СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ Российский патент 2004 года по МПК A61K38/19 A61P3/10 

Изобретение относится к области медицины - эндокринологии.

Сахарный диабет относится к широко распространенным заболеваниям. Им страдает около 3-4% населения и заболеваемость сахарным диабетом неуклонно увеличивается. Сахарный диабет - хроническое полиэтиологичное заболевание, характеризующееся гипергликемией натощак, в течение дня и глубокими нарушениями углеводного, жирового, белкового и минерального обменов. Независимо от причин эти нарушения в конечном итоге являются следствием недостатка инсулина, абсолютного или относительного. Абсолютный недостаток инсулина характеризуется резким снижением его синтеза инсулиносекретирующими β-клетками островков поджелудочной железы и его секреций в кровь, и поэтому уровень инсулина в сыворотке крови очень низкий. При относительном недостатке инсулина синтез его β-клетками не нарушен, уровень инсулина в сыворотке крови нормальный или часто повышенный, но снижена чувствительность к нему периферических тканей.

Сахарный диабет подразделяется на два разных по механизмам развития диабета: инсулинозависимый (СД тип I) и инсулинонезависимый (СД тип II). Первый тип сахарного диабета характеризуется абсолютным недостатком инсулина и обычно развивается до 30 лет. Сахарный диабет второго типа у подавляющего большинства больных развивается в возрасте после 40 лет. Развитие сахарного диабета I типа происходит по своему патогенетическому механизму. СД I типа развивается у больных при наличии генетических маркеров (специфический HLА фенотип - НLA DR3, DR4 II класса и НLA В8, В15I класса), они должны сочетаться с наличием в сыворотке крови антител к инсулиносекретирующими β-клетками островков поджелудочной железы. Сахарный диабет I типа является аутоиммунным заболеванием, развивающимся в результате иммунного повреждения, деструкции, некроза и гибели β-клеток островков. В течение 1-го года болезни островки Лангерганса поджелудочной железы инфильтрируются Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, развивается инсулит. В основе болезни лежит дефект в иммунной системе с недостаточностью функции CD 8+ лимфоцитов (Т-супрессоров) и наличием органоспецифических Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к белку 64 кДа, Белок 64 кДа является дегидрогеназой глюталиновой кислоты и находится на мембранах инсулиносекретирующих β-клеток островков. Когда погибает 90% и более инсулиносекретирующих β-клеток в результате их некроза, синтез инсулина резко уменьшается и развивается абсолютная недостаточность инсулина. Жизнь больных СД I типа полностью зависит от лечения инсулином.

В возникновении и развитии сахарного диабета II типа (СД тип II) имеются отличия в патогенетическом механизме от СД I типа, СД II типа характеризуется тем, что он инсулинонезависимый, несклонный к декомпенсированному кетоацидозу, не имеет антител к β-клеткам островков Лангерганса поджелудочной железы, не имеет аутоиммунной природы, не имеет связи с определенными HLA. При СД II типа возникает дефект в генах рецепторов инсулина, проявляющийся снижением чувствительности инсулиновых рецепторов периферических тканей к действию инсулина. Дефект локализован на пострецепторном уровне и заключается в нарушении передачи сигнала от β-субъединицы рецептора к протеинкиназе. Снижается проницаемость клеточных мембран к глюкозе, уменьшается активность белков-транспортеров глюкозы (GLUT), в частности GLUT₂, который переносит глюкозу в печеночные клетки, клетки почек и β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, и GLUT₄, который переносит глюкозу в жировые клетки и мышечную ткань. Развивается инсулинрезистентность и гиперинсулинемия. Избыток инсулина, по механизму обратной связи еще больше снижает чувствительность рецепторов к инсулину. При II патогенетическом механизме развития СД II типа у больных снижается чувствительность β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы к глюкозе, что ведет к запаздыванию или отсутствию первой фазы секреции инсулина. Нарушается синтез инсулина. В кровь продуцируется аномальный инсулин с нарушенной последовательностью аминокислот, что ведет к недостатку его действия.

В последние годы растет число больных сахарным диабетом как I, так и II типа. Отмечена такая тенденция, как омоложение больных сахарным диабетом, появление последнего у категории людей, связанных с психоэмоционалоным стрессом, что приводит к нарушению процессов липидного и углеводного обмена, изменению иммунного статуса и развитию сахарного диабета.

Традиционное современное лечение больных сахарным диабетом осуществляется с помощью терапевтических и хирургических методов, например, терапевтический метод заключается в ограничении потребления углеводов с пищей, назначение сахароснижающих препаратов, назначение препаратов, улучшающих микроциркуляцию поджелудочной железы для ее восстановления (трентал), назначение иммуносупрессивных фармакологических препаратов (делегил, азатиоприн) для снижения количества вводимых сахароснижающих средств, см. Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г. "Основы эндокринологии", М., Медицина, 2000 г., с.383-389.

Недостатками такого метода лечения сахарного диабета являются: недостаточная эффективность лечения, в этом способе не устраняется причина заболевания, а только ее следствие, т.е. внешнепроявляющиеся симптомы (факторы), эти действия (введение лекарств) не способствуют восстановлению β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

Наиболее близким решением способа лечения больных сахарным диабетом является следующая методика: больным назначается диета №9, для снижения уровня сахара в крови больные получают инсулин при сахарном диабете I типа, или сахароснижающие фармакологические препараты при сахарном диабете II типа (например, манинил). Эти терапевтические воздействия лечения сахарного диабета ведут к внешнему замещению нарушенной функции поджелудочной железы за счет введения инсулина или приема препаратов, которые уменьшают уровень глюкозы в крови, см. "Руководство по клинической эндокринологии" под редакцией М.Н. Старковой, С.-Петербург, изд-во "Питер", 1996 г., с.246-267.

Недостатками указанного в источнике прототипа способа лечения сахарного диабета являются: применение инсулина или сахароснижающих средств при сахарном диабете ведет только к заместительной функции работы поджелудочной железы, но не восстанавливает работу и структуру β-клеток островков Лангерганса, которые вырабатывают инсулин. Такое лечение не восстанавливает структуру рецепторов клеток, которые должны реагировать на действие инсулина, пропуская углеводы внутрь клетки, здесь не устраняется причина заболевания, такие действия не способствуют восстановлению β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Следовательно, этот способ лечения сахарного диабета недостаточно эффективен и не приводит к полному выздоровлению больного, а только, временно снижает внешнепроявляющиеся факторы, т.е. следствие болезни.

Техническим результатом изобретения является снижение уровня сахара в крови, нормализация углеводного обмена за счет снижения уровня гипергликемии.

Этот результат достигается тем, что способ лечения больных сахарным диабетом заключается в введении инсулина или сахароснижающих препаратов, в введении в периферическую кровь пациента гранулоцитарного колониестимулирующего фактора - граноцита в дозе до 66,8 млн МЕ на 2-6 день с момента декомпенсации сахарным диабетом или в период компенсации, приводя к активизации и мобилизации аллогенные стволовые клетки CD34 + СD38 - и восстанавливая число β-клеток поджелудочной железы, формируя функционирующую ткань.

Сущность изобретения выражается в совокупности существенных признаков, достаточной для достижения обеспечиваемого изобретением лечебного результата.

Существенным признаком изобретения, совпадающим с признаками прототипа, является: введение инсулина или сахароснижающих препаратов.

Существенным отличительным признаком предложенного способа лечения больных сахарным диабетом является: введение в периферическую кровь пациента гранулоцитарного колониестимулирующего фактора - граноцита в дозе до 66,8 млн МЕ на 2-6 день с момента декомпенсации сахарным диабетом или в период компенсации, приводя к активизации и мобилизации аллогенные клетки СD34 + СD38 - и восстанавливая число β-клеток поджелудочной железы, формируя функционирующую ткань.

Способ лечения больных сахарным диабетом заключается в введении в периферическую кровь пациента гранулоцитарного колониестимулирующего фактора - граноцита в дозе до 66,8 млн МЕ на 2-6 день с момента декомпенсации сахарным диабетом или в период компенсации, приводя к активизации и мобилизации аллогенные стволовые клетки CD34 + CD38 - и восстанавливая число клеток поджелудочной железы, формируя функционирующую ткань. В зависимости от типа сахарного диабета предварительно также вводят инсулин или сахароснижающие препараты. Некроз β-клеток поджелудочной железы возникает на фоне измененного иммунного статуса. Эти клетки синтезируют инсулин. В течение 3-4 недель после развития инсулита в поджелудочной железе формируется молодая рубцовая ткань, замещающая погибшие β-клетки поджелудочной железы. Провести изменения в зоне повреждения поджелудочной железы и восстановить β-клетки поджелудочной железы удалось благодаря аллогенным стволовым клеткам типа CD34 + CD38-, которые трансплатируют в поджелудочную железу.

В качестве примера конкретного исполнения проведено лечение больных сахарным диабетом I и II типа в городской больнице №20 г. Санкт-Петербурга. По данному способу было проведено лечение 5 больных сахарным диабетом I типа и восемь больных сахарным диабетом II типа. В результате проведенного лечения сахарного диабета I типа удалось добиться резкого снижения уровня введенного инсулина и нормализовать углеводный обмен. А в результате лечения сахарного диабета II типа у больных удалось полностью отменить сахароснижающие препараты в связи с компенсацией течения сахарного диабета II типа.

Выписной эпикриз №279/03.

Больной Цоколов Сергей Арнольдович, 35 лет, проживающий по адресу г. Санкт-Петербург, улица Авиационная д.8, кв.11, находился на лечении в терапевтическом отделении городской больницы №20 с 08.01.03 по 04.02.03 с диагнозом:

Сахарный диабет. I тип. Декомпенсация. Тяжелое течение. Кетоацидоз.

Лечение: диета №9, поляризующая смесь, аскорбиновая кислота, рибоксин, панангин, гемодез, инсулин (по схеме), поливитамины, курантил, ФТЛ, ЛФК.

Г-КСФ граноцит вводили по схеме:

12.01.03 - 33,4 млн МЕ, в/венно капельно.

13.01.03 - 66,8 млн МЕ, в/венно капельно.

14.01.03 - 66,8 млн МЕ, в/венно капельно.

15.01.03 - 66,8 млн МЕ, в/венно капельно.

16.01.03 - 66,8 млн МЕ, в/венно капельно.

17.01.03 - 33,4 млн МЕ, в/венно капельно.

В результате проведенного лечения состояние больного улучшилось (см. табл. 1).

Биохимический анализ крови: (10.01.03) АСТ - 22 ед., АЛТ - 25 ед., СК - 45 ед., LDH - 180 ед., креатенин - 115,4, общий билирубин - 12,5 мкмоль/л, протромбин - 89%, сахар крови - 25,6 ммоль/л. Микрореакция отр. - 10.01.03.

Сах. крови (09.01.03) - 8,00 - 21,2 ммоль/л; 10.00 - 19,3 ммоль/л; 12.00 - 16,7 ммоль/л.

Сах. крови (12.01.03) - 8.00 - 18,4 ммоль/л; 10.00 - 22,7 ммоль/л; 12.00 - 21,6 ммоль/л.

Анализ мочи: (09.01.03) желтая, мутная, удельный вес - 1005, реакция кислая, белок - следы, ацетон (+++), глюкоза - 6,5 г/л, лейкоциты 15 в поле зрения, слизь - 1, бактерии - 1.

После лечения:

Сах. крови (03.02.03) - 8.00 - 7,8 ммоль/л; 10.00 - 7,2 ммоль/л; 12.00 - 7,5 ммоль/л.

Сах. крови (04.02.03) - 8.00 - 6,5 ммоль/л; 10.00 - 6,7 ммоль/л; 12.00 - 7,1 ммоль/л.

Анализ мочи: (03.02.03) светло-желтая, мутная, удельный вес - 1021, реакция кислая, белок - отр., ацетон - отр., глюкоза - отр., лейкоциты 6-8 в поле зрения, слизь - 0, бактерии - 1.

Динамика изменения количества стволовых клеток крови по данным проточной цитометрии (исследование выполнено на проточном цитометре FACScаn фирмы "Becton Dickinson" с использованием тройной комбинации прямых моноклоальных антител CD34FITC/CD38 PE/CD45 PerCP для определения CD34+CD38- клеток, LeucoGATE (CD45/CD14) для выделения лимфоцитарного гейта и изоптического контроля IgG₁FITC/IgG₂ PE/CD45 ("Becton Dickinson") приведены в табл. 2.

ЭКГ: (10.01.03) - Синусовый ритм с ЧСС 68 в 1 минуту. Гипертрофия левого желудочка.

УЗИ брюшной полости: (12.01.03) диффузные изменения структуры поджелудочной железы.

На рентгенограмме органов грудной полости патологии не выявлено (10.01.03).

Заведующий кардиологическим отделением городской больницы №20 врач высшей категории В.В. Козлов

Заслуженный рационализатор Российской Федерации доцент доктор медицинских наук А.Б. Смолянинов

Выписной эпикриз №245/03.

Больная Смолянина Светлана Григорьевна, 61 год, проживающая по адресу г. Санкт-Петербург, проспект Ветеранов д.143, кв.95, находилась на лечении в терапевтическом отделении городской больницы №20 с 03.01.03 по 31.01.03 с диагнозом.

Сахарный диабет. II тип. Декомпенсация. Средней степени тяжести.

Лечение: диета №9, поляризующая смесь, аскорбиновая кислота, рибоксин, панангин, манинил-5, поливитамины, курантил, ФТЛ, ЛФК.

Г-КСФ граноцит вводили по схеме:

07.01.03 - 33,4 млн МЕ, в/венно капельно.

08.01.03 - 66,8 млн МЕ, в/венно капельно.

09.01.03 - 66,8 млн МЕ, в/венно капельно.

10.01.03 - 66,8 млн МЕ, в/венно капельно.

11.01.03 - 66,8 млн МЕ, в/венно капельно.

12.01.03 - 33,4 млн МЕ, в/венно капельно.

В результате проведенного лечения состояние больной улучшилось (см. табл. 3).

Биохимический анализ крови: (04.01.03) АСТ - 16 ед., АЛТ - 16 ед., СК - 113 ед., LDH - 313 ед., креатенин - 121,4, общий билирубин - 7,2 мкмоль/л, протромбин - 99%, сахар крови - 22,9 ммоль/л. Микрореакция отр. - 17.12.02.

Сах. крови (05.01.03) - 8.00 - 19,8 ммоль/л; 10.00 - 24,7 ммоль/л; 12.00 - 22,8 ммоль/л.

Сах. крови (06.01.03) - 8.00 - 21,2 ммоль/л; 10.00 - 24,8 ммоль/л; 12.00 - 16,9 ммоль/л.

Анализ мочи: (05.01.03) светло-желтая, слабо-мутная, удельный вес - м/м, реакция кислая, белок - следы, ацетон (+), глюкоза - 3,5 г/л, лейкоциты 10 в поле зрения, слизь - 1, бактерии - 1.

Сах. крови (29.01.03) - 8.00 - 7,8 ммоль/л; 10.00 - 8,2 ммоль/л; 12.00 - 6,5 ммоль/л.

Сах. крови (30.01.03) - 8.00 - 5,8 ммоль/л; 10.00 - 6,2 ммоль/л; 12.00 - 5,9 ммоль/л.

Анализ мочи: (29.01.03) светло-желтая, слабо-мутная, удельный вес - м/м, реакция кислая, белок - следы, ацетон - отр., глюкоза - отр., лейкоциты 10 в поле зрения, слизь - 1, бактерии - 1.

Динамика изменения количества стволовых клеток крови по данным проточной цитометрии (исследование выполнено на проточном цитометре FACScаn фирмы "Becton Dickinson" с использованием тройной комбинации прямых моноклональных антител CD34FITC/CD38 PE/CD45 PerCP для определения CD34+CD38- клеток, LeucoGATE (CD45/CD14) для выделения лимфоцитарного гейта и изоптического контроля IgG₁ FITC/IgG₂ PE/CD45 ("Becton Dickinson") приведены в табл. 4.

ЭКГ: (08.01.03) - синусовый ритм с ЧСС 65 в 1 минуту. Умеренные диффузные изменения миокарда.

УЗИ брюшной полости: (14.12.02) уплотнение структуры поджелудочной железы.

На рентгенограмме органов грудной полости патологии не выявлено (05.01.03).

Заведующий кардиологическим отделением городской больницы №20 врач высшей категории В.В. Козлов

Заслуженный рационализатор Российской Федерации доцент доктор медицинских наук А.Б. Смолянинов

Использование предлагаемого изобретения "Способ лечения больных сахарным диабетом" по сравнению с традиционными способами лечения сахарного диабета позволяет значительно повысить эффективность лечения посредством снижения уровня сахара в крови, нормализации углеводного обмена за счет снижения уровня гипогликемии благодаря тому, что в периферическую кровь больного вводят гранулоцитарный колиниестимулирующий фактор - граноцит в дозе до 66,8 млн МЕ на 2-6 день с момента декомпенсации сахарным диабетом или в период компенсации, приводя к активизации и мобилизации аллогенные стволовые клетки CD34+CD38- и восстанавливая число β-клеток поджелудочной железы, формируя функционирующую ткань. Лечение по предложенной методике приводит к быстрому восстановлению работоспособности пациента и не ведет к его инвалидизации, лечение заканчивается выздоровлением и полным восстановлением поджелудочной железы. Было проведено лечение сахарного диабета у 13 больных, 5 больных сахарным диабетом I типа и 8 больных сахарным диабетом II типа. В первом случае, т.е. при лечении сахарного диабета I типа удалось добиться резкого снижения уровня инсулина в крови и удалось нормализовать углеводный обмен. А во втором случае удалось полностью отменить сахароснижающие препараты в связи с компенсацией течения сахарного диабета II типа. В связи с эффективностью лечения больных сахарным диабетом I и II типов по данному способу можно рекомендовать его для широкого использования в клинической практике. Удалось снизить выработку антител к инсулину, тем самым уменьшить степень поражения иммунными комплексами β-клеток поджелудочной железы.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета. Для этого при проведении традиционной комплексной терапии больному дополнительно вводят граноцит в дозе не более 66,8 млн МЕ в день на 2-6 сутки лечения. Способ приводит к нормализации показателей глюкозы в крови и моче при снижении суточной дозы инсулина или отмене сахароснижающих препаратов. 4 табл.

Способ лечения больных сахарным диабетом, заключающийся в введении лекарственных препаратов таких, как рибоксин, панангин, гемодез, аскорбиновая кислота, курантил, поляризующая смесь, поливитамины, воздействии физиотерапии, назначении диеты №9 и лечебной физкультуры, а также в введении инсулина или сахароснижающих препаратов, например, манинил-5, отличающийся тем, что в периферическую кровь пациента вводят также капельно гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - граноцит в дозе не более 66,8 млн МЕ в день на 2-6 сутки лечения при декомпенсации сахарного диабета или в период его компенсации, приводя к активизации и мобилизации стволовые клетки СD34⁺ СD38^- и восстанавливая число β-клеток поджелудочной железы, формируя функционирующую ткань.