ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/00 A61K31/4375 A61K31/355 A61K31/4415 A61K31/51 A61K31/525 A61P9/10 

Предлагаемое изобретение относится медицине, а именно - к жидким фармацевтическим композициям на основе алкалоидов эбурнаминовой группы и витаминов в виде раствора в водном этиловом спирте. Композиция может быть использована в качестве лекарственного средства для улучшения кровообращения мозга, особенно при лечении последствий черепно-мозговой травмы, для профилактики и лечения ишемических поражений мозга, для стимулирования деятельности мозга, для адаптации вестибулярного аппарата к перегрузкам.

Алкалоиды эбурнаминовой группы впервые были выделены из растительного сырья травы Барвинка малого (семейство куртовых) и использованы для получения других полусинтетических алкалоидов и лекарственных средств, обладающих сосудорасширяющим, спазмолитическим, гипотензивным действием, особенно эффективных при лечении нарушений мозгового кровообращения различной этиологии.

Известны препараты на основе алкалоидов эбурнаминовой группы в виде твердых лекарственных форм, например Винпоцетин (аналоги Кавинтон, Инекс), содержащий полусинтетическое производное алкалоида винкамина, содержащегося в Барвинке малом; Винкамин (аналоги Девинкан, Винка), содержащий алкалоид винкамин, Винканор (аналоги Винкапан, Винкатон), содержащий сумму алкалоидов Барвинка малого. Эти препараты применяют при спазмах сосудов головного мозга, гипертонии, неврологических и психических нарушениях, связанных с расстройством мозгового кровообращения [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей. М., ООО "Новая волна", т.1, 2002 г., с.391].

Недостатком твердых лекарственных форм является то, что в связи со спецификой технологии изготовления лекарственных средств в виде таблеток (в оболочке и без нее) и капсул последние содержат большое количество вспомогательных технологических добавок, которые в ряде случаев обуславливают появление побочных эффектов и противопоказаний; наличие оболочки замедляет скорость всасывания действующего вещества.

Лекарственные средства в жидкой форме в виде настоек, отваров, сиропов, водных растворов отличаются повышенной полнотой и скоростью усвоения препарата.

Известен безалкогольный напиток, стимулирующий активность мозга, основанный на сочетании эбурнаминовых алкалоидов с соединениями-производными ксантина [Европейский патент №0760240, А 61 К 31/52, 1997]. Напиток содержит алкалоиды эбурнаминового ряда (винкамин, винпоцетин или их фармацевтически приемлемые соли) или их экстракт в количестве 0,5-10 мг на 100 мл напитков кола, какао, тоник, кофе, а также напитков на основе лимона, женьшеня. Причем для приготовления напитков может быть использована вода или любая нетоксичная жидкость, которую обычно применяют в безалкогольных напитках в пищевой промышленности. Недостатком указанных жидких композиций является то, что при употреблении напитка могут возникать побочные действия, вызванные наличием соединений-ксантинов: аллергия, бессонница, усиление сердцебиения.

Наиболее близкой по совокупности существенных признаков к заявляемой композиции является спиртовая настойка барвинка малого, содержащая в качестве активного компонента алкалоид винкамин [Лещанкина В.В. Биологические особенности Барвинка малого в условиях Мордовии. Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2001, №5; Амасиацы Амирдовлат. Ненужное для неучей. М.: Наука, 1990]. Настойку барвинка малого получают, заливая 25 г сухой травы этиловым спиртом концентрации 40-70% в количестве 580 мл и настаивая в теплом темном месте неделю. Затем настойку процеживают и пьют по 5-7 капель 2 раза в день, запивая водой. Применяют настои и отвары при злокачественных опухолях для улучшения обмена веществ, как вяжущее, гемостатическое, ранозаживляющее средство, при туберкулезе легких, цинге и болезнях горла.

Недостатком указанной спиртовой настойки является то, что кроме винкамина настойка содержит ряд других соединений, переходящих из растительной массы в раствор, таких как винцин, эпивинкамин, аповинкамин, эбурнамонин, квебрахидин, резерпин, изомайдин, пикринин и другие. Сочетание этих побочных биологически активных веществ в настойке резко повышает токсичность композиции и снижает ее терапевтическое действие [В.Ю. Вачнадзе, Э.З. Джакели, З.В. Робакидзе и др. Химический состав и фармакологическая активность алкалоидов культивируемого в Грузии барвинка малого. Химико-фармацевтический журнал, т.35, №5, 2001 г.].

Техническим результатом, достигаемым при реализации заявляемого изобретения, является исключение негативных побочных эффектов, которыми обладают более концентрированные средства и средства, содержащие растительный экстракт алкалоидов; повышение эффективности средства и расширение спектра его применения.

Указанный технический результат достигается тем, что жидкая фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды эбурнаминового ряда и водный этиловый спирт, в качестве алкалоидов эбурнаминового ряда содержит вещество, выбранное из группы, включающей винпоцетин, винкамин, винбурнин, их фармацевтически приемлемые соли или смесь алкалоидов или их солей, и дополнительно содержит витамин, выбранный из группы, включающей витамины В₁, В₂, В₃, В₆, b₉, B₁₂ и Е или их смесь, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Алкалоид эбурнаминового ряда 5·10^-4-0,05

Витамин 3·10^-6-0,4

Водный этиловый спирт (40-96 об.%) Остальное

Ниже заявленных пределов композиция не эффективна, а выше -нецелесообразна, т.к. заявленные верхние пределы определяются исходя из предельно допустимой суточной лечебно-профилактической дозы алкалоида, необходимой суточной потребности организма человека в витаминах, а также рекомендуемой дозы препарата.

Витамины предпочтительно использовать в концентрации (мас.%): b₁, В₂, В₆ 5·10^-4-0,04; В₃ и Е 0,05-0,4; В₉ и B₁₂ 3·10^-6-0,007.

Сочетание витаминов, выбранных из группы В и Е, с алкалоидами эбурнаминового ряда позволяет усилить оказываемое алкалоидами лечебное действие и достичь дополнительных терапевтических эффектов. Выбранные витамины оказывают положительное действие на работу нервной системы, на процессы кроветворения, обновления клеток, укрепляют капилляры, стимулируют мышечную деятельность.

Поскольку растительное сырье - трава барвинка малого - содержит не более 0,06% винкамина (обычно 0,03-0,04%), а процесс его выделения довольно сложен, для приготовления композиции предложено использовать субстанции винкамина и/или других алкалоидов, полученных синтетическим или полусинтетическим путем, в том числе из других более доступных алкалоидов.

Для приготовления композиций использовали субстанции алкалоидов эбурнаминового ряда фирмы “Ковекс” (Испания), витамины фирмы “Ля Рош” (Швейцария), а также спирт этиловый ГОСТ Р 51652-2000. В качестве смеси алкалоидов эбурнаминового ряда использовали смесь субстанций синтетических алкалоидов или очищенный экстракт алкалоидов растительного происхождения фирмы “Ковекс” (Испания).

Заявляемое изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1.

В 1000 г этилового спирта концентрации 70 об.% при комнатной температуре растворили 0,1 г винкамина, 0,012 г витамина b₁ и 0,012 г витамина В₂. Затем к полученному раствору добавили 0,05 г раствора витамина B₁₂ в этиловом спирте, приготовленного путем смешения 0,0011 г витамина В₁₂ и 50,0 г спирта этилового 70 об.%. Полученный раствор хорошо перемешали. Композиция представляет собой прозрачный раствор лимонно-желтого цвета.

Предполагаемая доза средства для взрослого человека составляет 10 мл 3-4 раза в день курсом до 1 месяца, при этом разовую дозу средства разводят в половине стакана воды.

Эффективность композиции испытывали на крысах при экспериментальных патологических состояниях центральной нервной системы. Оценивались несколько групп показателей: морфометрические, биохимические, функциональные. Прежде всего наблюдали клиническую картину острого посттравматического периода. У животных без лечения она характеризовалась гиподинамией, заторможенностью, вялостью, атаксией. У некоторых животных в течение суток наблюдалось боковое положение. В этой группе к концу срока наблюдения смертность составила 3 из 10 животных.

Применение предлагаемой композиции привело к отсутствию летальности. Объективное состояние животных было лучше, что подтверждается результатами анализов.

Применение средства предупреждало нарушение микроциркуляции и явления хроматолиза в нейронах коры головного мозга и подкорковых узлов; кроме того, нормализовался энергетический метаболизм головного мозга, что подтверждается показателями состояния метаболических и окислительных процессов в головном мозге. Применение средства нормализовало энергетический метаболизм головного мозга.

При острой черепно-мозговой травме страдали все функции центральной нервной системы подопытных животных, что проявлялось нарушениями процессов обучения, памяти, возбуждения, торможения. Введение средства полностью устраняло нарушения функционирования нервной системы: не наблюдалось сколько-нибудь значительного повышения мышечного тонуса, а величина реакции на механическое раздражение возвращалась к норме.

Эффективность средства при адаптации мозга к экстремальным воздействиям определялась с помощью теста учета длительности восстановления способности к прямолинейному движению после вращения. Тест проводили на мышах. Результат показывает, что применение средства достоверно уменьшает длительность восстановительного периода после вращения, т.е. улучшает способность вестибулярного аппарата к адаптации к радиальному ускорению.

Устойчивость к гипоксии определялась путем ререспирации мышей. Фиксировали с помощью секундомера максимальную продолжительность жизни и симптомы танатогенеза. Оказалось, что заявляемое средство достоверно увеличивает время жизни мышей (с 33,6 до 50,8 мин). При этом стабилизировались показатели перекисного окисления липидов и восстанавливалась антиокислительная (каталазная) активность, что свидетельствует об увеличении резервной антиокислительной активности мозга.

Кроме того, оценивали эффективность средства при ишемическом повреждении мозга. Заболевание моделировали на крысах-самцах пережатием общих сонных артерий. Реперфузные изменения в головном мозге наблюдали в динамике - через 24 и 72 часа после снятия зажимов.

Было обнаружено, что средство оказывает положительное воздействие на энергетический метаболизм ишемизированного мозга; он эффективно снижает интенсивность процессов окисления липидов и активирует систему антиоксидантной защиты в более поздние сроки постишемического реперфузионного повреждения мозга.

В результате исследований показано, что средство указанного состава обладает высокой эффективностью и способствует восстановлению нарушенных функций при посттравматической энцефалопатии, ишемических поражениях мозга, повышает устойчивость мозговых структур к гипоксии и адаптацию вестибулярного аппарата к перегрузкам.

Пример 2.

В 1000 г этилового спирта концентрации 96 об.% при комнатной температуре растворили 0,005 г винкамина и 0,4 г витамина В₆. Полученный раствор хорошо перемешали. Композиция представляет собой прозрачный раствор лимонно-желтого цвета с запахом этилового спирта.

Примеры 3, 4, 6, 7.

Композицию готовят как описано в примере 2.

Пример 5.

Композиция готовится аналогично Примеру 1. Композиция представляет собой прозрачный раствор желтого цвета с запахом этилового спирта.

Состав композиции по примеру 1 и последующим примерам 2-7 и их свойства приведены в таблице.

Как следует из описания, жидкая фармацевтическая композиция на основе алкалоидов эбурнаминового ряда, витаминов и этилового спирта может быть использована в качестве лечебно-профилактического средства широкого спектра действия. Композиция основана на промышленно доступном сырье; ее производство не требует специального оборудования.

Изобретение относится к медицине, а именно к жидким фармацевтическим композициям широкого спектра действия на основе алкалоидов эбурнаминового ряда и витаминов, которые могут быть использованы для улучшения кровообращения мозга, в частности, при лечении последствий черепно-мозговой травмы, а также для профилактики и лечения ишемических поражений мозга, стимулирования мозговой деятельности, для адаптации вестибулярного аппарата к перегрузкам. В качестве алкалоидов в композиции используются винпоцетин, винкамин, винбурнин, их фармацевтически приемлемые соли или их смеси; в качестве витаминов - витамины группы В и α-токоферол; в качестве растворителя - водный (40-96 об.%) этиловый спирт. Технический результат: изобретение позволяет исключить негативные побочные эффекты, которыми обладают более концентрированные средства и средства, содержащие растительный экстракт алкалоидов, повысить эффективность композиции, расширить спектр его применения, а именно усилить оказываемое алкалоидами лечебное действие и достичь дополнительных терапевтических эффектов. 1 табл.

Жидкая фармацевтическая композиция, включающая алкалоиды эбурнаминового ряда и водный этиловый спирт, отличающаяся тем, что в качестве алкалоидов эбурнаминового ряда она содержит вещество, выбранное из группы, включающей винпоцетин, винкамин, винбурнин, их фармацевтически приемлемые соли или их смесь, и дополнительно содержит витамин, выбранный из группы, включающей B₁, B₂, В₃, В₆, В₉, B₁₂ и α-токоферол или их смесь, в качестве водного этилового спирта - 40-96 об.% этиловый спирт при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Алкалоид эбурнаминового ряда 5·10^-4-0,05

Витамин 3·10^-6-0,4

Водный этиловый спирт 40-96 об.% Остальное