ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-(ПИРИДИНИЛ-3)-2-АЗОЛИЛЭТАНОЛЫ, ИХ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2004 года по МПК C07D249/08 C07D233/60 C07D213/90 A01N43/653 A01N43/50 A01N43/40 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 1-(пиридинил-3)-2-азолилэтанолам общей формулы I

где R означает атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, циклоалкилалкил с общим числом атомов от четырех до десяти, алкилциклоалкил с общим числом атомов от четырех до десяти, Х означает атом азота или СН-группу, которые обладают фунгицидной активностью и могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Известны 1-пиридинил-2-имидазолилэтанолы общей формулы II, где R¹ означает атом водорода, алкильную группу или атом галогена, R² означает замещенный или незамещенный тиенил или замещенный или незамещенный фенил, R³ означает атом водорода или метильную группу [Заявка ФРГ №3345813 А1, кл. C 07 D 401/06, 1983], которые обладают антидепрессантной активностью и могут быть использованы в медицине

Известны 2-триазолилэтанолы общей формулы III, их соли с кислотами и комплексы с металлами, где R¹ означает алкил, циклоалкил или фенил, R² означает фенил или бензил, которые обладают фунгицидной активностью [Пат. США №4623654, кл. A 01 N 43/653, 1984]

Известна реакция присоединения к оксиранам имидазола и триазола с образованием замещенных 2-азолилэтанолов-1, которая проводится в среде высококипящего апротонного растворителя, например, N-метилпирролидона, диметилформамида или диметилсульфоксида, при 100-150°С в присутствии воды или без нее [J.M.Bentley, R.V.Jones, P.J.Wareham. A general anionic mechanism for thermodinamic control of regioselectivity in N-alkylation of heterocycles //Tetrahedron Letters. 1989. Vol. 30. No. 30. P. 4013-4016].

В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа использования пестициды применяют в виде различных препаративных форм (композиций), например в виде порошков, гранулированных препаратов, микрокапсулированных препаратов, растворов в воде и органических растворителях, смачивающихся порошков, концентратов эмульсий, мазей и мастик. Препаративные формы помимо основного действующего вещества содержат различные наполнители и добавки, характер которых определяется конкретными условиями применения такой формы. Так, растворы пестицидов в воде или органических растворителях, применяющиеся для опрыскивания растений, внесения в почву различными методами, пропитки материалов содержат действующее вещество и растворитель, но могут также содержать регуляторы кислотности, поверхностно-активные вещества, красители, умягчители воды, синергические добавки. Известен препарат ДНОК, который применяют в виде водного раствора для опрыскивания садов и виноградников в концентрации 0,1-0,2% [Пестициды и регуляторы роста растений /Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. - М.: Химия, 1995, с.9-26, 242].

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в расширении ассортимента фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.

Для решения этой задачи синтезируют замещенные 1-(пиридинил-3)-2-азолилэтанолы общей формулы I, обладающие фунгицидной активностью.

Согласно изобретению замещенные 1-(пиридинил-3)-2-азолилэтанолы формулы I получают взаимодействием замещенных 2-(пиридинил-3)оксиранов формулы IV с триазолом или имидазолом в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде высококипящего полярного апротонного растворителя, например, N-метилпирролидона, диметилформамида или диметилсульфоксида, при 100-150°С в присутствии воды или без нее

где R и Х имеют те же значения, что и в формуле I.

Замещенные 2-(пиридинил-3)оксираны формулы IV получают взаимодействием пиридинилкетонов общей формулы V с солями триметилсульфония в диметилсульфоксиде или диметилсульфиде в присутствии сильного основания, например, трет-бутилата калия, трет-амилата натрия или гидрида натрия или в межфазных условиях при температуре от -10 до +5°С

где R означает то же, что и в формуле I, А^- означает анион кислоты, В^-означает основание.

Для других субстратов такая реакция известна [E.J.Corey, M.Chaykovsky. Dimethyloxosulfonium methylide ((СН₃)₂SOСН₂) and dimethylsulfonium methylide ((CH₃)₂SCH₂). Formation and application to organic syntheses //Journal of the American Chemical Society. 1965. Vol. 87. No. 6. P. 1353-1364].

Пиридинилкетоны формулы V могут быть получены взаимодействием 3-цианопиридина с металлорганическими соединениями [P.S.Teague, A.R.Ballentine. Some pyridylhydantoins //J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol. 75. P. 3429] или металлированного пиридина с производными карбоновых кислот:

где R означает то же, что и в формуле I, Y означает группу CN, CON(CH₃)₂, COOAlk, COHal, Z означает Li, MgHal, CdHal.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. (Пиридинил-3)циклогексилкетон. К охлажденному до -70°С раствору 15.8 г (0.1 моль) 3-бромпиридина в 60 мл абсолютного эфира при перемешивании приливают 65 мл 15%-ного раствора BuLi (0.1 моль), реакционную массу перемешивают 10 мин и при перемешивании прикапывают раствор 15.5 г (0,1 моль) диметиламида циклогексанкарбоновой кислоты в 100 мл абсолютного ТГФ. Охлаждение снимают и оставляют смесь на ночь. Затем смесь упаривают в вакууме, добавляют 50 мл насыщенного раствора NH₄Cl и экстрагируют Et₂O (3х100 мл). Эфирный экстракт промывают рассолом, сушат над MgSO₄, отгоняют растворитель и перегоняют продукт в вакууме. Получают 13.7 г (72%) (пиридинил-3)циклогексилкетона, т.кип.140-155°С / 1 мм рт.ст. Спектр ЯМР ¹Н (DМSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1,15-2.55 (м, 11Н, СН циклогекс.), 7,52 (дд, 1H, СН пирид., J₁=0,4; J₂=0,2), 8,25 (д, 1Н, СН пирид., J=0,4), 8,73 (д, 1Н, СН пирид., J=0,20), 9,10 (с, 1Н, СН пирид.).

Пример 2. 1-(Пиридинил-3)-3,3-диметилбутанон-1. Выход 33%, т.кип.118-123°С / 1 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 1,05 (с, 9Н, СН₃), 2,95 (с, 2Н, СН₂), 7,55 (дд, 1Н, СН пирид., J₁=0,4, J₂=0,2), 8,30 (д, 1Н, СН пирид., J=0,4), 8,75 (д, 1Н, СН пирид., J=0,20), 9,12 (с, 1Н, СН пирид.).

Пример 3. 2-(Пиридинил-3)-2-циклогексилоксиран. К смеси 9.45 г (0.05 моль) пиридинилцклогексилкетона, 14.28 г (0.07 моль) иодида триметил-сульфония и 31 мл ДМСО при охлаждении до 0°С добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 4.63 г (0.063 моль) трет-бутоксида калия в 31 мл ДМСО. Смесь перемешивают 15 мин, охлаждают в смеси льда и соли и в течение 30 мин приливают по каплям 150 мл воды. Продукт извлекают СНСl₃ (3х30 мл). Экстракт промывают водой (3×30 мл) и 20 мл рассола. Раствор сушат над MgSO₄ и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 8.05 г (85,2%) оксирана. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,75-1,75 (м, 11 Н, СН циклогексильн.), 2,70-3,10 (АВ-система, 2 Н, CH₂, J=8,0), 7,38 (дд, 1 Н, 5-СН пирид, J₁=0,42, J₂=0,21), 7,66 (дт, 1 Н, 4-СН пирид., J₁=0,42, J₂=0,1), 8,45 (дд, 1 Н, 6-СН пирид., J₁=0,21, J₂=0,1), 8,47 (д, 1 Н, 2-СН пирид., J=0,1).

Пример 4. 2-(Пиридинил-3)-2-(2,2-диметилпропил)оксиран. Выход 61%. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,75 (с, 9Н, СН₃), 98 (с, 2Н, СН₂), 2,90 (АВ-система, 2Н, СН₂, J=4,8), 7,37 (дд, 1Н, СН пирид., J₁=0,4, J₂=0,2), 7,83 (д, 1H, СН пирид., J=0,4), 8,5 (д, 1Н, СН пирид., J=0,2), 8,67 (с, 1Н, СН пирид.).

Пример 5. 1-(3-Пиридинил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-циклогексилэтанол (1). К раствору 1.68 г (8.3 ммоль) 2-(3-пиридинил)-2-циклогексилоксирана и 0.57 г (8.3 ммоль) триазола в 5.63 мл ДМФА прибавляют 0.033 мл воды, 0.11 г гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч при температуре 120°С. Реакционную массу охлаждают и выливают в 40 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из толуола. Получают 1,74 г (77%) продукта, т.пл. 101-102°С. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,80-1,95 (м, 11 Н, СН циклогекс.), 4,70-5,40 (АВ-система, 2 Н, CH₂, J=14,2), 4,7 (с, 1 Н, ОН), 7,26 (дд, 1 Н, СН-пирид., J₁=0,38, J₂=0,30), 7,69 (дт, 1 Н, СН пирид., J₁=0,38, J₂=0,07), 7,76 (с, 1 Н, СН триаз.), 8,21 (с, 1 Н, СН триаз.), 8,37 (дд, 1 Н, СН пирид., J₁=0,2, J₂=0,07), 8,54 (д, 1 Н, СН пирид., J=0,07).

Пример 6. 1-(3-Пиридинил)-2-(имидазол-1-ил)-1-циклогексилэтанол (2). Т. пл. 134-135°С. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,80-1,95 (м, 11 Н, СН циклогексильн.), 4,45 (АВ-система, 2 Н, CH₂, J=1,89), 5,31 (с, 1H, ОН), 6,63, 6,82 (оба с, по 1 Н, СН имид.), 7,25 (дд, 1 Н, 5-СН пирид., J₁=0,42, J₂=0,28), 7,32 (с, 1 Н, СН имид.), 7,72 (д, 1 Н, 4-СН пирид., J=0,42), 8,36 (д, 1 Н, 6-СН пирид., J=0,28), 8,56 (с, 1 Н, 2-СН пирид.).

Пример 7. 1-(2,2-Диметилпропил)-1-(3-пиридинил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанол (3). Выход 79%, т.пл. 92-94°С. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, (м.д., J, Гц): 0,6 (с, 9Н, СН₃), 1,9 (АВ-система, 2Н, СН₂ алиф., J=6;43), 4,45 (АВ-система, 2Н, СН₂О, J=2,14), 5,38 (с, 1Н, ОН), 7,24 (дд, СН пирид, J₁=0,48, J₂=0,2), 7,73 (с, 1Н, СН триаз.), 7,75 (д, 1Н, СН пирид, J=0,48), 8,18 (с, 1Н, СН триаз.), 8,35 (д, 1Н, СН пирид., J=0,2), 8,60 (с, 1Н, СН пирид.).

Пример 8. 1-(2,2-Диметилпропил)-1-(3-пиридинил)-2-(имидазол-1-ил)этанол (4). Выход 86%, т. пл. 195-196°С. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 0,68 (с, 9Н, СН₃), 1,85 (АВ-система, 2Н, СН₂-неопентил, J=6,67), 4,20 (АВ-система, 2Н, СН₂, J=1,48), 5,3 (с, 1Н, ОН), 6,65 (с, 1Н, СН-имидазола), 6,75 (с, 1Н, СН-имидазола), 7,23 (с, 1Н, СН-имидазола), 7,27 (дд, 1Н, СН-пиридина, J₁=0,47, J₂=0,26), 7,77 (д, 1Н, СН-пиридина, J=0,47), 8,32 (д, 1Н, СН-пиридина, J=0,26), 8,62 (с, 1Н, СН-пиридина)

Пример 9. Испытания на биологическую активность соединений проводили в экспериментах in vitro. В расплавленный сахарозно-картофельный агар добавляли испытуемое вещество в виде композиции, содержащей 0,377% действующего вещества, остальное - ацетон, по 1 мл на 100 мл агара. При этом получали агаровую среду, содержащую 30 мг/л испытуемого соединения. В среду для контроля добавляли чистый ацетон в том же количестве. Приготовленные таким способом среды разливали в чашки Петри, охлаждали и на поверхность затвердевшего агара высевали кусочки мицелия грибов, после чего чашки инкубировали в течение 3 суток при 25±0,5°С. Подавление роста мицелия вычисляли в процентах к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице.

Описываются замещенные 1-(пиридинил-3)-2-азолилэтанолы общей формулы I

где R = алкил или циклоалкил, Х = N или СН, которые получают взаимодействием оксиранов формулы II с триазолом или имидазолом в присутствии основания при 100—150°С, и фунгицидная композиция на их основе

Технический результат заключается в получении соединений, активных в отношении вредоносных грибов. 3 н.п. ф-лы, 1 табл.

1. Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-азолилэтанолы общей формулы I

где R означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми;

Х означает атом азота или СН-группу.

где R означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми;

Х означает атом азота или СН-группу,

заключающийся в том, что замещенный 2-(пиридинил-3)оксиран формулы II

где R означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми,

вводят в реакцию с триазолом или имидазолом в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде высококипящего полярного апротонного растворителя при 100-150°С в присутствии воды или без нее.