СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ МЕЛАТОНИНОБРАЗУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ЭПИФИЗА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО Российский патент 2004 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано при выборе наиболее эффективного метода лечения больных раком легкого.

Известно, что мелатонин является ключевым гормоном эпифиза, синтез и секреция его этой эндокринной железой обеспечивает до 80% циркулирующего в крови мелатонина (см. Кветной И.М., Левин И.М. Мелатонин и опухолевый рост. // Экспериментальная онкология, 1986, т.8, №4, с.11-15). Развитие злокачественного процесса независимо от локализации часто сопровождается снижением синтеза и секреции мелатонина, что приводит к падению его концентрации в крови и, как следствие этого, к уменьшению суточной экскреции с мочой его основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина. В то же время известно, что мелатонин уникально сочетает в себе целый ряд антибластомогенных свойств, таких как высокая антиоксидантная и антимутагенная активность, способность ингибировать клеточную пролиферацию, стимулировать иммунную систему, подавлять онкогенное влияние стресс-факторов, способствующих развитию метастазов. Совокупность перечисленных свойств позволяет рассматривать мелатонин в качестве одного из важнейших эндогенных факторов противоопухолевой защиты, в связи с чем сохранение его нормального физиологического уровня может играть важную роль в поддержании резистентности организма после удаления опухоли.

Известен “Способ лечения больных раком молочной железы химиотерапией” (см. Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Козлова М.Б., Кучерова Т.И., Шатохина О.Н. Содержание мелатонина у больных раком молочной железы и его динамика под влиянием химиотерапии. // Труды III научной сессии РГМУ, 2000, с.353-354). Способ неоадьювантной химиотерапии включает введение химиопрепаратов: циклофосфана, метотрексата, винкристина, адримицина и/или фторурацила после их преинкубации с аутоплазмой или аутокровью. В работе установлено снижение мелатонинобразующей активности эпифиза под влиянием химиотерапии, но способы коррекции его состояния не исследовались. В нашей заявке нами разработан и предлагается способ воздействия на эпифиз с целью повышения его мелатонинобразующей активности, определение уровня мелатонина в различные периоды служит контролем за лечением.

Известен “Способ лечения рака” (RU 94038764 A1, 27.03.1997, патент №212473, Бюл. №1 от 10.01.99), выбранный нами в качестве прототипа, заключающийся в том, что перед началом химиолучевого лечения за 7 дней до операции, а также на протяжении всего курса любого специального противоопухолевого лечения больные дополнительно получают ежедневно утром между 9 и 11 часами процедуру магнитотерапии, состоящую из последовательного омагничивания головы в области затылка на уровне воображаемой линии, проведенной между слуховыми отверстиями, у женщин справа, у мужчин слева от средней линии, последовательно тремя частотами из наиболее часто усваиваемых частот и затем двукратными более высокими: первый день и все нечетные дни 0,03; 0,3 и 3 Гц, второй и все четные 0,09; 0,9 и 9 Гц, время экспозиции для сотых долей герца - 5 минут, для десятых и целых 1 минута, всего 7 минут, величину магнитной индукции изменяют по экспоненте в режиме: 5; 3,5; 2,5-1,8; 1,3; 0,9 и 0,6 мТл, эти последовательности частот от низких до более высоких и индукции от большей к меньшей повторяют все время до конца лечения.

Общими признаками для этого и заявленного способа является то, что в предоперационный период проводят магнитотерапию, состоящую из последовательного омагничивания головы в области затылка в разных режимах, отличающихся величинами частоты, индукции и времени экспозиции. Известный способ не предназначен для лечения рака легкого.

Целью изобретения является контроль за достижением полноценной физиологической мелатонинобразующей активностью эпифиза больных раком легкого.

Поставленная цель достигается тем, что проводят воздействие импульсным переменным магнитным полем в пред- и послеоперационном периодах последовательно тремя режимами: 0,03 Гц - 5 минут, 0,3 Гц - 3 минуты, 9 Гц - 1 минута с постепенным снижением напряженности магнитного поля с 5,5 мТл до 1,2 мТл, всего на курс 13-19 сеансов.

Количество сеансов магнитотерапии варьируется именно в таких пределах в зависимости от состояния больного и курса лечения.

Исходя из того, что, согласно современным представлениям, эпифиз считается эндокринной структурой, участвующей в механизмах восприятия магнитных полей, мы в своем изобретении применяем воздействие переменным магнитным полем для коррекции нарушенной функциональной активности железы с целью нормализации уровня мелатонина.

Под наблюдением находились 13 больных раком легкого мужчин с I-III стадиями заболевания в возрасте 41-64 лет (средний возраст 56 лет). До начала лечения у них проведено исследование в суточной моче содержания 6-сульфатоксимелатонина флюорометрическим методом в модификации И.М.Левина с соавт. (Левин И. М., Кветной И.М., Громова Н.В. Повышение чувствительности и специфичности флюорометрического определения мелатонина в моче. // Лабораторное дело, 1988, №4, с.54-57). Контролем служила группа практически здоровых мужчин аналогичного возраста, содержание 6-сульфатоксимелатонина у них составило в среднем 12,16±0,78 нмоль/сут с амплитудой колебаний от 7,0 до 15,8 нмоль/сут. Концентрация 6-сульфатоксимелатонина у обследованных больных раком легкого не достигала нижней границы нормы или находилась на ее уровне, составляя в среднем 4,96 нмоль/сут (колебания от 1,84 нмоль/сут до 7,26 нмоль/сут). Семи больным проводилась пред- и послеопреционная магнитотерапия в общем количестве 13-19 сеансов (1-я группа), остальным шести больным осуществлено только хирургическое лечение (2-я группа). Источником переменного магнитного поля служил аппарат "Спектр-2". Использовали магнитное поле с частотой 0,03-9 Гц и индукцией 0,5-3,2 мТл, экспозиция на левую затылочную область составляла 8 минут (Златник Е.Ю., Капкина Н.Н., Задерин В.П., Закора Г.И. Иммунокорригирующее действие переменного магнитного поля в послеоперационном периоде при злокачественных опухолях мочевого пузыря. // Вопросы онкологии, 2001, №5. С.312-314).

Повторное определение содержания 6-сульфатоксимелатонина у больных 1-й группы проводили через 2 недели после завершающего сеанса послеоперационной магнитотерапии, а у больных 2-й группы - через 2 недели после операции.

Хирургическое лечение больных 2-й группы сопровождается снижением исходной концентрации 6-сульфатоксимелатонина в среднем с 6,22 нмоль/сут до 4,02 нмоль/сут. В отличие от этого, у пролеченных больных 1-й группы со II и III стадиями заболевания содержание 6-сульфатоксимелатонина возрастает по сравнению с его исходным уровнем в среднем с 3,93 нмоль/сут до 22,85 нмоль/сут. В то же время у больных этой группы с I стадией заболевания магнитные воздействия не сопровождаются нормализацией уровня 6-сульфатоксимелатонина, однако, препятствуют его дальнейшему снижению после операции (табл.).

Итак, проведение пред- и послеоперационных магнитных воздействий в количестве 13-19 сеансов вызывает повышение мелатонинобразующей активности у больных раком легкого II и III стадии и обеспечивает ее стабилизацию у больных с I стадией заболевания. Хирургическое удаление опухоли без магнитных воздействий сопровождается еще более выраженным снижением содержания 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с исходным. Таким образом, воздействие переменным импульсным магнитным полем в указанных режимах может быть использовано для коррекции сниженной мелатонинобразующей активности у больных раком легкого II и III стадий и для ее стабилизации у больных с I стадией заболевания, подвергающихся оперативному вмешательству.

Примеры конкретного применения

Больной Белоусов Н. К., 1938 г. р., поступил в торакальное отделение РНИОИ 11.03.96 с диагнозом опухоль правого легкого, история болезни №2281/д.

Больным себя считает с августа 1995 г., когда появились боли в грудной клетке, а с декабря 1995 г. - повышение температуры тела. Обратился за медицинской помощью в январе 1996 года. Длительно обследовался в противосиликозном диспансере г. Шахты и только в марте направлен в РНИОИ.

При поступлении больной предъявлял жалобы на боли в правой половине грудной клетки, кашель со слизистой мокротой, одышку при физической нагрузке.

Подземный шахтерский стаж - 33 года, последние 8 лет не работает (пенсионер).

Общее состояние больного удовлетворительное. Правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожа и слизистые обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены. Определяется пастозность стоп и голеней до нижней трети. Тоны сердца приглушены, систолический шум на верхушке сердца. Пульс 82 удара в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения. АД - 130/80 мм рт.ст. Грудная клетка правильной формы, обе ее половины равномерно участвуют в акте дыхания, частота дыхания - 16 в 1’. При перкуссии с обеих сторон - легочный звук; при аускультации слева - везикулярное дыхание с жестким компонентом; справа - жесткое, сухие хрипы в нижних отделах, шум трения плевры.

Рентгенологически: В правом легком в S₃ - больших размеров неоднородный, бугристый узел. Легочный рисунок в обоих легких усилен, деформирован в виде мелкой узелковости.

Фибробронхоскопия - эндобронхит.

Общий анализ крови (за 12.03.95): гемоглобин - 144; эритроциты - 4,4·10¹²; лейкоциты - 5,7·10⁹; СОЭ - 25; эозинофилы - 1; палочкоядерные - 6; сегментоядерные - 62; лимфоциты - 25; моноциты - 8; глюкоза - 3,89 ммоль/л; мочевина крови - 5,16; билирубин - 7,7 мкмоль/л.

Консилиумом торакального отделения поставлен диагноз периферической опухоли верхней доли правого легкого. Рекомендовано оперативное лечение. Стадия IIб, T₂N₁M₀.

Количество мелатонина в суточной моче до операции - 8,86 нмоль/сут. Предоперационная магнитотерапия (МТ) не проводилась. 27.03.96 больной взят на операцию. При торакотомии выявлена опухоль в верхней доле 6×5 см, спаянная с перикардом. В корне легкого и вокруг главного бронха - конгломерат лимфоузлов. Проведена расширенная пневмонэктомия с внутриперикардиальной обработкой сосудов.

Гистологический анализ №444026-037 - умеренно дифференцированная папиллярная аденокарцинома, метастазы в лимфоузлах корня. Послеоперационный период протекал удовлетворительно, без осложнений. Заживление послеоперационной раны первичным натяжением. Содержание мелатонина в суточной моче через две недели после операции - 3,62 нмоль/сут.

Выписан 12.04.96 с рекомендацией проведения через две недели послеоперационной лучевой терапии в Шахтинском горонкодиспансере.

Умер 26.12.96 через 9 месяцев после операции от генерализации процесса.

Больной Тимошенко Н. Н., 1939 г. р., поступил в торакальное отделение РНИОИ 20.05.96 с диагнозом опухоль левого легкого, история болезни №4899/д.

При поступлении предъявлял жалобы на умеренные тупые боли в правой половине грудной клетки, одышку при физической нагрузке, редкий кашель со светлой мокротой.

Боли в грудной клетке отмечает в течение двух лет, но к врачу не обращался. 23 марта 1996 г. при профосмотре произведена флюорография органов грудной клетки. Заподозрена опухоль левого легкого. Консультирован в Шахтинском горонкодиспансере, с тем же диагнозом направлен в РНИОИ. Подземный шахтерский стаж - 35 лет.

Объективно: Больной повышенного питания. Кожные покровы и слизистые нормальной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены. Перкуторно над легкими - ясный легочный звук. Аускультативно - жесткое дыхание, рассеянные сухие хрипы. Пульс 64 удара в минуту, ритмичный. АД - 130/80 мм рт.ст. Тоны сердца чистые, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.

Общий анализ крови: гемоглобин - 136; эритроциты - 4,4·10¹²; лейкоциты - 4,6·10⁹; СОЭ - 15; эозинофилы - 1; базофилы - 0; палочкоядерные - 2; сегментоядерные - 54; лимфоциты - 33; моноциты - 10. ЭКГ - синусовая брадикардия. Умеренная гипертрофия левого желудочка. ЖЕЛ - 86%; МОД - 100%; ФЖЕЛ - 85%.

Рентгенологически: за 21.05.96 - в левом легком в S₂ обнаруживается больших размеров узел до 5 см, окутывающий просвет верхнедолевого бронха и суживающий его просвет.

Фибробронхоскопия (15.05.96) - эндобронхит.

УЗИ печени и почек - очаговых изменений нет. Показатель мелатонина в суточной моче до операции (23.05.96) - 2,7 нмоль/сут.

В предоперационном периоде больному проведена центральная магнитотерапия на область головного мозга на аппарате Спектр-2. Использовалось импульсное переменное магнитное поле (ИПМП) последовательно тремя режимами: 1) 0,03 Гц - 5 минут; 2) 0,3 Гц - 3 минуты; 3) 9 Гц - 1 минута с постепенным снижением напряженности магнитного поля с 5,5 мТл до 1,2 мТл.

До операции проведено 10 сеансов магнитотерапии.

5.06.96 произведена операция: левосторонняя пневмонэктомия.

Опухоль центрально расположенная, узел 5×4 см; в аортальном окне - конгломерат лимфоузлов, спаянный с легочной артерией.

Гистологический анализ №450294-295 - овсяноклеточный рак, метастазы в лимфоузлы корня и бифуркации. Стадия процесса IIIa (T₁N₂М₀).

Со второго дня после операции больному начато проведение центральной МТ в том же режиме, что и до операции. Послеоперационный период протекал удовлетворительно, заживление послеоперационной раны первичным натяжением. Через две недели после операции контрольное исследование мелатонина в суточной моче - 17,41 нмоль/сут.

Выписан 8.07.96. Больной наблюдался после операции в течение трех лет. Данных за рецидив и генерализацию процесса выявлено не было.

Технико-экономическая эффективность “Способа коррекции функциональной активности эпифиза при лечении больных раком легкого” заключается в том, что повышение содержания мелатонина в моче, являющегося признаком восстановления полноценной физиологической функциональной активности эпифиза, благодаря пред- и послеоперационному воздействию переменным магнитным полем больных раком легкого I и II стадии, является благоприятным фактором эффективности лечения, служит контролем достижения эффективности лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для достижения полноценной физиологической мелатонинобразующей активности эпифиза у больных раком легкого. Проводят воздействие импульсным переменным магнитным полем в пред- и послеоперационном периодах. Воздействие проводят последовательно тремя режимами: 0,03 Гц – 5 минут; 0,3 Гц – 3 минуты; 9 Гц – 1 минута с постепенным снижением напряженности магнитного поля с 5,5 мТл до 1,2 мТл. Всего на курс 13 – 19 сеансов. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 1 табл.

Способ коррекции функциональной мелатонинобразующей активности эпифиза при лечении больных раком легкого, включающий проведение магнитотерапии, отличающийся тем, что проводят воздействие импульсным переменным магнитным полем в пред- и послеоперационном периодах последовательно тремя режимами: 0,03 Гц - 5 мин; 0,3 Гц - 3 мин; 9 Гц - 1 мин с постепенным снижением напряженности магнитного поля с 5,5 до 1,2 мТл, всего на курс 13-19 сеансов.