Способ получения 3-азолилпропанолов Российский патент 2022 года по МПК C07D233/60 C07D235/04 C07D249/08 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к 3-азолилпропанолам общей формулы I:

где Z и Y каждый независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро.

Соединения общей формулы I находят применение в качестве исходных соединений для биологически активных веществ с антибактериальной, противогрибковой, противовирусной, антиагрегационной, противовоспалительной, противораковой активностью.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I.

Известны многие биологически активные соединения содержащие азольный цикл, для получения которых исходными соединениями послужили 3-азолилпропанолы, в частности, O-[ω-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы с антиагрегационной активностью общей формулы II, где m целое число атомов от 1 до 3, R означает атом водорода, галогена, алкильную или ал кокс ильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, п означает целое число атомов от 0 до 2 [Патент РФ №2488583, МКИ C07D 233/54, заявл. - 05.03.2009, опубл. - 27.07.2013].

Известны замещенные хиназолины ингибиторы тиразинкиназы общей формулы III, где Y означает -О-, -S-, -СН₂-, -SO-, -SO₂, -NR⁵CO, -CONR⁶-,-SO₂NR⁷-, -NR⁸SO₂-, NR⁹-(где R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ где каждый независимо означает атом водорода, алкильную или алкоксиалкильную группу), R¹ означает атом водорода, галогена, гидрокси, нитро, трифторметил, циано, алкил, алкокси, алкилтио, амино или алкиламино группы, R² означает атом водорода, галогена, гидрокси, трифторметил, циано, алкил, алкокси, нитро группы, где m целое число от 1 до 5, R³ означает атом галогена, гидрокси, алкил, алкокси, алканоилокси, трифторметил, циано, нитро группы, R⁴ означает оптимально замещенное пиридоновое, фенильное или гетероциклическое кольцо, используемые для лечения ряда заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит [Патент США №5962458, МКИ A61K 31/605, заявл. - 17.12.1996, опубл. - 05.10.1999].

Известны имидазолилалкиловые эфиры диклофенака общей формулы IV, где R1 означает -СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-, R2 и R3 одинаковые или разные означают атом водорода или метальную группу, используемые в качестве пролекарственных производных нестероидного противовоспалительного препарата диклофенака, в качестве обезболивающих препаратов и получаемых из 3-(имидазол-1-ил)пропанолов [Международный патент WO 2016/066612, МКИ C07D 233/61, заявл. - 27.10.2015, опубл. - 06.0512.2016].

Известны несколько способов их получения. 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ол получают в две стадии: сначала имидазол вступает в реакцию с метилметакрилатом в присутствии хлорида железа (III) с образованием метил 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропаноата V. На второй стадии в результате кипячения метил имидазолпропионата с алюмогидридом лития в тетрагидрофуране получают продукт восстановления 3-имидазолилпропанол VI. Суммарный выход 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола составляет 43% [Патент №103897011 (Китай), МКИ A61K 31/58, заявл. - 10.04.2014, опубл. - 02.07.2014].

3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ол VI также получают, алкилируя имидазол 3-бромпропанолом в ацетонитриле в присутствии карбоната калия. Выход продукта VI составляет 44% [Патент №2016023330 (Китай), МКИ А61Р 35/00, заявл. - 11.08.2014, опубл. - 18.02.2018].

3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропан-1-ол VI получают двухстадийным способом. На первой стадии алкилируют имидазол 3-бромацетатом в присутствии гидрида натрия в среде ДМФА. Синтезированный 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропилацетат VII гидролизуют гидроксидом натрия с получением 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола VI. Суммарный выход продукта составляет 31%. [Banfi A., Sala A., Soresinetti А. Synthesis of new imidazole derivatives as potential inhibitors of thromboxane synthetase // J. Heterocycl. Chem. - 1990. - Vol.27, №2. - P. 215-219.]

3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)пропан-1-ол VIII получают аналогично 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-олу в две стадии: сначала к 1Н-1,2,4-триазолу добавляют этилат натрия (1:1) и небольшой избыток этил-3-бромпропионата, далее полученный этил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропионат IX восстанавливают алюмогидридом лития в среде диэтилового эфира. Выход продукта авторами не указан [Заявка Швеция №02092571, МКИ A61K 31/47, заявл. - 06.05.2002, опубл. - 21.11.2002].

3-(1Н-Бензимидазол-1-ил)пропан-1-ол X получают ал копированием бензимидазола 3-бромпропанолом-1 в 2 н растворе гидроксида натрия при кипячении. Выход технического продукта составляет 89% [Патент США №5476853, МКИ A61K 8/00, заявл. - 19.12.1995, опубл. - 09.09.1994].

Наиболее близким к заявленному способу получения 3-азолилпропанолов I является способ получения 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола VI и 3-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ола X, раскрытый в статье [Габов И.С., Хаммидулина Л.А., Пузырев И.С. Диалкил - и алкиленкарбонаты в реакции N-алкилирования имидазолов // Журн. орг. химии. - 2020. - Т. 56, №12. - С. 1852-1861], по которому их получают взаимодействием триметиленкарбоната с имидазолом или бензимидазолом в толуоле при кипячении в течение 5 ч, где Z и Y означают СН или N, или означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро. Выход продуктов составляет 51 и 36% соответственно.

Техническим результатом изобретения является эффективный, малоотходный способ получения 3-азолилпропанолов общей формулы I, с высоким выходом, отличающийся от прототипа тем, что взаимодействие проводят в присутствии основных катализаторов.

Технический результат достигается получением 3-азолилпропанолов общей формулой I:

где Z и Y каждый независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро, алкилированием соответствующих азолов триметиленкарбонатом в апротонном слабополярном растворителе при температуре от 110 до 155°С, к которому дополнительно добавляют основный катализатор: азолат щелочных металлов или третичный амин в количестве от 0.01 до 0.05 моль на моль азола.

В качестве катализаторов могут быть использованы, например, азолаты щелочных металлов, в том числе получаемые in situ из алкоголята щелочного металла и азола, а также третичные амины.

В качестве растворителей могут быть использованы слабополярные апротонные растворители, например, толуол, хлорбензол, анизол, ксилол, о-дихлорбензол.

Предпочтителен способ синтеза с применением в качестве катализатора азолата натрия или третичных аминов в среде хлорбензола при температуре 131°С. Использование основного катализатора позволяет сократить время взаимодействия и увеличить выход целевых 3-азолилпропанолов I до 67-78%.

Исходный триметиленкарбонат XIV является доступным соединением и может быть легко получен из 1,3-пропандиола и диметилкарбоната в присутствии ацетата цинка [Патент №197196 (Польша), МКИ С07С 68/06, заявл. - 06.10.2003, опубл. - 18.04.2005].

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ол

К смеси 1.632 г (0.024 моль) имидазола, 2.663 г (0. 026 моль) триметиленкарбоната и 6 мл толуола добавляют и 0.108 г (0,0012 моль) имидазолата натрия. Реакционную массу кипятят в течение 6 ч, добавляют 0.072 г (0,0012 моль) уксусной кислоты, растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 1.930 г (63,8%) 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 115-117°С (0.2 Торр).

¹Н ЯМР -спектр (δ, м.д, J, Гц, DMSO -d₆): 1.82 кв (2Н, СН₂, ³J=7.3), 3.35 т (2Н, СН₂, ³J=7.3), 3.99 т (2Н, СН₂, ³J=7.3), 4.49 уш с (1Н, ОН), 6.85 с (1Н, C₍₃₎H_Im), 7.09 с (1H, C₍₂₎H_Im), 7.54c (1H, C₍₅₎H_Im).

Пример 2, 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ол

К смеси 1.71 г (0.025 моль) имидазола, 3.00 г (0.029 моль) триметиленкарбоната и 6 мл хлорбензола добавляют 0.161 г (0.00125 моль) диизопропилэтиламина. Реакционную массу кипятят в течение 10 ч. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 2.237 г (71%) 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 128-133°С (0.3 Торр).

¹Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d₆): 1.85 кв (2Н, СН₂, ³J=7.4), 3.37 т (2Н, СН₂, ³J=7.3), 4.03 т (2Н, СН₂, ³J=7.4), 4.65 уш с (1Н, ОН), 6.89 с (1Н, С₍₃₎H_Im), 7.16 с (1Н, С₍₂₎H_Im), 7.61 с (1Н, С₍₅₎H_Im).

Пример 3. 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ол

К смеси 1.725 г (0.025 моль) триазола, 3 г (0.029 моль) триметиленкарбоната и 6 мл хлорбензола добавляют 0.114 г (0.00125 моль) триазолата натрия. Реакционную массу кипятят в течение 7 ч, добавляют 0.072 г (0,0012 моль) уксусной кислоты. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 2.253 г (67,3%) 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 99-110°С (0.2 Торр).

¹Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d₆): 1.91 кв (2Н, СН₂, ³J=7.2), 3.37 т (2Н, СН₂, ³J=6.6), 4.21 т (2Н, СН₂, ³J=7.2), 4.52 уш.с. (1Н, ОН), 7.89 с (1Н, С₍₃₎H_Tr), 8.42 с (1Н, С₍₅₎H_Tr).

Пример 4. 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ол

К смеси 1.656 г (0.024 моль) триазола, 2.663 г (0.026 моль) триметиленкарбоната и 6 мл анизола добавляют 0.066 г (0.00073 моль) триазолата натрия. Реакционную массу кипятят в течение 3 ч, добавляют 0.044 г (0,00073 моль) уксусной кислоты. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 1.721 г (56,5%) 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 118-126°С (0.3 Торр).

¹Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, CDCl₃): 2.08 кв (2Н, СН₂, ³J=6.6), 3.35 уш. с (1H, ОН), 3.61 т (2Н, СН₂, ³J=5.8), 4.34 т (2Н, СН₂, ³J=6.6), 7.93 с (1H, С₍₃₎H_Tr), 8.10 с (1Н, С(₅)H_Tr).

Пример 5. 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1-ол

К смеси 1.82 г (0.026 моль) триазола, 3,05 г (0.030 моль) триметиленкарбоната и 6 мл хлорбензола добавляют 0.176 г (0.00125 моль) 1-бутилпиперидина. Реакционную массу кипятят в течение 12 ч. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 2.212 г (69,7%) 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1 -ола с т. кип. 110-112°С (0.2 Торр).

¹Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d₆): 1.93 кв (2Н, СН₂, ³J=6.6), 3.39 т (2Н, СН₂, ³J=6.6), 4.24 т (2Н, СН₂, ³J=6.6), 4.63 уш.с. (1Н, ОН), 7.96 с (1H, С₍₃₎H_Tr), 8.50 с (1Н, С₍₅₎H_Tr).

Пример 6. 1-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ол

К смеси 0.134 г (0.0012 моль) трет-бутилата калия и 5 мл метанола добавляют 0.142 г (0.0012 моль) бензимидазола и перемешивают в течение 30 мин, растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. К полученному остатку 0.187 г (0.0012 моль) бензимидазолата калия добавляют 2.832 г (0.024 моль) бензимидазола, 2.663 г (0.026 моль) триметиленкарбоната и 6 мл хлорбензола. Реакционную массу кипятят в течение 11 ч, добавляют 0.072 г (0,0012 моль) уксусной кислоты. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 3.299 г (78,1%) 1-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 155-165°С (0.3 Торр).

¹Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d₆): 1.93 кв (2Н, СН₂, ³J=6.5), 3.45 т (2Н, СН₂, ³J=6.6), 4.30 т (2Н, СН₂, ³J=13), 4.68 т (1Н, ОН, ³J=5.2), 7.19 т (1Н, C₍₅₎H_(bzim), ³J=7.4), 7.25 т (1Н, C₍₆₎H_(bzim), ³J=7.3), 7.59 д (1Н, C₍₄₎H_(bzim), ³J=7.3), 7.64 д (1Н, C₍₇₎H_(bzim), ³J=7-3), 8.20 с (1Н, C(₂)H(_bzjm)).

Пример 7. 1-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ол

К смеси 0.134 г (0.0012 моль) трет-бутилата калия и 5 мл метанола добавляют 0.142 г (0.0012 моль) бензимидазола и перемешивают в течение 30 мин, растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. К полученному остатку 0.187 г (0.0012 моль) бензимидазолата калия добавляют 2.832 г (0.024 моль) бензимидазола, 2.663 г (0.026 моль) триметиленкарбоната и 6 мл анизола. Реакционную массу кипятят в течение 5 ч, добавляют 0.072 г (0,0012 моль) уксусной кислоты. Растворитель упаривают на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают фракционной перегонкой в вакууме масляного насоса. Получают 2.999 г (71,0%) 1-(1Н-бензимидазол-1-ил)пропан-1-ола с т. кип. 159-167°С (0.3 Торр).

¹Н ЯМР -спектр (δ, м.д., J, Гц, DMSO -d₆): 1.93 кв (2Н, СН₂, ³J=6.5), 3.37 к (1Н, СН₂, ³J=5.1), 3.46 к (1Н, СН₂, ³J=4.4), 4.30 т (2Н, СН₂, ³J=7.3), 4.68 т (1H, ОН, ³J=5.1), 7.23 т (1Н, C₍₅₎H_(bzim), ³J=7.3), 7.25 т (1Н, C₍₆₎H_(bzim), ³J=7.3), 7.59 д (1Н, C(4)H(_bzim), ³J=7.3), 7.65 д (1Н, C₍₇₎H(_bzim), ³J=7.3), 8.20 с (1Н, C(₂)H(_bzim)).

Разработанный эффективный, малоотходный способ получения 3-азолилпропанолов общей формулы I, позволяет получать их из доступного сырья с более высоким выходом, чем в способе, предложенном в прототипе, благодаря применению основных катализаторов в различных слабополярных апротонных растворителях. Так, например, 3-(имидазол-1-ил)пропанол и 3-(бензимидазол-1-ил)пропанол получены с выходом 71 и 78%, что значительно выше их выходов 51 и 36% соответственно, по сравнению с прототипом. 3-(1,2,4-Триазол-1-ил)пропанол авторам статьи получить не удалось. В случае применения третичных аминов первая стадия очистки перегонкой в вакууме водоструйного насоса позволяет одновременно удалить вместе с растворителем и катализатор третичный амин.

Взаимодействие азолов с таким алкилатором, как триметиленкарбонат приводит к образованию целевых 3-азолилпропанолов с таким легко удаляемым побочным продуктом, как углекислый газ. Разработанный способ позволяет избежать использования токсичных алкилгалогенидов, а также образования таких побочных продуктов, как галогениды щелочных металлов.

Изобретение относится к способу получения 3-азолилпропанолов, которые используют в качестве исходных соединений для получения биологически активных веществ медицинского и сельскохозяйственного назначения. Способ получения 3-азолилпропанолов общей формулы I

где Z и Y, каждый, независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро, заключающийся в том, что соответствующие азолы алкилируют триметиленкарбонатом в присутствии оснований азолатов щелочных металлов или третичных аминов, в качестве катализаторов, в количестве от 0.01 до 0.05 моль %, в апротонном слабополярном растворителе при нагревании при температуре от 110 до 155°С. 7 пр.

Способ получения 3-азолилпропанолов общей формулы I

где Z и Y, каждый, независимо означает СН или N, или Z и Y вместе означают цепь атомов С-СН=СН-СН=СН-С, образующую аннелированное с азольным циклом ядро, алкилированием соответствующих азолов триметиленкарбонатом в апротонном слабополярном растворителе при температуре от 110 до 155°С, отличающийся тем, что дополнительно добавляют основный катализатор: азолат щелочных металлов или третичный амин в количестве от 0.01 до 0.05 моль на моль азола.