СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ВНУТРИМАТОЧНЫХ СИНЕХИЙ Российский патент 2016 года по МПК A61K38/18 A61K31/717 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий в рамках предимплантационной подготовки эндометрия.

Впервые внутриматочные спайки, или синехий, возникшие после выскабливания полости матки, были описаны Fritsch в 1854 г., но их клиническую значимость доказал Asherman в 1948 г. на примере пациентки с вторичной аменореей после травматичных родов. С этого времени общепринятым термином, обозначающим внутриматочные синехий, стал синдром Ашермана.

Одной из причин бесплодия и неэффективности использования методов вспомогательной репродукции является патология эндометрия, выражающаяся в образовании фиброзных сращений в полости матки (синехий), что препятствует оптимальной имплантации эмбриона. Частота данной патологии при бесплодии достигает 5-7%. Причинами образования синехий могут являться травма базального слоя и/или воспаление слизистой оболочки матки. Травма эндометрия происходит при проведении выскабливания полости матки: прерывание беременности, диагностическое выскабливание; оперативных вмешательствах на матке, удалении подслизистых узлов, операции при пороках развития, кесарево сечение, при внутриматочной контрацепции (внутриматочная спираль). Также к образованию спаек в полости матки может приводить хронический воспалительный процесс в эндометрии. Воспаление могут вызывать различные микроорганизмы после осложненных родов, абортов, хирургических операций. Очень часто наблюдается сочетание факторов - механическая травма с присоединяющимся воспалением.

Клинические проявления спаечного процесса в полости матки очень разнообразны, и зависят от степени выраженности поражения. В легких случаях женщина не предъявляет жалоб, и синехии обнаруживаются, как находка, при проведении УЗИ. При грубых и многочисленных синехиях возникают нарушения менструального цикла в виде уменьшения менструальной кровопотери, задержке менструации вплоть до полного ее прекращения - аменореи.

На первом этапе лечения у большинства пациенток с внутриматочными синехиями используется хирургический метод. Современным методом устранения синехий является «внутриматочная» хирургия с помощью гистерорезектоскопии. Эффективность хирургического лечения внутриматочных синехий составляет 85-90%, при этом репродуктивная функция восстанавливается всего у 23-35% женщин.

Перед хирургическим вмешательством целесообразно провести обследование для исключения инфекционного фактора, провести антибактериальную терапию с учетом чувствительности выделенной микрофлоры. Необходимо помнить, что образование синехий в полости матки у пациенток с первичным бесплодием без указания на какие-либо внутриматочные вмешательства в анамнезе бывают только при туберкулезном эндометрите и требуют обследования у фтизиатра и соответствующего лечения.

После проведенных оперативных манипуляций и получения результатов гистологического исследования удаленного материала необходимо проведение второго этапа лечения с применением физических и медикаментозных методов. Целью этого этапа является профилактика повторного образования спаек в полости матки, повышение чувствительности рецепторного аппарата эндометрия к воздействию гормональных веществ и оптимизации состояния эндометрия. Физиотерапевтическое воздействие улучшает процессы заживления, улучшает местный иммунитет.

Известен способ, когда для профилактики рецидивов внутриматочных синехий рекомендуется введение внутриматочных спиралей во время проведения гистерорезектоскопии (информационный медицинский портал под редакцией Г.М. Савельевой, В.Г. Брусенко).

Однако эффективность метода остается достаточно низкой, возможно ввиду того, что ВМС в данном случае является инородным телом, провоцирующим развитие спаечного процесса в эндометрии, и площадь его недостаточна для полного разграничения передней и задней стенок матки и не препятствует их «слипанию».

С целью профилактики развития синехий предложено использовать препарат суперлимф в виде внутриматочных орошений после операции и ректальных суппозориев в течение 10 дневного курса. Суперлимф - это лекарственная форма интерферона и комплекса природных цитокинов, включающих факторы роста, про- и противовоспалительные цитокины. Особенность суперлимфа в том, что он регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов, стимулирует регенерацию, предупреждает образование грубых рубцов (Возможность применения препарата «Суперлимф» для профилактики развития внутриматочных синехий после проведения гистерорезектоскопии. / Е.А. Горбунова, Ю.Э. Доброхотова, Т.А. Чернышенко // Материалы VI регионального форума «Мать и дитя». - 2010. - С. 363).

Недостатки данного способа заключаются в отсутствии механического разграничения передней и задней стенок полости матки и сохранении условий для более быстрого рецидива внутриматочных синехий.

Известен способ лечения бесплодия, обусловленного эндометриозом (Патент №2237490, МПК A61K 38,19, A61K 31/56, A61P 5/24, опубл. 10.10.2004). Предлагаемый способ осуществляют путем проведения комплексной терапии эндометриоза с использованием Реаферона-ЕС (человеческий рекомбинантный интерферон - альфа-2b-белок, синтезированный бактериальным штаммом кишечной палочки) по разработанной схеме: реаферон по 1 млн Ед внутримышечно на 5, 6, 8, 10, 12, 14, день менструального цикла, затем дюфастон по 10 мг per os в циклическом режиме с 15 по 25 день менструального цикла. С целью гормонотерапии использован дюфастон, так как данный препарат не влияет на овуляцию; и наступление беременности возможно на фоне проводимой терапии. Предложенная схема используется в течение трех-шести менструальных циклов с оценкой частоты наступления беременности.

Недостатком данного способа является его неэффективность при наличии хронического эндометрита и внутриматочных синехий.

Наиболее близким к заявленному является способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, включающий проведение гистероскопии с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии, отличающийся тем, что инсталляцию проводят с помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки, проводят наполнение баллона 2 мл физиологического раствора, катетер устанавливают на 7 дней, в течение которых в полость матки вводят через отверстия в дистальном конце катетера инстиллагель по 2,5 мл в 1,3,5,7 дни, чередуя с введением филграстима по 100 мкг на 2,4,6 дни (Патент №2525533, МПК A61M 25/10, A61K 31/167, A61K 38/19, A61P 15/08, опубл. 20.08.2014).

Недостатки прототипа: быстрое вытекание раствора филграстима из полости матки наружу и, соответственно, укорочение периода активного его воздействия на клетки эндометрия.

Задача данного изобретения заключается в повышении качества лечения за счет предотвращения повторного образования внутриматочных синехий, активизации регенераторных процессов эндометрия, повышении эффективности реализации программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Поставленная задача достигается способом лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, включающим проведение гистероскопии с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии. Инсталляция выполняется с помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки. Через отверстия в дистальном конце катетера вводят филграстим. Предварительно 100 мг филграстима смешивают с 1,5 мл мезогеля, вводят смесь ежедневно в течение 6 дней.

Новизна изобретения

В качестве лекарственного вещества вводят в полость матки смесь 100 мг филграстима с 1,5 мл мезогеля.

Вводят смесь ежедневно в течение 6 дней.

В доступной нам литературе неизвестно о введении филграстима в сочетании с мезогелем в акушерско-гинекологической практике с целью лечения внутриматочных синехий. Уменьшается вероятность формирования внутриматочных спаек, за счет того, что мезогель обладает «барьерным» свойством и способен посредством гидрофлотации десерозированных поверхностей препятствовать их консолидации, склеиванию выпавшим фибрином и формированию соединительнотканных сращений. Применение филграстима местно путем введения в полость матки может оказывать как регенераторное влияние на эндометрий, способствуя увеличению его толщины, так и дополнительное иммуномодулирующее действие за счет увеличения количества иммунокомпетентных клеток в эндометрии. Обработка биорастворимым инертным рассасывающимся гелем с депонированным в нем иммуномодулятором позволят увеличить длительность пребывания препарата в зоне интереса, так как гелеобразная форма способствует лучшей адгезии к поверхности полости матки.

Совокупность существенных признаков изобретения позволяет получить новый технический результат, а именно повысить качество лечения за счет предотвращения образования синехий, за счет предотвращения консолидации десерозированных поверхностей и повышения активности регенераторных процессов эндометрия за счет локальной пролонгированной иммуностимуляции. Способ обеспечивает быстрое купирование воспалительного процесса и восстановление эндометрия. Проведенное восстановительное лечение позволяет повысить эффективность реализации программ экстракорпорального оплодотворения.

Препараты для осуществления данного способа выбраны исходя из следующего. Филграстим - гемопоэтический фактор роста. Используется в онкологии и гематологии. Механизм действия основан на активации рецепторов на поверхности гемопоэтических клеток, стимуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и функциональной активации. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. В Фазе I клинических испытаний с включением в исследование 96 пациентов с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями показано, что филграстим при введении различными путями - в/в (1-70 мкг/кг 2 раза в сутки), п/к (1-3 мкг/кг 1 раз в сутки) или путем длительной п/к инфузии (3-11 мкг/кг/сут) - дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью (показано при исследовании хемотаксиса и фагоцитоза). После окончания терапии филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными. Применение филграстима эффективно у больных с нейтропенией, у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; при стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); для мобилизации периферических стволовых клеток (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), а также при тяжелых или рецидивирующих инфекциях (в анамнезе) в последние 12 мес. Доза препарата 100 мг/сут выбрана согласно инструкции к препарату.

Мезогель предназначен для профилактики спайкообразования после операций на органах и тканях, имеющих серозное покрытие (брюшная полость, сухожильные влагалища, суставы, плевральная полость, полость перикарда, оболочка спинного и головного мозга, полость среднего уха, оболочки яичка). Гель состоит из производных целлюлозы. По внешнему виду гель представляет собой вязкую прозрачную массу, имеющую однородную структуру, без комков и посторонних включений. При попадании в организм гель всасывается в ткани и полностью выводится из организма. Гель эффективен в присутствии крови, экссудата, не является питательной средой для микроорганизмов, не инкапсулируется. Гель по токсиколого-гигиеническим и санитарно-химическим показателям соответствует требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующим с тканями человека. Гель противоспаечный нетоксичен, стерилен, отвечает требованиям нормативной документации. Регистрационное Удостоверение №ФСР 02010/08895, Сертификат Соответствия №РОСС RU. ИМО9.В02701 (http//www.mesogel.ru/prod/mesogell.htm). Гель разрешен к применению в клинической практике. Объем мезогеля выбран в соответствии с площадью внутренней поверхности матки с целью создания на ней «пленки» толщиной до 1-2 мм.

Способ осуществляется следующим образом. После гистерорезектоскопии и разделения внутриматочных синехий в полость матки устанавливают детский катетер Фолея. Небольшой наружный диаметр катетера и наличие проводника в нем дают возможность атравматического его введения в полость матки без использования пулевых щипцов и зонда даже у нерожавших пациенток. После введения через цервикальный канал в полость матки детского катетера Фолея производят наполнение баллона через отверстие для надувания и противовозвратный калапан физиологическим раствором в количестве 2 мл, тем самым достигается механическое разделение стенок матки и препятствие их слипанию. В дальнейшем удаляют пластиковый проводник, через дренажную воронку, которая имеет выход в полость матки, через отверстия вводят лекарственные средства. Катетер устанавливают на 6 дней, в течение которых в полость матки вводят через отверстия в дистальном конце катетера филграстим по 100 мг, смешанный предварительно с 5 мл мезогеля. Смесь препаратов вводят ежедневно в течение 6 дней.

Данное лечение проводят на фоне заместительной гормональной терапии натуральными эстрогенами: препаратами, содержащими 17 В-эстрадиол или эстрадиола валерат и препаратами натурального прогестерона или его производными. Введение эстрогенов начинают с первых суток послеоперационного периода и продолжается до 25 дня менструального цикла. В течение последних 10 дней к эстрогенам добавляют гестаген. Предложенная схема позволяет при необходимости увеличивать дозу эстрогенного компонента. В последующие два цикла гормональную терапию назначают в течение 21 дня (с 5 по 25 день) любыми удобными для пациентки двухфазными препаратами, рекомендованными для ЗГТ. В настоящее время предпочтение отдают трансдермальным формам эстрогенов. В своей работе мы используем Дивигель накожно по 1-2 г в сут в качестве эстрогенового компонента и дюфастон по 20-40 мг в сут в качестве гестагена. Из двухфазных препаратов для ЗГТ применяем Фемостон 1/10 или 2/10 с добавлением дюфастона по 10-20 мг в сутки с 16 по 25 дни цикла.

Предложенным способом пролечено 6 пациенток. После проведенного лечения одна из пациенток забеременела спонтанно, у трех из 4 пациенток, участвующих в программе ЭКО наступила беременность в течение полугода и одна пациентка готовится к программе ЭКО. У пациенток при отсутвии беременности в ближайшие 3 месяца после проведенного лечения повышеуказанной методике в рамках предимплантационной подготовки эндометрия проводилась контрольная гистероскопия через 3 мес после резектоскопии, рецидива внутриматочных синехий не выявлено.

Клинический пример: Пациентка С., 40 лет. В анамнезе - 1 м/а в возрасте 18 лет, наружный генитальный эндометриоз (НГЭ), оперирована в 2012 году ЛС, адгезиолизис, резекция правого яичника по поводу эндометриомы, левого - кисты желтого тела; дважды - ЛДВ стенок полости матки по поводу рецидивирующей очаговой гиперплазии эндометрия. В послеоперационном периоде - лечение Бусерелином 3,75 в течение 6 месяцев. Обратилась в Клинику 28.06.13 г. при проведении УЗИ выявлен рецидив НГЭ в виде эндометриомы левого яичника небольших размеров Д 19 мм, а также признаки аденомиоза до 2 ст. гипоплазии эндометрия (М-эхо 6 мм на 21-й дмц). ФСГ -4,97; ЛГ - 8,07; Т - 0,46: АМГ- 3,8; ЧАФ- 8-9. С учетом небольших размеров эндометриомы от повторной ЛС, резекции и коагуляции яичника решено воздержаться ввиду риска выраженного снижения овариального резерва. Проведена гистерорезектоскопия внутриматочных синехий с биопсией эндометрия на 9 дмц - признаки гипоплазии эндометрия, хронического эндометрита, синехий, гистологическое заключение - эндометрий фазы пролиферации, хронический эндометрит, фиброзированные ткани;

- 14.10.13 г. после проведения индукции суперовуляции по «длинному» протоколу, рекомендуемому при эндометриозе, суточная доза ФСГ 225 ЕД 12 дней, произведена пункция 6 доминантных фолликулов, получено 5 ооцитов, ИКСИ, правильное оплодотворение - 3. На 3-й сутки перенос 2 эмбрионов (1×8, 1X4) при толщине эндометрия 8 мм. Без имплантации;

- 22.01.14 г. - после проведения индукции овуляции по МСП при пункции 2 фолликулов получен 1 ооцит, ИКСИ, оплодотворился. Перенос на 2 сутки 1×4 (1), на фоне приема эстрадиола 4 мг в сутки эндометрий 10,5 мм. Без имплантации;.

- затем через 3 мес повторный курс гистерорезектоскопии рецидива внутриматочных синехий, курс предимплантационной подготовки по вышеуказанной методике. Гистологическое заключение - хронический эндометрит. После чего пациентка взята в повторный цикл ЭКО;.

- после проведенной подготовки проведена индукция суперовуляции по короткому с агонистами протоколу, пролонгированным генно-инженерный ФСГ 150 в сочетании с ч- ФСГ 150 ЕД в сутки, суточная доза эквивалентная ФСГ 300 ЕД - 150 ЕД 11 дней, триггер ХГЧ 10.000. В течение 6 дней выполняли инсталляцию с помощью детского катетера Фолея, который был введен в полость матки. Через отверстия в дистальном конце катетера вводили филграстим 100 мг, предварительно смешанный с 1,5 мл мезогеля. При пункции 8 фолликулов получено 6 ооцитов, ИКСИ, 4 эмбриона, перенос на 3-и сутки 2 эмбрионов (2×7 и 1×8 (2)) при толщине эндометрия максимум 7,5 мм. ХГЧ на 15-й день после переноса - 201,3. По УЗИ - одноплодная беременность. Прогрессирует.

Изобретение относится к медицине, а именно гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий. Для этого проводят гистероскопию с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии. С помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки и через отверстия в дистальном конце катетера вводят предварительно приготовленную смесь 100 мг филграстима и 1,5 мл мезогеля. Смесь вводят ежедневно в течение 6 дней. Изобретение способствует активизации регенераторных процессов эндометрия за счет локальной пролонгированной иммуностимуляции, повышению эффективности реализации программ экстракорпорального оплодотворения, обеспечивает быстрое купирование воспалительного процесса и восстановление эндометрия. 1 пр.

Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, включающий проведение гистероскопии с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии с помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки, через отверстия в дистальном конце катетера вводят филграстим, отличающийся тем, что предварительно 100 мг филграстима смешивают с 1,5 мл мезогеля, вводят смесь ежедневно в течение 6 дней.