СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С ЭНДОМЕТРИОЗОМ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/122 A61P5/24 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к практической медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано при лечении бесплодия, ассоциированного с эндометриозом.

Уровень техники

Как известно, все физиологические процессы в организме человека происходят с участием свободных радикалов, как результат окислительно-восстановительных реакций, необходимых биологических продуктов нормального клеточного метаболизма. В свою очередь процессы свободно-радикального окисления регулируются системой антиоксидантной защиты. Доказано, что активные формы кислорода участвуют в процессах созревания ооцитов, стероидогенеза, функции желтого тела, в процессах оплодотворения, имплантации и развития эмбриона. Однако избыточная продукция активных форм кислорода приводит к окислительному стрессу, который негативно влияет на репродуктивную функцию женщины. Следовательно, снижение антиоксидантного статуса может привести к усилению окислительного стресса и бесплодию.

В настоящее время широко обсуждается роль окислительного стресса в развитии эндометриоза. В связи с этим представляется интересным поиск патогенетической терапии эндометриоза у бесплодных пациенток.

Известен способ лечения бесплодия, обусловленного эндометриозом, заключающийся в назначении дюфастона с 15 по 25 день менструального цикла, а с 5-го дня менструального цикла - внутримышечное введение реаферона по схеме: в 5, 6, 8, 10, 12, 14 дни менструального цикла по 1000000 Ед в течение 3-6 месяцев (патент РФ №2237490).

Однако указанный способ имеет недостатки, а именно используемые лекарственные препараты имеют ряд побочных действий. При использовании реаферона возможны озноб, общее недомогание, повышение температуры тела, лейко- и тромбоцитопения. Дюфастон, являясь гормональным препаратом, имеет следующие побочные явления: головная боль, мигрень, в единичных случаях гемолитическая анемия, незначительные нарушения функции печени, повышенная чувствительность молочных желез, периферические отеки, в редких случаях - прорывные маточные кровотечения.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является поиск безопасного способа улучшения рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, не имеющего противопоказаний и ограничений.

На первом этапе исследования оценивалось состояние системы антиоксидантной защиты у пациенток с эндометриозом в сравнении с контрольной группой (здоровые фертильные женщины) путем анализа уровня антиоксидантов (коэнзима Q₁₀ и α-токоферола) в плазме крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием. Критериями исключения явились острые воспалительные процессы и сердечно-сосудистые заболевания. Забор крови производился во вторую фазу менструального цикла в «окно имплантации» (на 5-7 день после овуляции) до проведения любых хирургических манипуляций.

У бесплодных пациенток с эндометриозом наблюдается статистически значимое (р<0,01) снижение уровня коэнзима Q₁₀: 1,18 (0,98-1,39) мкг/мл против 1,57 (1,23-2,32) мкг/мл у фертильных пациенток (контрольная группа). Сходная тенденция выявлена при исследовании уровня α-токоферола, уровень которого был ниже у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой [18,9 (17,7-21,0) мкг/мл и 24,5 (19,0-27,7) мкг/мл соответственно].

Для выявления пороговых уровней коэнзима Q₁₀ и α-токоферола, при которых происходит снижение антиоксидантного статуса организма, нами проведен анализ с построением ROC-кривой (от англ. receiver operating characteristic - зависимость количества верно классифицированных положительных объектов от количества неверно классифицированных отрицательных объектов) (фиг. 1). По данным ROC-анализа оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (70,83 и 70,00%, соответственно) диагностического теста отмечается при концентрации коэнзима Q₁₀ менее 1,352 мкг/мл и (75,00 и 80,00%, соответственно) при концентрации α-токоферола менее 21,03 мкг/мл.

При этом площади под ROC-кривой (AUC - от англ. area under the ROC curve) для коэнзима Q₁₀ и α-токоферола составили 0,769 и 0,737, соответственно, что характеризует «хорошее» качество диагностической модели. Однако следует отметить, что наибольшая диагностическая ценность в отношении состояния системы антиоксидантной защиты отмечается при исследовании уровня коэнзима Q₁₀, что еще раз доказывает значимость его определения в плазме крови у бесплодных пациенток с эндометриозом.

Полученные результаты свидетельствуют о снижении антиоксидантного статуса у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом в сравнении с контрольной группой.

Состояние системы антиоксидантной защиты также влияет и на процесс имплантации, который зависит от состояния эндометрия, то есть его рецептивности.

Долгое время считалось, что после проведения лапароскопии, коагуляции и иссечения эктопических очагов и гормональной терапии, негативное влияние эндометриоза на процесс оплодотворения устраняется.

По нашим данным частота наступления беременности после проведения оперативного лечения составляет 30%, что, по-видимому, связано со снижением антиоксидантного статуса при эндометриозе, который влияет не только на процесс оплодотворения, но и на процесс имплантации и на рецептивность эндометрия.

Исходя из вышеизложенного, мы посчитали целесообразным изучение рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, и контрольной группой в «окно имплантации».

Одним из малоинвазивных и высокоинформативным методом диагностики рецептивности эндометрия является ультразвуковое исследование и цветовое допплеровское картирование (ЦДК) с пульсовой допплерометрией, с помощью которых оценивается не только толщина эндометрия (М-Эхо), но и внутриматочная гемодинамика.

У бесплодных пациенток с эндометриозом толщина эндометрия статистически значимо не отличалась в сравнении с контрольной группой. Однако при исследовании внутриматочной перфузии выявлено статистически значимое снижение субэндометриального кровотока и отсутствие эндометриального кровотока у бесплодных пациенток с эндометриозом в сравнении с контрольной группой. Выявлена обратная корреляция между снижением внутриматочной перфузии и наступлением беременности.

Полученные данные свидетельствуют о снижении внутриматочной перфузии у пациенток с эндометриозом, связанным со снижением антиоксидантного статуса организма женщины.

Следовательно, для улучшения имплантационных свойств эндометрия необходимо воздействовать на патогенетическое звено эндометриоза путем назначения антиоксидантов, а именно коэнзима Q₁₀ и α-токоферола, концентрации которых резко снижены при эндометриозе.

Были проведены исследования, которые показали, что после хирургического лечения эндометриоза при дополнительном назначении препарата «Кудесан» происходило значимое, в более короткое время улучшение состояния тканей эндометрия.

При назначении пациенткам других комплексов витаминов (например, Витрум Пренатал форте, Компливит) не приводили к результатам, получаемым при применении «Кудесана».

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлены следующие формы выпуска данного препарата: «Кудесан» в каплях 3%, «Кудесан с калием и магнием» в таблетках, «Кудесан форте» в таблетках, «Кудесан форте» в виде раствора. Содержание коэнзима Q₁₀ в допустимой суточной дозе в препаратах «Кудесан с калием и магнием» и «Кудесан форте» в таблетках в 2 раза ниже по сравнению с аналогами, выпускаемыми в каплях и растворе.

В настоящее время лекарственным препаратом, содержащим данные антиоксиданты в достаточном количестве и правильном соотношении, является препарат «Кудесан» в каплях 3%. Значительное улучшение состояния эндометрия отмечалось только при назначении препарата «Кудесан» 3% в каплях через 3-6 месяцев приема данного препарата.

При отсутствии наступления беременности необходимы повторные курсы приема «Кудесана» общей продолжительностью до 12 месяцев.

Еще одно неоспоримое преимущество препаратов коэнзима Q₁₀ в жидкой форме - это их большая степень всасываемости и, следовательно, создание более высоких концентраций необходимого вещества в плазме крови. Так же известно, что процент абсорбции коэнзима Q₁₀ снижается с увеличением дозы, следовательно, абсорбция ограничена. Среднесуточная концентрация коэнзима Q₁₀ в растворе «Кудесан форте» в 2 раза выше в сравнении с его аналогом, выпускаемом в 3% каплях. Исходя из вышеизложенного можно сделать вывод, что наиболее подходящим препаратом по дозировке и биодоступности является «Кудесан», выпускаемый в 3% каплях.

Также «Кудесан» в каплях 3% является единственным зарегистрированным лекарственным средством, остальные его аналоги являются биологически активными добавками.

Экспериментальным путем было установлено, что наилучшие результаты показало применение дозировки 40 и 60 капель «Кудесана» в течение 3-6 месяцев непрерывно. Назначаемая дозировка препарата зависит от степени выраженности снижения системы антиоксидантной защиты.

При начальном содержании коэнзима Q₁₀ менее 1,057 мкг/мл и α-токоферола менее 18,00 мкг/мл, назначают по 60 капель препарата, а при концентрациях коэнзима Q₁₀ выше 1,057 мкг/мл и α-токоферола от 18,00 мкг/мл - по 40 капель.

Спустя 3 месяца при повторном исследовании внутриматочной перфузии выявлено улучшение субэндометриального и эндометриального кровотоков, тем самым статистически значимых различий с группой контроля не наблюдалось.

Таким образом, технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в улучшении рецептивности эндометрия, благоприятном воздействии на процессы овуляции, оплодотворения и имплантации.

Осуществление изобретения

Пример 1. Пациентка А., 31 год.

Поступила в гинекологическое отделение с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 1,5 лет при регулярной половой жизни без контрацепции.

Обследована: гормональный профиль в норме, спермограмма мужа - нормозооспермия.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза визуализируется эндометриоидная киста правого яичника.

При ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 9 мм, показатели внутриматочной перфузии снижены (отсутствует эндометриальный кровоток, субэндометриальный умеренно снижен).

Концентрации коэнзима Q₁₀ и альфа-токоферола в плазме крови составили 0,790 мкг/мл и 15,967 мкг/мл, соответственно.

При лапароскопии обнаружено: эндометриоидная киста правого яичника, поверхностный эндометриоз левого яичника, переднематочное и позадиматочное пространства с множественными очагами эндометриоза. Произведено: резекция правого яичника, коагуляция очагов эндометриоза.

Диагноз подтвержден гистологически.

В течение 3-х месяцев принимала «Кудесан» по 60 капель.

При повторном ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 10 мм, показатели внутриматочной перфузии в пределах нормы.

Концентрации коэнзима Q₁₀ и альфа-токоферола в плазме крови после проводимой терапии составили 1,102 мкг/мл и 19,967 мкг/мл, соответственно.

Самопроизвольная беременность наступила через 4 месяца после начала терапии препаратом «Кудесан».

Пример 2. Пациентка С., 31 год.

Поступила в гинекологическое отделение с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 2 лет при регулярной половой жизни без контрацепции, боли при половом акте.

Обследована: гормональный профиль в норме, спермограмма мужа - нормозооспермия.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза визуализируется эндометриоидная киста левого яичника.

При ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 10 мм, показатели внутриматочной перфузии снижены (отсутствует эндометриальный кровоток, субэндометриальный значительно снижен).

Концентрации коэнзима Q₁₀ и альфа-токоферола в плазме крови составили 0,629 мкг/мл и 18,000 мкг/мл, соответственно.

При лапароскопии обнаружено: эндометриоидная киста левого яичника, поверхностный эндометриоз правого яичника, переднематочное и позадиматочное пространства с множественными очагами эндометриоза, ретроцервикальный эндометриоз. Произведено: резекция правого яичника, коагуляция и иссечение очагов эндометриоза.

Диагноз подтвержден гистологически.

В течение 3-х месяцев принимала «Кудесан» по 60 капель.

При повторном ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 10 мм, показатели внутриматочной перфузии в пределах нормы.

Концентрации коэнзима Q₁₀ и альфа-токоферола в плазме крови после проводимой терапии составили 1,070 мкг/мл и 19,800 мкг/мл, соответственно.

Самопроизвольная беременность наступила через 6 месяцев после начала терапии препаратом «Кудесан».

Пример 3. Пациентка П., 30 лет.

Поступила в гинекологическое отделение с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 1,5 лет при регулярной половой жизни без контрацепции.

Обследована: гормональный профиль в норме, спермограмма мужа - нормозооспермия.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза патологии не выявлено.

При ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 11 мм, показатели внутриматочной перфузии снижены (эндометриальный кровоток значительно снижен, субэндометриальный - умеренно снижен).

Концентрации коэнзима Q₁₀ и альфа-токоферола в плазме крови составили 1,114 мкг/мл и 21,030 мкг/мл, соответственно.

Для уточнения генеза бесплодия проведена лапароскопия.

При лапароскопии обнаружено: поверхностный эндометриоз правого яичника, переднематочное и позадиматочное пространства с единичными очагами эндометриоза. Произведено: коагуляция очагов эндометриоза.

Диагноз подтвержден гистологически.

В течение 3-х месяцев принимала «Кудесан» по 40 капель.

При повторном ультразвуковом исследовании на 19-й день менструального цикла: М-эхо 11 мм, показатели внутриматочной перфузии в пределах нормы.

Концентрации коэнзима Q₁₀ и альфа-токоферола в плазме крови после проводимой терапии составили 1,144 мкг/мл и 22,070 мкг/мл, соответственно.

Самопроизвольная беременность наступила через 4 месяца после начала терапии препаратом «Кудесан».

Предлагаемый способ лечения бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, не имеет противопоказаний, безопасен, воздействует не только на патогенетические процессы развития эндометриоза, но и положительно влияет на процессы овуляции, оплодотворения, функции желтого тела и рецептивности эндометрия, что важно для успешной имплантации и прогрессирования беременности.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и касается улучшения рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом. Для этого вводят препарат кудесан 3% в каплях в непрерывном режиме в течение 3-6 месяцев по 40-60 капель. Способ позволяет улучшить рецептивность эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, а также положительно влияет на процессы овуляции, оплодотворения и функции желтого тела. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 3пр.

1. Способ улучшения рецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, включающий прием препарата «Кудесан» 3% в каплях по 40-60 капель в непрерывном режиме в течение 3-6 месяцев.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при содержании в плазме крови коэнзима Q₁₀ менее 1,057 мкг/мл и α-токоферола менее 18,00 мкг/мл, назначают по 60 капель препарата.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при содержании в плазме крови коэнзима Q₁₀ выше 1,057 мкг/мл и α-токоферола от 18,00 мкг/мл, назначают по 40 капель препарата.