ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/195 A61K9/22 A61K9/50 A61K9/52 

Описание патента на изобретение RU2241451C1

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям, предназначенным для изготовления таблеток пролонгированного действия, в частности таблеток для сублингвального применения, и к способам получения таких фармацевтических композиций.

Известна лекарственная форма пролонгированного действия (патент США №4036207, кл. 128-26, 1984), представляющая собой капсулу, заполненную микрокапсулами с активно действующим веществом (лекарственным веществом). Микрокапсулы образованы нанесенным на нерастворимое ядро активным началом, покрытым полимерной оболочкой. Эта лекарственная форма предназначена для перорального использования и рассчитана на продолжительность распадаемости в течение 15 часов. Структура лекарственной формы и продолжительность распадаемости не позволяют использовать это решение для лекарственных форм, применяемых сублингвально. Способ изготовления микрокапсул не предусматривает каких-либо особенностей, позволяющих обеспечить регулирование продолжительности распадаемости лекарственной формы. Регулировка продолжительности распадаемости возможна только за счет изменения параметров микрокапсулы и ее оболочки.

Известны композиции для приготовления таблеток (патент США №3873713, кл. 424/184, 1975; патент США №4016254, кл. 424/497, 1977), которые включают микрокапсулы, состоящие из кристаллов лекарственного вещества, покрытых оболочкой полимерного материала. Из микрокапсул, смешанных со вспомогательными веществами (эксципиентами), прессуются таблетки. Способы приготовления композиции включают нанесение на кристаллы лекарственного вещества оболочек из пленкообразующего вещества, добавление смазывающих компонентов и последующее прессование таблеток. В этих решениях не ставится задача регулирования скорости распадаемости лекарственной формы. Продолжительность распадаемости определяется структурой полученной лекарственной формы и добавлением стандартных вспомогательных веществ.

Задача изобретения заключается в создании фармацевтической композиции для изготовления таблеток пролонгированного действия с временем распадаемости до 30 мин и способа получения такой композиции, позволяющего в указанном диапазоне управлять временем распадаемости таблеток, в частности, при их сублингвальном применении, с использованием лекарственного вещества и воды.

Для решения этой задачи предлагается фармацевтическая композиция, включающая микрокапсулы, каждая из которых представляет собой неагломерированную частицу водорастворимого лекарственного вещества, покрытую полимерной оболочкой из пленкообразующего вещества, рыхлитель (кристаллы лекарственного вещества), смазывающее вещество и воду.

В соответствии с изобретением указанная фармацевтическая композиция составляется при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Микрокапсулы 96,0-99,8

Смазывающее вещество 0,1-1

Вода 0,1-3

при содержании рыхлителя в количестве 0,1-10 мас.% от полученной смеси, причем содержание в микрокапсуле лекарственного вещества и пленкообразующего вещества составляет соответственно 96,0-99,2 мас.% и 0,8-4 мас.%.

В соответствии с изобретением для покрытия пленкой берут неагломерированные частицы водорастворимого лекарственного вещества с размерами от 200 до 700 мкм.

Использование частиц большого размера позволяет замедлить процесс растворения, а также уменьшить концентрацию вспомогательных веществ, необходимых при прессовании таблеток. Изменяя размер частиц, можно варьировать скорость распадаемости и растворения таблетки. Согласно изобретению количество частиц размером 200 мкм и ниже в общей массе вещества как правило не должно превышать 10%.

При приготовлении композиции предварительно получают микрокапсулы путем нанесения оболочки из натуральных или синтетических полимеров на неагломерированные частицы водорастворимого лекарственного вещества. В процессе получения микрокапсул содержание влаги в оболочке доводят до концентрации не более 0,5 мас.%. Возможно уменьшение влажности микрокапсул в процессе их промежуточного хранения.

Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению микрокапсулы с влажностью не выше 0,5 мас.% увлажняют до содержания воды 0,1-3 мас.%. Увлажнение проводят до набухания полимерной оболочки микрокапсул. После этого вводят смазывающий компонент, а затем рыхлитель в виде мелкодисперсной фракции лекарственного вещества.

Высушивание и последующее увлажнение микрокапсул в ходе приготовления таблетной смеси придают оболочке микрокапсул более правильную форму и положительно влияют на однородность структуры изготавливаемых лекарственных форм, что обеспечивает возможность стабилизировать показатели распадаемости таблеток.

Содержание влаги в диапазоне 0,1-3 мас.% обеспечивает набухание полимерной оболочки и приводит к тому, что структура полимерной оболочки, которая после нанесения в аппарате с псевдоожиженным слоем представляла собой чешуйчатую структуру, становится неразрывной. Такая структура полимерной оболочки сохраняется и в полученной таблетке, что обеспечивает увеличение продолжительности распадаемости таблетки благодаря снижению проницаемости оболочки.

Введение в композицию рыхлителя придает изготавливаемым таблеткам пористость и способствует уменьшению времени их распадаемости. В то же время изменение концентрации рыхлителя и использование в качестве рыхлителя мелкодисперсной фракции лекарственного вещества позволяют без добавления традиционных вспомогательных веществ регулировать время распадаемости лекарственной формы и сохранять высокое содержание лекарственного вещества в препарате.

Согласно изобретению функцию рыхлителя выполняет лекарственное вещество. Таким образом, и вещество, являющееся активным началом таблетки, и рыхлитель имеют одинаковые физические параметры. За счет этого (в частности, за счет одинаковой растворимости рыхлителя и лекарственного вещества в составе микрокапсулы) обеспечивается не быстрое разрушение таблетки на составляющие ее частицы, а ее постепенное растворение - высвобождение лекарственного вещества - без увеличения суммарной поверхности растворения.

Для получения оболочки могут быть использованы эфиры целлюлозы, растворимые в воде или в смеси воды и органического растворителя.

Неагломерированные частицы лекарственного вещества покрываются оболочкой в аппарате с псевдоожиженным слоем.

В качестве смазывающего компонента могут быть использованы стеариновая кислота или ее соли, приемлемые с фармацевтической точки зрения, а также смеси стеариновой кислоты и ее солей.

В качестве лекарственного вещества может быть использована аминоуксусная кислота или ксилит, или иные кристаллические водорастворимые вещества.

Для получения в соответствии с изобретением фармацевтической композиции для изготовления лекарственной формы препарата, содержащей в качестве лекарственного вещества, в частности, аминоуксусную кислоту (кристаллическое водорастворимое вещество), сначала получают микрокапсулы, каждая из которых представляет собой неагломерированную частицу аминоуксусной кислоты, покрытую оболочкой пленкообразующего вещества, в качестве которого используется, например, метилцеллюлоза, согласно следующему:

осуществляют подготовку сырья для получения микрокапсул, при этом на 100 кг аминоуксусной кислоты берут 1,24 кг метилцеллюлозы;

в реакторе, оборудованном обогревающей рубашкой и мешалкой, либо в емкости с ручным перемешиванием готовят 1,2%-ный водный раствор метилцеллюлозы, полученный раствор выдерживают до полного набухания метилцеллюлозы, а затем охлаждают и отфильтровывают от комочков;

осуществляют подготовку лекарственного вещества путем просеивания сырья с отделением частиц заданного размера;

переводят аминоуксусную кислоту в состояние псевдоожижения, затем в аппарат с псевдоожиженным слоем при температуре 35-42°С подают раствор метилцеллюлозы, распыляя его с помощью пневматических форсунок и обеспечивая нанесение оболочки из метилцеллюлозы на неагломерированные частицы аминоуксусной кислоты;

по окончании подачи раствора метилцеллюлозы массу высушивают до остаточной влажности до 0,5%;

продукт выгружают и отделяют от агломератов и комков. При этом может быть отделена фракция заданного размера.

Полученный описанным способом готовый продукт загружается в тару для временного хранения перед дальнейшей переработкой. Содержание метилцеллюлозы в готовом продукте составляет 1±0,1%, влаги - до 0,5% от общей массы.

Затем на основе полученных микрокапсул формируют смесь для прессования таблеток (таблетную смесь). Формирование этой смеси проводят порциями по 10 кг. Для этого просеянные микрокапсулы с размерами 200-700 мкм увлажняют водой в смесителе, после чего помещают в закрытую емкость на достаточное время до набухания полимерной оболочки и получения полупродукта с остаточной влажностью от 0,2 до 0,8%.

После увлажнения осуществляют подготовку массы для таблетирования. Для этого из увлажненной массы микрокапсул отбирают часть (приблизительно 1 кг), которую в отдельной емкости смешивают со смазывающим компонентом, в качестве которого может быть использован магний стеариновокислый, вводимый небольшими порциями при тщательном перемешивании. При этом общая масса смазывающего компонента обычно составляет 0,097 кг. Затем смесь, содержащую микрокапсулы, смазывающий компонент, смешивают с оставшейся частью (приблизительно 9 кг) увлажненных микрокапсул.

С целью регулирования времени распадаемости таблеток в таблеточную массу вводится рыхлитель в количестве 0,1-10%, то есть на 1 кг массы может быть введено от 10 до 100 г рыхлителя. В качестве рыхлителя используется мелкодисперсная фракция лекарственного вещества, являющегося активным началом.

Подготовленную таким образом массу затем просеивают. Просеивание может осуществляться также после введения смазывающего компонента, до введения рыхлителя. Оба компонента могут быть введены также после просеивания.

Приготовленную таблеточную массу прессуют на автоматическом таблеточном прессе с диаметром пуансона 6 мм, обеспечивающем получение таблетки с массой 0,102±7,5%.

В процессе прессования не менее одного раза в час осуществляется контроль средней массы таблеток, геометрических размеров таблеток, их внешнего вида, а также времени распадаемости. При отклонении от заданных параметров производят регулировку пресса по давлению и массе.

Изготовленная описанным способом таблетка включает аминоуксусную кислоту 0,1 г, водорастворимую метилцеллюлозу 0,001 г и магний стеариновокислый (магнии стеарат) 0,001 г.

Средняя масса полученной таблетки составляет 0,102 г±7,5%, таблетка имеет плоскоцилиндрическую форму высотой 2,6±0,3 мм при диаметре 6±0,2 мм. Таблетки, полученные способом в соответствии с изобретением, по внешнему виду соответствуют установленным требованиям. Характерным признаком полученной таблетки является окраска белого цвета с элементами мраморности.

Время распадаемости полученных таблеток аминоуксусной кислоты составляет до 30 мин.

Описанная технологическая схема является общей для различных водорастворимых кристаллических лекарственных веществ, и в конкретных случаях могут варьироваться отдельные параметры, такие как температура псевдоожижения, концентрация увлажняющей жидкости, время обработки для покрытия кристаллов оболочкой. Использование частиц лекарственного вещества с размерами 200-700 мкм обуславливает сублингвальное применение изготавливаемых описанным способом таблеток.

Возможность осуществления настоящего изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1

100 кг аминоуксусной кислоты помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем для нанесения оболочки. Субстанция увлажняется 1,2%-ным раствором метилцеллюлозы (марки М-100) в течение 4-5 часов при температуре 42°С. После окончания процесса продукт высушивается до содержания остаточной влаги 0,1 мас.%, опудривается стеаратом магния и смешивается с рыхлителем, который представляет собой мелкодисперсную фракцию активного начала, в количестве 5 мас.%.

Состав полученного полупродукта - смеси для таблетирования (таблетной смеси) представлен в таблице 1. Соответствующие физико-химические показатели таблеток (6 мм; 0,102 г) отражены в таблице 2.

Пример 2. Микрокапсулы, полученные аналогично указанному в примере 1, увлажняют до содержания влаги 0,7 мас.%, опудривают стеаратом магния, а затем вводят мелкодисперсную фракцию активного начала в количестве 5 мас.%. Состав полученной композиции представлен в таблице 3. Физико-химические свойства соответствующих таблеток (6 мм; 0,102 г) представлены в таблице 4.

Пример 3

100 кг ксилита помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем. Для нанесения пленочного покрытия субстанция увлажняется 3,0%-ным раствором метилцеллюлозы (марки М-16) аналогично описанному в примере 1. После окончания процесса продукт высушивается до влажности не более 0,1 мас.% и опудривается стеаратом магния. Затем вводится рыхлитель аналогично описанному в примере 1. Состав полученной композиции представлен в таблице 5, физико-химические свойства соответствующих таблеток - в таблице 6.

Пример 4. Полупродукт, полученный аналогично описанному в примере 3, увлажняют до содержания влаги 0,3 мас.% и опудривают стеаратом магния. Состав полученной композиции представлен в таблице 7, соответствующие физико-химические свойства - в таблице 8.

Пример 5

100 кг аминоуксусной кислоты помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем для нанесения пленочного покрытия. Субстанция увлажняется 3%-ным раствором метилцеллюлозы (марки Ml6) аналогично описанному в примере 1.

После окончания процесса продукт высушивают до влажности 3 мас.%, опудривают магния стеаратом 1 мас.% и смешивают с рыхлителем 10 мас.%.

Состав полученной композиции (таблетной смеси) представлен в таблице 9, физико-химические свойства таблеток (6 мм 0,102 г) - в таблице 10.

Пример 6

100 кг аминоуксусной кислоты помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем для нанесения пленочного покрытия. Субстанция увлажняется 0,8% раствором метилцеллюлозы (марки 100) в течение 4-5 часов при температуре в слое 420°С. После окончания процесса продукт высушивают до влажности 0,1 мас.%, опудривают магния стеаратом в количестве 0,1 мас.% и добавляют рыхлитель - аминоуксусная кислота мелкодисперсной фракции в количестве 0,1 мас.%.

Состав полученной композиции (таблетной смеси) представлен в таблице 11, физико-химические свойства таблеток (6 мм, 0,102 г) - в таблице 12.

Похожие патенты RU2241451C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Комиссарова И.А.
RU2203042C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Комиссарова И.А.
RU2171673C1
ЗАЩЕЧНАЯ (ТРАНСБУККАЛЬНАЯ) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АМИНОУКСУСНУЮ КИСЛОТУ 2003
RU2253442C1
АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ ТАБЛЕТОК И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Еремкина С.А.
  • Носова О.Н.
RU2199314C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Еремкина С.А.
  • Шиляева С.В.
RU2188019C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2012
  • Середенин Сергей Борисович
  • Пятин Борис Михайлович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Мирзоян Рубен Симонович
  • Яркова Милада Альнордовна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Ганьшина Тамара Сергеевна
  • Зайцева Надежда Михайловна
  • Толкачева Анна Валентиновна
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Сергеева Мария Сергеевна
  • Дуденкова Мария Евгеньевна
  • Масленников Денис Вадимович
  • Жердев Владимир Павлович
  • Дурнев Андрей Дмитриевич
RU2559776C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Быков В.А.
  • Демченко Б.И.
  • Зуев А.П.
  • Панфилов В.А.
  • Тюляев И.И.
  • Юрченко Н.И.
RU2155038C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2013
  • Пятин Борис Михайлович
  • Алексеев Константин Викторович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Илларионов Александр Анатольевич
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Ращенко Андрей Игоревич
  • Штарёва Дарья Михайловна
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2545861C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ГРАНУЛИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Добротворский А.Е.
  • Розпутняк Я.А.
  • Хучуа Г.Н.
  • Комиссарова И.А.
RU2025121C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ С ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2007
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Тарасова Элина Николаевна
  • Зуев Анатолий Петрович
  • Юрченко Николай Иванович
RU2345777C1

Реферат патента 2004 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям для изготовления таблеток пролонгированного действия, в частности таблеток для сублингвального применения, и к способам получения таких композиций. Изобретение заключается в том, что фармацевтическая композиция содержит микрокапсулы лекарственного вещества, смазывающее вещество и воду, причем каждая микрокапсула включает 96,0-99,2 мас.% лекарственного вещества и 0,8-4 мас.% пленкообразующего вещества. В композицию также вводят рыхлитель. Способ получения фармацевтической композиции включает получение микрокапсул путем нанесения на неагломерированные частицы лекарственного вещества оболочки и пленкообразующего вещества, добавление смазывающего вещества и рыхлителя. Содержание влаги в оболочке доводят до концентрации не более 0,5 мас.%, а перед добавлением смазывающего вещества и рыхлителя микрокапсулы увлажняют до содержания воды 0,1-3 мас.%. После введения в смесь смазывающего вещества добавляют рыхлитель в виде мелкодисперсной фракции указанного лекарственного вещества. Изобретение обеспечивает создание композиции для изготовления таблеток пролонгированного действия с временем распадаемости до 30 мин. 3 с. и 15 з.п. ф-лы, 12 табл.

Формула изобретения RU 2 241 451 C1

1. Фармацевтическая композиция для приготовления таблеток пролонгированного действия, включающая микрокапсулы, содержащие неагломерированные частицы водорастворимого лекарственного вещества, покрытые оболочкой из пленкообразующего вещества, а также смазывающее вещество и рыхлитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит воду, содержание лекарственного вещества и пленкообразующего вещества в микрокапсулах составляет соответственно 96,0-99,2 мас.% и 0,8-4 мас.%, а в качестве рыхлителя используется указанное лекарственное вещество при следующем соотношении компонентов, мас.%:

микрокапсулы 96,0-99,8

смазывающее 0,1-1

вода 0,1-3

при добавлении рыхлителя в количестве 0,1-10 мас.% от полученной смеси.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что размеры неагломерированных частиц лекарственного вещества составляют 200-700 мкм.3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что количество неагломерированных частиц размером до 200 мкм не превышает 10 мас.%.4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве пленкообразующего вещества использовано фармацевтически приемлемое вещество, способное к набуханию.5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного вещества использована аминоуксусная кислота.6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве лекарственного вещества использован ксилит.7. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве пленкообразующего вещества используют растворимые в воде или в смеси воды и органического растворителя эфиры целлюлозы.8. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве смазывающего вещества используют стеариновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или их смесь.9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблеток для сублингвального использования.10. Способ получения фармацевтической композиции для изготовления смеси для прессования таблеток пролонгированного действия, включающий получение микрокапсул путем нанесения оболочки из пленкообразующего вещества на неагломерированные частицы водорастворимого лекарственного вещества, добавление смазывающего вещества и рыхлителя, отличающийся тем, что в ходе получения микрокапсул и/или их промежуточного хранения содержание влаги в их оболочке доводят до концентрации не более 0,5 мас.%, перед добавлением смазывающего вещества и рыхлителя микрокапсулы увлажняют водой до 0,1-3 мас.% до набухания оболочки, а после введения смазывающего вещества в смесь вводят рыхлитель в виде мелкодисперсной фракции указанного лекарственного вещества.11. Способ по п.10, отличающийся тем, что используют неагломерированные частицы лекарственного вещества размером 200-700 мкм.12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что количество используемых для покрытия оболочкой неогломерированных частиц лекарственного вещества размером 200 мкм не превышает 10 мас.%.13. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что нанесение полимерной оболочки на неагломерированные частицы лекарственного вещества осуществляют в аппарате с псевдоожиженным слоем.14. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что в качестве пленкообразующего вещества используют фармацевтически приемлемое вещество, способное к набуханию.15. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что в качестве пленкообразующего вещества используют растворимые в воде или в смеси воды и органического растворителя эфиры целлюлозы.16. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что в качестве смазывающего вещества используют стеариновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или их соль.17. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используют аминоуксусную кислоту.18. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества используют ксилит.

Приоритет по пунктам

20.08.2001 по пп.1, 2, 6, 9 и 18.28.11.2000 по пп.3-5, 7, 8, 10-17.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2241451C1

US 4016254 А, 05.04.1977
SU 19836083 A3, 23.08.1993
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ГРАНУЛИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Добротворский А.Е.
  • Розпутняк Я.А.
  • Хучуа Г.Н.
  • Комиссарова И.А.
RU2025121C1
ВКУСОВАЯ МАСКИРОВКА ИБУПРОФЕНА ПОЛИМЕРНЫМ ПОКРЫТИЕМ 1991
  • Роберт Вю-Вей Шен[Us]
RU2101010C1
US 4539315 A, 30.09.1985.

RU 2 241 451 C1

Авторы

Комиссарова И.А.

Даты

2004-12-10Публикация

2001-11-28Подача