъекций по 1000000 Ед, курс лечения от трех до шести месяцев.

Предлагаемый способ осуществляют путем проведения комплексной терапии эндометриоза с использованием Реаферона-ЕС (человеческий рекомбинантный интерферон - альфа-2b-белок, синтезированный бактериальным штаммом кишечной палочки) по разработанной схеме: реаферон по 1 млн Ед внутримышечно на 5, 6, 8, 10, 12, 14, день менструального цикла, затем дюфастон по 10 мг per os в циклическом режиме с 15 по 25 день менструального цикла. С целью гормонотерапии использован дюфастон, так как данный препарат не влияет на овуляцию; и наступление беременности возможно на фоне проводимой терапии. Предложенная схема используется в течение трех-шести менструальных циклов с оценкой частоты наступления беременности.

Под наблюдением находилась 91 женщина, страдающая эндометриозассоциированным бесплодием. Возраст обследуемых колебался от 19 до 35 лет, составляя в среднем 26,7±2, длительность бесплодия составляла в среднем 4,6±2,4 года. Обследуемые были разделены на две клинические группы: в первую (контрольную) группу включено 60 женщин, которым применяли традиционную схему лечения; во вторую (основную) вошли 31 пациентки, в комплексную терапию эндометриозассоциированного бесплодия которых включался реаферон по предложенной схеме: с 5-го по 14 день менструального цикла, после чего все больные получали дюфастон в циклическом режиме. Результаты лечения определялись через три месяца после лечения.

На основании проведенных исследований по данным Адамян Л.В., Кулакова В.И. [1] показано, что контроль за динамикой уровня онкоантигенов (СА 125, СА 19-9, РЭА) в сыворотке крови может служить одним из критериев диагностики и оценки эффективности проводимого комбинированного лечения, а также фактором раннего выявления рецидивов эндометриоза. Оценена роль аутоиммунных маркеров в патогенезе бесплодия при эндометриозе и показана необходимость обследования пациенток с эндометриозассоциированным бесплодием с целью определения уровня концентрации онкоантигенов в сыворотке крови. Определение растущего уровня СА-125, РЭА, СА 19-9 обладает большой информативностью в отношении рецидивов эндометриоза.

Эффективность лечения оценивают по следующим критериям: определяли уровень онкоантигенов СА-125, РЭА и СА 19-9 в сыворотке крови, анализ которых осуществляли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Исследуемые показатели оценивались до и после терапии, все полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики. Степень достоверности определяли по таблице Стьюдента, результаты представлены в таблице

Достоверное снижение уровня онкоантигенов свидетельствует об уменьшении количества рецидивов в опытной группе, что в свою очередь позволяет отказаться от дополнительных курсов гормонотерапии, тем самым снижая затраты на лечение.

Одним из основных критериев являлась частота наступления беременности, которая составила в контрольной группе 24 (40%), в основной 15 (48,4%) беременностей.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о повышении эффективности терапии бесплодия, обусловленного эндометриозом, с внедрением в традиционные схемы лечения реафероиа, о чем свидетельствует увеличение частоты наступления беременности.

Пример 1. Больная В. 31 года, с 12.06.96 находилась на диспансерном учете по бесплодию в консультативно-диагностическом центре Городской больницы № 4 в течение 6 лет. За время наблюдения был проведен полный комплекс лабораторно-диагностических мероприятий. Из анамнеза: соматически здорова, менструации с 11 лет, установились сразу по 5-6 дней, через 28-30 дней, регулярные, первые два дня обильные, затем умеренные, в последние несколько лет отмечает болезненность. Исследованием графиков базальной температуры в течение трех месяцев подтверждено наличие овуляции. При вагинальном бимануальном исследовании обнаружено опухолевидное образование в проекции правого яичника; матка, левые придатки без патологии, своды свободные. Ультразвуковое исследование - матка, левые придатки - эхо-патологии не выявлено, в проекции правого яичника опухолевидное образование до 4,0 см в диаметре. Заключение: киста правого яичника. Анализ крови на гормоны на 10 день менструального цикла выглядел следующим образом: ЛГ-17,2 МЕ/л, ФСГ-1,6 мМЕ/л, ПГ-1,9 нмоль/л, Э – 613 нмоль/л.

Дополнительно исследован уровень онкоантигенов: СА-125 26,4 МЕ/л, СА-19-9 25,7 МЕ/л, РЭА 3,11 нг/мл (тем самым подтвердили наличие эндометриоза).

21.06.00 в отделении бесплодия Городской больнице № 4 по поводу опухолевидного образования правого яичника в плановом порядке была выполнена операционная лапароскопия, в ходе которой было обнаружено: матка, левые придатки матки, правая маточная труба макроскопически не изменены, правый яичник увеличен в размерах за счет кисты, на брюшине мелкие очаги эндометриоза. Произведена энуклеация кисты, при выделении капсула вскрылась содержимое - "шоколад", каутеризация очагов эндометриоза. При проведении хромосальпингографии подтверждена проходимость маточных труб. Заключение: наружный генитальный эндометриоз, эндометриоидная киста правого яичника. Больная выписана на 6-е сутки после операции в удовлетворительном состоянии. Назначена гормональная терапия дюфастон с 15 по 25 день менструального цикла, курс терапии составил шесть месяцев.

Через девять месяцев больная обратилась снова с прежними жалобами на бесплодие, дисменорею, боли в нижних отделах живота. При повторном осмотре, уровень онкоантигенов выглядел следующим образом: СА-125 25,17 МЕ/л, СА 19-9 23,8 МЕ/л, РЭА 2,4 нг/мл. При бимануальном исследовании обнаружено опухолевидное образование левого яичника, УЗ-исследованием подтверждено наличие кисты левого яичника. 12.02.01. После повторной лалароскопии обнаружена эндометриома левого яичника, произведена энуклеация кисты. При выписке больной рекомендован курс гормонотерапии.

Пример 2. Больная С. 28 лет, 07.09.01 обратилась в консультативно-диагностический центр Городской больницы № 4, с жалобами на бесплодие в течение 5 лет. Муж обследован - здоров. Женщина состоит на диспансерном учете. За время наблюдения был проведен комплекс лабораторно-диагностических мероприятий. Выяснено следующее: соматически здорова, менструации с 12 лет, установились сразу по 6 дней, через 28 дней, регулярные, умеренные, в течение последних 6 лет отмечает болезненность. Исследованием графиков базальной температуры в течение трех месяцев подтверждено наличие овуляции. При вагинальном бимануальном исследовании обнаружено опухолевидное образование в проекции правого яичника чувствительное при осмотре; матка, левые придатки без патологии, своды свободные. Ультразвуковое исследование - матка, левые придатки - эхо-патологии не выявлено, в проекции правого яичника опухолевидное образование до 5,0 см в диаметре. Заключение: киста правого яичника. Анализ крови на гормоны на 7 день менструального цикла выглядел следующим образом: ЛГ - 19 ДМЕ/л, ФСГ - 1,7 мМЕ/л, ПГ - 2,4 нмоль/л, Э – 554 нмоль/л.

Дополнительно исследован уровень онкоантигенов: СА - 125 27,1 МЕ/л, СА - 19-9 22,6 МЕ/л, РЭА 2,16 нг/мл.

Учитывая жалобы на бесплодие и наличие опухолевидного образования правого яичника, 20.04.02 в плановом порядке была выполнена операционная лапароскопия, в ходе которой было обнаружено: матка, левые придатки матки, правая маточная труба макроскопически не изменены, правый яичник увеличен в размерах за счет кисты в верхнем полюсе, на брюшине дугласова пространства отдельные очаги эндометриоза. Произведена энуклеация кисты, при выделении капсула вскрылась содержимое - "шоколад", каутеризация очагов эндометриоза, санация брюшной полости. При проведении хромосалпингографии подтверждена проходимость маточных труб. Заключение: наружный генитальный эндометриоз, эндометриоидная киста правого яичника. Больная выписана на 5-е сутки после операции в удовлетворительном состоянии. Назначена следующая терапия: реаферон по схеме: 5, 6, 8, 10, 12, 14 день менструального цикла по 1000000 Ед внутримышечно, дюфастон с 15 по 25 день менструального цикла, курс терапии составлял три месяца.

Через месяц после проведенного курса терапии при повторном осмотре уровень онкоантигенов выглядел следующим образом: СА-125 24,56 МЕ/л, СА19-9 20, МЕ/л, РЭА - 2,13 нг/мл. В октябре у обследуемой наступила беременность.

Таким образом, предлагаемый способ лечения бесплодия, обусловленного эндометриозом, с применением реаферона позволяет повысить эффективность терапии, сократить курс приема гормональных препаратов и снизить число рецидивов за счет того, что препарат применяется с 5-го дня менструального цикла, когда значительно повышается чувствительность органов мишеней. Действие препарата основано на регуляции экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов и ингибиции ангиогенеза, что является патогенетически обоснованным лечением эндометриозассоциированого бесплодия.

Источники информации

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Распространенные формы генитального эндометриоза. М., 1996, с.10-12.

2. Кузьмичев Л.Н., Леонов Б.В., Смольникова В.Ю., Киндарова Л.Б., Беляева А.А. Эндометриоз: Этиология и патогенез, проблема бесплодия и современные пути ее решения в программе экстракорпорального оплодотворения. Акушерство и гинекология. 2001, №2, с.8-10.

3. Стрижова Н.В., Сергеев П.В., Лысенко О.Н. с соавт. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки. Акушерство и гинекология. 1998, №3, с. 32.

4. Ranaey J., Archer D. Peritoneal fluid: its relevance to the development ofendometriosis. Fertil Steril 1993; 60. - P.1-14.

5. Rock J., Mentos D.M. // Br. J/ Obstetr. Gynaecol. - 1992. - Vol. 99. - Supp l7.-P.1-4.

Изобретение относится к медицине, а именно, к гинекологии, и может быть использовано для восстановления фертильности женщин, страдающих эндометриозом. Способ включает назначение дюфастона с 15 по 25 день менструального цикла, а с 5-го дня менструального цикла включают внутримышечное введение реаферона по схеме: в 5, 6, 8, 10, 12, 14 дни менструального цикла по 1000000 Ед, при этом курс лечения три-шесть месяцев. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет назначения реаферона в дни повышения чувствительности рецепторов органа-мишени, сократить курс приема гормональных препаратов. 1 табл.

Способ лечения бесплодия, обусловленного эндометриозом, путем комплексной терапии, включающей назначение дюфастона с 15 по 25 день менструального цикла, отличающийся тем, что с 5-го дня менструального цикла включают внутримышечное введение реаферона по схеме: в 5, 6, 8, 10, 12, 14 дни менструального цикла по 1000000 Ед, при этом курс лечения - три-шесть месяцев.