Настоящее изобретение относится к применению 9-цис-ретиноевой кислоты и ее производных или предшественников для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1, а также к применению указанных действующих веществ для лечения таких болезней.
Несмотря на интенсивное исследование ретиноидов в клинических условиях в течение последних 27 лет, не было установлено, что их применение в таких клинических условиях является целесообразным для лечения опосредуемых иммунными факторами болезней. В настоящее время отсутствуют данные о чувствительности к ретиноидам как болезней, связанных с клеточным иммунитетом, опосредуемым Т-хелперными клетками типа 1 (Th1), так и болезней, связанных с гуморальным иммунитетом, опосредуемым Т-хелперными клетками типа 2 (Тh2). Классификация Тh1-зависимых иммунных болезней, таких как аутоиммунные и другие опосредуемые клеткой иммунные болезни, например ревматоидный артрит, рассеянный склероз, увеоретинит, тиреоидит, болезнь Крона, инсулинзависимый сахарный диабет, экзема, системная красная волчанка, а также отторжение аллогенных трансплантатов органов, и Тh2-зависимых иммунных болезней, т.е. болезней с доминантным гуморальным или опосредуемым антителами фактором, таких как аллергические заболевания, например атонический дерматит, аллергический ринит, сенная лихорадка и аллергическая бронхиальная астма, соответствует классификации, предложенной Romagnani и др., Th1 and Th2 Cells in Health and Disease, Chem. Immunol, Karger, Basel, 63, стр.158-170 и 187-203 (1996).
При создании изобретения впервые неожиданно было установлено, что ретиноид, а именно 9-цис-ретиноевая кислота и ее соли, эфиры и метаболические предшественники или пролекарства, а также метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты, такие как 4-оксо-9-цис-ретиноевая кислота, обладают эффективностью в клинических условиях при лечении Тh1 - зависимых болезней.
В контексте настоящего описания понятие "метаболические предшественники или пролекарства, а также метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты" относится к соединениям, которые в процессе метаболизма превращаются в 9-цис-ретиноевую кислоту, и оно, в частности, включает 9-цис-ретинал и 9-цис-ретинол, а также фармацевтически приемлемые ацетали 9-цис-ретинала и фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры 9-цис-ретинола, а также метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты, такие как 4-оксо-9-цис-ретиноевая кислота или ее глюкурониды.
Согласно изобретению было установлено, что введение 9-цис-ретиноевой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых гидролизуемых эфиров, 9-цис-ретинала и его фармацевтически приемлемых ацеталей, 9-цис-ретинола и его фармацевтически приемлемых гидролизуемых сложных эфиров, а также метаболитов 9-цис-ретиноевой кислоты является эффективным при лечении пациентов, страдающих болезнями, опосредуемыми Т-хелперными клетками типа 1 (Тh1).
Таким образом, изобретение относится к применению 9-цис-ретиноевой кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого гидролизуемого эфира, 9-цис-ретинала или его фармацевтически приемлемого ацеталя или 9-цис-ретинола или его фармацевтически приемлемого гидролизуемого сложного эфира, а также метаболитов 9-цис-ретиноевой кислоты для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечением иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1 (Th1).
Изобретение также относится к способу лечения пациентов, страдающих иммунными болезнями, опосредуемыми Т-хелперными клетками типа 1 (Тh1), предусматривающему введение этому больному человеку соединения, выбранного из группы, включающей 9-цис-ретиноевую кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые гидролизуемые эфиры, 9-цис-ретинал и его фармацевтически приемлемые ацетали, а также 9-цис-ретинол и его фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры, а также метаболита 9-цис-ретиноевой кислоты, причем соединение вводят в количестве, эффективном для лечения указанной болезни.
В контексте настоящего описания понятие "болезни, опосредуемые Т-хелперными клетками типа 1 (Тh1)" относится к болезням, отличающимся доминантным клеточным иммунным ответом, и оно, в частности, включает аутоиммунные и другие опосредуемые клеткой иммунные болезни, например ревматоидный артрит, рассеянный склероз, увеоретинит, тиреоидит, болезнь Крона, инсулинзависимый сахарный диабет, экзему, системную красную волчанку, а также отторжение аллогенного трансплантата (например, отторжение аллогенных трансплантатов кожи, почки, сердца, печени или легкого). Понятие "экзема" включает, в частности, экзему, вызванную замедленным типом гиперчувствительности. Понятие "лечение" или "лечить" включает профилактическое и/или терапевтическое лечение.
9-цис-Ретиноевая кислота и ее производные и метаболические предшественники и пролекарства, а также метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты при введении пациентам эффективны, в частности, для лечения таких болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1 (Тh1), как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, увеоретинит, тиреоидит, болезнь Крона, инсулинзависимый сахарный диабет, системная красная волчанка, а также экзема, в том числе многочисленные разновидности экзогенной экземы, такие как вызывающий раздражение дерматит, аллергический контактный дерматит, тилезная экзема или "водяница", эндогенная экзема, такая как себорейная экзема (также называемая себорейным дерматитом или связанным с поражением себореей дерматитом), ксеродермальная экзема и дисковидная экзема, и экземы, локализованные в различных местах организма. 9-цис-Ретиноевая кислота и ее производные и метаболические предшественники, а также пролекарства обладают эффективностью в отношении всех тех иммунных болезней, которые могут быть каким-либо образом связаны с увеличением активности Тh1-клеток и с повышением секреции родственных цитокинов, т.е. интерлейкина-12, интерлейкина-2, γ-интерферона и α, β-фактора некроза опухоли.
Для лечения опосредуемых Тh1 болезней, отличных от экземы, действующее вещество, т.е. 9-цис-ретиноевую кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый гидролизуемый эфир, 9-цис-ретинал или его фармацевтически приемлемый ацеталь или 9-цис-ретинол или его фармацевтически приемлемый гидролизуемый сложный эфир либо метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты, вводят орально. Для лечения экземы действующее вещество применяют либо орально, либо местно. Предпочтительно указанное соединение применяют в виде композиции, содержащей действующее вещество и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель, совместимый с указанным действующим веществом. Для приготовления такой композиции может использоваться любой общепринятый в фармацевтике приемлемый носитель. Когда лекарственное средство вводят орально, как правило, его вводят через определенные интервалы, обычно во время приема пищи или один раз в день. Было установлено, что это соединение обладает эффективностью в дозах, которые не обладают вообще или обладают только слабыми побочными действиями при оральном введении или при местном нанесении. Поэтому оральное введение действующего вещества обычно является предпочтительным. Однако при лечении экземы также с успехом может применяться местное нанесение.
При лечении иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1, 9-цис-ретиноевая кислота и ее производные и метаболические предшественники и пролекарства, а также ее метаболиты при введении орально обладают терапевтической эффективностью в дозах, которые не вызывают побочных действий или вызывают лишь такие слабые побочные действия, как сухость губ и кратковременная головная боль. Все известные к настоящему времени ретиноиды, проявляющие терапевтическую эффективность в отношении дерматологических и онкологических показаний, должны вводиться орально в дозах, которые вызывают более или менее выраженные побочные действия, относящиеся к токсичному синдрому, характерному для гипервитаминоза А, такие как нарушения кожно-слизистых оболочек, скелетных мышц и неврологические нарушения, в частности головная боль. Кроме того, они вызывают выявляемые в лабораторных условиях аномалии, такие как увеличение уровня трансаминаз (ALAT (аланинаминотрансфераза), ASAT (аспартатаминотрансфераза)), увеличение уровня щелочной фосфатазы, а также увеличение уровня триглицеридов и холестерина. В отличие от этого суточные дозы 9-цис-ретиноевой кислоты, ее производных и метаболических предшественников, пролекарств и метаболитов 9-цис-ретиноевой кислоты (обычно от 20 до 60 мг), обладающие терапевтической эффективностью в отношении иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1, вызывают только очень слабые побочные действия, такие как сухость губ и кратковременная головная боль, и не вызывают всех других токсичных синдромов и симптомов, характерных для синдрома гипервитаминоза А, включая выявляемые в лабораторных условиях аномалии.
При этом следует отметить, что эти же низкие суточные дозы 9-цис-ретиноевой кислоты не обладают терапевтической эффективностью в отношении незлокачественных кожных нарушений, таких как угри, псориаз, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье и плоский лишай. В целом было установлено, что очень хорошо переносимые низкие суточные дозы от 20 до 60 мг 9-цис-ретиноевой кислоты (или ее производных и метаболических предшественников и пролекарств) обладают эффективностью при лечении иммунных болезней, опосредуемых Т-хелперными клетками типа 1, в то время как эти дозы не обладают эффективностью при лечении незлокачественных кожных нарушений, таких как угри, псориаз и другие связанные с кератинизацией дерматозы. Что касается злокачественных заболеваний кожи и твердых опухолей других органов, то даже высокие оральные суточные дозы 9-цис-ретиноевой кислоты вплоть до 300 мг, которые вызывают серьезные побочные действия, не приводят к заметной регрессии опухолей.
При лечении иммунных болезней, опосредуемых Т-хеллерными клетками типа 1, 9-цис-ретиноевая кислота, ее фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый гидролизуемый эфир, 9-цис-ретинал или его фармацевтически приемлемый ацеталь или 9-цис-ретинол или его фармацевтически приемлемый гидролизуемый сложный эфир либо метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты могут применяться индивидуально или в сочетании с другими агентами, например в сочетании с другими фармацевтически активными веществами, такими как местные или системные кортикостероиды, или другие иммунодепрессанты (цитостатики, антиметаболиты, модификаторы биологической реакции, например интерфероны, интерлейкины и другие цитокины). При использовании в сочетании с другими веществами 9-цис-ретиноевая кислота, или ее производные, или метаболические предшественники, или пролекарства, или ее метаболиты и указанное другое вещество могут вводиться по отдельности или предпочтительно могут быть включены в эффективных количествах в одну фармацевтическую композицию.
В контексте настоящего описания понятие "фармацевтически приемлемые соли" включает любую соль, для которой в данной области известно, что она химически совместима с 9-цис-ретиноевой кислотой и может вводиться больным людям в фармацевтически приемлемой композиции. Может применяться любая такая общепринятая фармацевтически приемлемая соль 9-цис-ретиноевой кислоты. Среди общепринятых солей, которые могут применяться, следует упомянуть соли присоединения оснований, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния, и соли аммония или алкиламмония.
Согласно настоящему изобретению 9-цис-ретиноевая кислота может вводиться в форме фармацевтически приемлемых гидролизуемых эфиров. Любой фармацевтически приемлемый гидролизуемый эфир может применяться в композициях и в способах по изобретению. Среди предпочтительных эфиров следует отметить ароматические эфиры, такие как бензиловые эфиры, в которых бензиловый фрагмент может быть незамещенным или может быть замещен (низш.)алкилом, галогеном, нитро-, тио- или замещенной тиогруппой, или (низш.)алкиловые эфиры, например этиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый или циклогептиловый эфир, или 9-флуоренилметиловый эфир.
В контексте настоящего описания понятие "алкил" обозначает алкильные остатки с прямой цепью, с разветвленной цепью или циклические, в частности остатки, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, децил, додецил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Понятие "(низш.) алкил" обозначает алкильные группы, содержащие от 1 до 7 атомов углерода.
Согласно настоящему изобретению в альтернативном варианте вместо 9-цис-ретиноевой кислоты в композициях и в способах по изобретению могут применяться метаболический предшественник или пролекарство 9-цис-ретиноевой кислоты или метаболиты 9-цис-ретиноевой кислоты, в частности 9-цис-ретинал, 9-цис-ретинол, фармацевтически приемлемый ацеталь 9-цис-ретинала или фармацевтически приемлемые гидролизуемые сложные эфиры 9-цис-ретинола, и любой фармацевтически приемлемый ацеталь 9-цис-ретинала и любой фармацевтически приемлемый гидролизуемый сложный эфир 9-цис-ретинола или 4-оксо-9-цис-ретиноевая кислота. Среди предпочтительных ацеталей ретинала следует упомянуть диалкилацетали, прежде всего ди(низш.)алкилацетали, такие как диэтилацеталь, и дибензилацетали, в которых бензильные фрагменты могут быть незамещенными или могут быть замещены (низш.)алкилом, галогеном, нитро-, тио- или замещенной тиогруппой. Среди предпочтительных гидролизуемых сложных эфиров 9-цис-ретинола следует отметить эфиры, образованные с С1-С20карбоновыми кислотами, такими как С1-С20алкановые кислоты и С1-С20алкеновые кислоты; особенно предпочтительными эфирами являются эфиры таких карбоновых кислот, которые содержат в фрагменте карбоновой кислоты четное количество атомов углерода, такие как ацетат, стеарат или пальмитат.
Вышеуказанные 9-цис-ретиноевая кислота и ее соли, ее эфиры и ее метаболические предшественники или пролекарства, а также ее метаболиты прежде всего пригодны в виде фармацевтически приемлемых форм для орального введения или местного применения. Эти фармацевтические композиции содержат указанное соединение в сочетании с совместимым фармацевтически приемлемым носителем. Могут использоваться любые общепринятые носители. Носители могут представлять собой органические или неорганические инертные носители, пригодные для орального введения. Пригодными носителями являются вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.п. Фармацевтически активные композиции также могут содержать другие фармацевтически активные агенты. Кроме того, согласно принятой практике приготовления фармацевтических композиций могут быть введены такие добавки, как корригенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы и т.п.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде любой общепринятой формы, включая среди прочего (а) твердую форму для орального введения, такую как таблетки, капсулы (например желатиновые капсулы с твердым или с жидким покрытием), пилюли, саше, порошки, гранулы и т.п., и (б) композиции для местного применения, такие как растворы, суспензии, мази, кремы, гели, тонкоизмельченные порошки, аэрозоли и т.п. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты стерилизации и/или могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления и/или буферы.
Для местного нанесения на кожу или на слизистую мембрану на основе вышеуказанного производного предпочтительно готовят мази, настойки, кремы, гели, растворы, лосьоны, спреи, суспензии, шампуни, мыла для волос, отдушки и т.п. Фактически согласно настоящему изобретению может применяться любая общепринятая композиция. Для применения согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого способа композиция, содержащая агент по настоящему изобретению, имеет форму мази, крема или лосьона. Фармацевтическая композиция для местного нанесения на кожу может быть приготовлена смешением вышеуказанного действующего вещества с нетоксичными, терапевтически инертными, твердыми или жидкими носителями, обычно применяемыми в такой композиции. Эти композиции, как правило, содержат по меньшей мере примерно 0,0005 мас.%, предпочтительно от 0,0005 до 0,05 и более предпочтительно примерно от 0,001 до 0,01 мас.% действующего вещества (т.е. 9-цис-ретиноевой кислоты или ее производного, или ее метаболического предшественника, или пролекарства, или метаболитов) в пересчете на общую массу композиции. Поскольку токсичность и раздражающие свойства действующего вещества изменяются в зависимости от типа ткани (нормальная или патологически измененная ткань), на которую его наносят, то его часто применяют в композициях для местного применения в количествах до 0,15 мас.% или даже в еще более высоких количествах. Также предпочтительно наносить эти композиции на кожу один или два раза в день. Эти композиции могут применяться в зависимости от потребности пациента. При осуществлении настоящего изобретения действующее вещество может быть нанесено в виде водного раствора или спиртового раствора, например в этаноле.
При изготовлении описанных выше композиций для местного применения могут применяться добавки, такие как консерванты, наполнители, отдушки и т.п., которые обычно используются в технологии приготовления фармацевтических композиций для местного применения. Кроме того, в композиции для местного применения, содержащие вышеуказанное действующее вещество, могут быть включены общепринятые антиоксиданты или смеси общепринятых антиоксидантов. Из общепринятых антиоксидантов, которые могут использоваться в этих композициях, следует отметить N-метил-α-токофероламин, токоферолы, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, этоксиквин и т.д. Имеющие кремообразную основу фармацевтические составы, которые содержат действующее вещество и которые применяются согласно изобретению, представляют собой водные эмульсии, содержащие спирт жирной кислоты, полутвердый углеводород нефти, этиленгликоль и эмульгирующий агент.
Составы в виде мазей, содержащие действующее вещество по изобретению, включают смеси полутвердого углеводорода нефти с дисперсией действующего вещества в растворителе. Содержащие действующее вещество композиции кремов для применения согласно настоящему изобретению предпочтительно представляют собой эмульсии, состоящие из водной фазы увлажнителя, стабилизатора вязкости и воды, масляной фазы, состоящей из спирта жирной кислоты, полутвердого углеводорода нефти и эмульгирующего агента, и фазы, содержащей действующее вещество, диспергированное в водном растворе стабилизатор-буфер. В композицию для местного применения могут быть добавлены стабилизаторы. Согласно настоящему изобретению могут использоваться любые общепринятые стабилизаторы. В масляной фазе компоненты, представляющие собой спирт жирной кислоты, функционируют в качестве стабилизатора. Эти компоненты, представляющие собой спирт жирной кислоты, получают после восстановления насыщенной жирной кислоты с длинной цепью, содержащей по меньшей мере примерно 14 атомов углерода. Кроме того, согласно настоящему изобретению могут использоваться общепринятые отдушки и лосьоны, обычно применяемые в композиции, предназначенной для местного нанесения на волосы. Кроме того, при необходимости в композициях для местного применения по изобретению могут использоваться общепринятые эмульгаторы.
Предпочтительными оральными дозируемыми формами являются таблетки, пилюли, саше или капсулы с покрытием из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого приемлемого материала, легко растворимого в пищеварительном тракте. Каждая таблетка, пилюля, саше или капсула может предпочтительно содержать от примерно 5 до примерно 50 мг, более предпочтительно от примерно 10 до примерно 20 мг действующего вещества. Дозы для орального введения, которые рассматриваются согласно настоящему изобретению, должны варьироваться в соответствии с потребностями отдельного пациента, что определяется лечащим врачом. Однако, как правило, суточная доза составляет от примерно 0,05 мг до примерно 1,5 мг на кг веса тела и предпочтительно от примерно 0,3 мг до примерно 0,9 мг на кг веса тела пациента. Эту дозу можно вводить с использованием любой схемы применения, которая определяется врачом в соответствии с потребностями пациента.
Суточные оральные дозы, составляющие от примерно 0,05 мг до примерно 1,5 мг на кг веса тела и предпочтительно от примерно 0,3 мг до примерно 0,9 мг на кг веса тела, вводят либо непрерывно, либо по интермиттирующей схеме применения, например в виде повторяющихся циклов, согласно которым лечение проводится 3 дня в неделю и не проводится 4 дня в неделю, или в другом варианте в виде циклов, согласно которым лечение проводится 7 дней и не проводится 7 дней. Для поддержания достаточно высокого уровня в плазме или в крови может оказаться необходимым отказаться от сопутствующей терапии индукторами изофермента цитохрома Р450 и/или от добавления ингибиторов изоферментов цитохрома Р450. Схемы применения зависят от типа Тh1-опосредуемой иммунной болезни, такой как экзема, ревматоидный артрит, рассеянный склероз или болезнь Крона, а также от стадии болезни, уровней 9-цис-ретиноевой кислоты в плазме и крови, сопутствующей лекарственной терапии и состояния пациента. Терапия с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты может применяться в виде непрерывного ежедневного лечения либо в виде интермиттирующей схемы применения, как описано выше. Терапия с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты также может представлять собой непрерывное лечение в виде индуцирующей терапии до достижения ремиссии с последующим лечением по интермиттирующей схеме в виде поддерживающей терапии.
Лечение с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты может быть совмещено с применением других лекарственных средств, предназначенных для лечения Тh1-опосредуемых болезней, таких как, например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз или болезнь Крона. Такие лекарственные средства включают, например, метотрексат, азатиоприм, кортикостероиды, циклоспорин, микофенолят мофетила или интерфероны, например интерферон-β.
Предназначенная для лечения доза обычно зависит от пути введения, возраста, веса и болезненного состояния индивидуума. Приемлемые дозируемые формы известны в данной области или легко могут быть получены хорошо известным способом. Составы лосьонов, гелей, кремов, желатиновых капсул с твердым или мягким покрытием, таблеток и саше, которые являются наиболее пригодными для использования согласно настоящему изобретению или которые легко могут быть приготовлены согласно вышеизложенному описанию, предложены, например, в US 5428071.
В предпочтительном варианте осуществления лечение экзематоидных состояний проводят орально или местно.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения экзематоидного состояния у больного человека, страдающего от указанного состояния, предусматривающему оральное применение или введение указанному пациенту 9-цис-ретиноевой кислоты в количестве, достаточном для лечения состояния указанного пациента. Страдающего активной формой экземы пациента лечат до уменьшения серьезности вызванных экземой повреждений или других симптомов. В случае когда пациент ранее имел повреждения, вызванные активной формой экземы, которая находится в состоянии ремиссии, согласно изобретению предложено профилактическое лечение, способствующее предотвращению рецидива проявлений активной формы экземы. Согласно настоящему изобретению любое экзематоидное состояние может быть подвергнуто лечению описанным способом. Примеры активной фазы или фазы ремиссии экзематоидных состояний, которые поддаются лечению, включают острый и хронический вызывающий раздражение дерматит, аллергический контактный дерматит, тилезную экзему или "водяницу", себорейную экзему, ксеродермальную экзему и дисковидную экзему.
9-цис-Ретиноевая кислота может вводиться орально в любом количестве, эффективном в отношении лечения экзематоидного состояния. Например, предпочтительно применять 9-цис-ретиноевую кислоту или ее предшественник из расчета при введении от примерно 0,3 до примерно 0,9 мг 9-цис-ретиноевой кислоты на кг веса тела. Эта доза может вводиться согласно любой схеме применения, определенной врачом в соответствии с потребностями пациента. Согласно конкретным вариантам осуществления оральные суточные дозы примерно от 0,3 до примерно 0,9 мг на кг веса тела вводят либо непрерывно, либо по интермиттирующей схеме применения, например в виде повторяющихся циклов, согласно которым лечение проводится 3 дня в неделю и не проводится 4 дня в неделю, или в другом варианте в виде циклов, согласно которым лечение проводится 7 дней и не проводится 7 дней. Терапия с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты также может представлять собой непрерывное лечение в виде индуцирующей терапии до достижения ремиссии с последующим лечением по интермиттирующей схеме в виде поддерживающей терапии.
Для лечения экзематоидных состояний путем орального введения 9-цис-ретиноевой кислоты последнюю вводят пациенту оральным путем в виде композиции, содержащей 9-цис-ретиноевую кислоту или ее предшественник, который доставляет 9-цис-ретиноевую кислоту или превращается в нее. Примеры пригодных предшественников 9-цис-ретиноевой кислоты включают фармацевтически приемлемые соли 9-цис-ретиноевой кислоты, гидролизуемые эфиры 9-цис-ретиноевой кислоты, 9-цис-ретинал, гидролизуемые сложные эфиры 9-цис-ретинала, 9-цис-ретинол и гидролизуемые сложные эфиры 9-цис-ретинола.
В одном из вариантов осуществления способа лечения экзематоидных состояний с помощью препаратов для орального введения композиция, содержащая 9-цис-ретиноевую кислоту или ее предшественник, находится в виде стандартной оральной дозы. В более конкретном варианте осуществления стандартная оральная доза представляет собой таблетку, капсулу, пилюлю или саше, которые содержат от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг 9-цис-ретиноевой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли либо ее гидролизуемого эфира.
Фармацевтически приемлемые соли включают любую соль, химически совместимую с 9-цис-ретиноевой кислотой и пригодную для введения больным людям в виде фармацевтически приемлемой композиции. Может применяться любая общепринятая фармацевтически приемлемая соль 9-цис-ретиноевой кислоты. Среди общепринятых солей, которые могут применяться, следует упомянуть соли присоединения оснований, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, таких как соли кальция или магния, и соли аммония или алкиламмония.
В композициях и в способе по изобретению могут применяться фармацевтически приемлемые гидролизуемые эфиры. Среди эфиров следует отметить ароматические эфиры, такие как бензиловый (OBzl) или бензиловый, замещенный (низш.)алкилом, галогеном, нитро-, тио- или замещенной тиогруппой, т.е. (низш.)алкилотиогруппой (включающей 1-7 атомов углерода), алифатические эфиры, такие как (низш.)алкиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый и циклогептиловый эфиры, и 9-флуоренметиловый эфир.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения экзематоидного состояния кожи у больного человека, нуждающегося в таком лечении, который включает местное нанесение на участок кожи пациента, подверженный указанному состоянию, 9-цис-ретиноевой кислоты в количестве, эффективном в отношении облегчения этого состояния. Страдающего активной формой экземы пациента лечат до уменьшения серьезности вызванных экземой повреждений или других симптомов. В случае когда пациент ранее имел повреждения, вызванные активной формой экземы, которая находится в состоянии ремиссии, согласно изобретению предложено профилактическое лечение, способствующее предотвращению рецидива проявлений активной формы экземы. Согласно настоящему изобретению любое экзематоидное состояние может быть подвергнуто лечению описанным способом. Примеры активной фазы или фазы ремиссии экзематоидных состояний, которые поддаются лечению, включают вызывающий раздражение дерматит, аллергический контактный дерматит, тилезную экзему или "водяницу", себорейную экзему, ксеродермальную экзему и дисковидную экзему.
Для лечения экзематоидных состояний у пациента путем местного нанесения 9-цис-ретиноевой кислоты последнюю применяют путем местного нанесения в виде композиции, предназначенной для местного нанесения, содержащей соединение, выбранное из 9-цис-ретиноевой кислоты и ее дерматологически приемлемой соли. При приготовлении этих композиций для местного применения соединение, его фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемые сложные эфиры смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, предназначенным для местного применения. Согласно настоящему изобретению может применяться любой общепринятый носитель.
Эти композиции для местного применения, которые содержат 9-цис-ретиноевую кислоту, а также ее соли, могут включать любые общепринятые эксципиенты и добавки, которые обычно применяют для приготовления композиций для местного применения. Среди общепринятых добавок или эксципиентов, которые могут использоваться для приготовления этих композиций согласно настоящему изобретению, следует отметить консерванты, загустители, отдушки и т.д. Кроме того, в эти композиции могут быть включены общепринятые антиоксиданты, такие как бутилированные гидроксианизолы (БГА), аскорбилпальмитат, пропилгаллат, лимонная кислота, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), этоксиквин, токоферол и т.п. Эти композиции для местного применения могут содержать общепринятые приемлемые носители, предназначенные для местных нанесений, которые обычно используются в этих композициях. Эти композиции могут содержать загустители, увлажнители, эмульгаторы и стабилизаторы вязкости, которые обычно используются в таких формах. Кроме того, эти композиции могут содержать красители и отдушки, которые являются общепринятыми при приготовлении косметических композиций.
Композиция для местного применения может содержать любую концентрацию 9-цис-ретиноевой кислоты или ее соли, которая эффективна в отношении лечения экзематоидного состояния. Например, может использоваться композиция, которая содержит соединение в концентрации от примерно 0,001 до примерно 0,05% в пересчете на массу композиции. Более конкретные концентрации соединения, которые пригодны согласно способу, включают от примерно 0,003 до примерно 0,03% в пересчете на массу композиции и от примерно 0,005 до примерно 0,01% в пересчете на массу композиции. Другие приемлемые концентрации соединения составляют по меньшей мере примерно 0,0005 мас.%; от 0,0005 до 0,15 мас.%, от 0,005 до 0,05 и от 0,001 до 0,01% в пересчете на массу композиции.
Фармацевтически приемлемые соли включают любую соль, химически совместимую с 9-цис-ретиноевой кислотой и пригодную для использования в терапии больных людей в виде фармацевтически приемлемой композиции. Может применяться любая общепринятая фармацевтически приемлемая соль 9-цис-ретиноевой кислоты. Среди общепринятых солей, которые могут применяться, следует упомянуть соли присоединения оснований, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния, и соли аммония или алкиламмония.
Композиция для местного применения может находиться в любой форме, которую обычно используют для композиций, предназначенных для местного применения. Например, композиция для местного применения может находиться в форме мази, крема, геля, лосьона или шампуня. Другие примеры форм, приемлемых для композиций, предназначенных для местного применения, включают настойки, растворы, суспензии, тонкоизмельченные порошки, мыла, отдушки и аэрозоли.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем.
Пример 1
Активность 9-цис-ретиноевой кислоты в отношении хронической формы экземы рук
а) Методика
Пятнадцать пациентов, восемь мужчин и семь женщин, с хронической формой экземы рук, не поддающейся обычной терапии, лечили с помощью 9-цис-ретиноевой кислоты. Средний возраст пациентов составлял 52,3 года, диапазон от 21 до 83 лет. Перед началом терапии с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты они уже страдали экземой от 3 месяцев до 8 лет, в среднем 29 месяцев. Помимо отказа от вызывающих раздражение веществ и аллергенов их предварительное лечение включало местное применение предназначенных для такого использования кортикостероидов (15 пациентов), местное применение дегтя (2 пациента), изотретиноина (2 пациента), третиноина (1 пациент) и рентгеновских лучей (3 пациента). Реакция на эти методы лечения во всех случаях оказалась неудовлетворительной, при этом у 4 пациентов средней, у 3 пациентов слабой и 8 пациентов вообще не было реакции на лечение. Терапия состояла в приеме один раз в день во время завтрака 9-цис-ретиноевой кислоты в дозе 40 мг в форме двух желатиновых капсул с мягким покрытием, содержащих по 20 мг 9-цис-ретиноевой кислоты. Восемь пациентов получали в течение первой недели только по 20 мг. Средняя продолжительность лечения составляла 2 месяца, диапазон от 1 до 3 месяцев. Для оценки терапевтического действия такие приведенные ниже повреждения и симптомы, как эритема, папулы и везикулы, шелушение, гиперкератоз, растрескивание и зуд/боль, оценивали по шкале от 0 до 4 (0 обозначает отсутствие симптомов, 1 обозначает слабые симптомы, 2 обозначает средние симптомы и 4 обозначает серьезные симптомы). Оценивали побочные действия, в частности относящиеся к синдрому гипервитаминоза А: головная боль, сухость губ, другие нарушения кожно-слизистых оболочек, симптомы, связанные со скелетными мышцами, и выявляемые в лабораторных условиях аномалии.
б) Результаты
Как видно из таблицы 1, все 15 пациентов заметно реагировали на лечение с помощью 9-цис-ретиноевой кислоты (9-цис-РК) и все различные повреждения и симптомы облегчились в результате лечения. Общий балл повреждений/симптомов у 14-и реагирующих на лечение пациентов снизился в среднем на 81,3% (диапазон 53-100%). Обнаружено благоприятное воздействие на все различные повреждения и симптомы, такие как эритема, папулы и везикулы и т.д., которые уменьшились на 62-100%. 9-цис-Ретиноевая кислота в дозе 40 мг ежедневно оказалась очень хорошо переносимой. Единственные обнаруженные побочные действия у этих 15 пациентов проявлялись в быстро проходящей головной боли у 2 и сухости губ у 5 пациентов. Не выявлено никаких нарушений кожно-слизистых оболочек, обнаруживаемых при применении более высоких доз, и никаких симптомов, связанных со скелетными мышцами, и других симптомов. Такие симптомы были выявлены при применении более высоких доз (Kurie и др., Clin. Cancer Res., 2, 287-293 (1996); Miller и др., Clin. Cancer Res., 2, 471-475 (1996)). При применении этой низкой дозы 9-цис-ретиноевой кислоты не обнаружены хорошо известные выявляемые в лабораторных условиях аномалии, такие как увеличение уровня трансаминаз (ALAT, ASAT), увеличение уровня щелочной фосфатазы, а также увеличение уровня триглицеридов и холестерина, часто вызываемые ретиноидами. Реакция на терапию с использованием 9-цис-ретиноевой кислоты у пациентов, страдающих хронической формой экземы рук, не поддающейся обычному лечению, по оценке врача, а также самого пациента оказалась очень хорошей или хорошей у 13 из 15 пациентов или у 87% пациентов (таблицы 1 и 2).
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии и иммунологии, и может быть использовано для лечения хронической экземы кожи рук. Для этого предложено использовать 9-цис-ретиноевую кислоту, или ее фармацевтически приемлемые соли, или гидролизуемые сложные эфиры для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанного заболевания. При этом могут быть использованы лекарственные формы как для местного, так и для перорального введения. В отличие от других ретиноидов 9-цис-ретиноевая кислота обеспечивает высокую эффективность лечения экземы кожи рук и безопасность этого лечения. 9 з.п.ф-лы, 2 табл.
| US 5093360, 10.10.1990 | |||
| US 5658949, 19.08.1997 | |||
| Устройство для подачи ткани на швейной машине | 1974 |
|
SU579915A3 |
| WO 9422818, 13.10.1994 | |||
| Клиническая иммунология | |||
| Руководство для врачей | |||
| /Под ред | |||
| Е.И.Соколова | |||
| - М.: Медицина, подписано к печати 18.06.1997, с.24-28 | |||
| Лечение кожных болезней | |||
| /Под ред | |||
| проф | |||
| А.Л.Машкиллейсона | |||
| - М.: Медицина, 1990, с.262-277. | |||
