Изобретение относится к медицине, а именно, к химико-фармацевтической промышленности и касается способа нанесения покрытия на антибиотик. В качестве антибиотика используют цефуроксимаксе- тил, цефуроксим, который представляет собой ценный антибиотик с широким сгектром действия, отличающийся высокой активностью против целого ряда грамм-поле жительных и грамм-отрицательных микроорганизмов, причем это свойство усиливается очень высокой стабильностью данного соединения к/ -лактамазам, вырабатываемым рядом грамм-отрицательных микроорганизмов, Цефуроксим и его соли имеют особую ценность как препараты для ъекций, так как они очень слабо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта.
Цель изобретения - повышение абсорбции в желудочно-кишечном тракте.
Для обеспечения частиц цефуроксим ак- сётил с замаскированным вкусом, подходящихдля приема в рот, температура плавления используемого липида должна быть достаточно высокой для предотвращения расплавления покрытой частицы в полости рта, что привело бы к высвобождению горького активного ингредиента, но не настолько высокой, чтобы сам активный ингредиент, цефуроксим аксетил расплавился и/или химически разложился в процессе нанесения покрытия. Таким образом липид или смесь липидов для использования в настоящем изобретении должен иметь температуру плавления 30-80°С, предпочтительно 40-70°С. Если композиция по настоящему изобретению содержит аморфный цефуроксим аксетил, то наиболее предпочтительна температура плавления липида или смеси липидов 45-60°С.
Подходящие липиды включают жирные кислоты или их одноатомные спирты, нелетучие масл.а, жиры, воски, стеролы, фосфо- липиды и гликолипиды. Липид может быть,
СА С
00 Сл VJ 00 VI О
со
например, высокомолекулярной (Скьзо) с нормальной цепью насыщенной или ненасыщенной алифатической кислотой, такой как стеариновая или пальмитиновая кислота, триглицеридом, например, сложным глицериновым эфиром высокомолекулярной (do-зо) алифатической кислоты, таким как трилаурат глицерина или тримиристат глицерина, в частности, гидрогенизированным растительным маслом таким, как хлопковое или соевое, воском, например, пчелиным или карнаубским воском, например, пчелиным или карнаубским воском, высокомолекулярным (do-зо) с нормальной цепью алифатическим спиртом таким, как стеариновый или цетиловый спирт, или их смеси. Можно использовать смеси высокомолекулярных жирных кислот такие, как смеси стеариновой или пальмитиновой кислот, смеси высокомолекулярных с нормальной цепью алифатических спиртов такие, как цетостеа- риловый спирт, смеси частично гидрогени- зированных хлопкового и соевого, масел, и смеси высокомолекулярных алифатических кислот и сложных эфиров глицерина такие, как смесь стеариновой кислоты и глицерин трилаурата. Особенно предпочтительным липидом, обеспечивающим высокую биопригодность и обладающим физическими свойствами, совместимыми с цефуроксим акостилом является стеариновая кислота в смеси с пальмитиновой кислотой в весовом отношении (3:7)-(7:3), более предпочтительно в отношении 1:1.
Композиция по настоящему изобретению может содержать цефуроксим аксетил в кристаллической форме или более предпочтительно в аморфной форме.
Если желательно, на цефуроксим аксетил можно сначала нанести промежуточное покрытие веществом с покровными свойствами. Это промежуточное покрытие может служить для защиты цефуроксим аксетила в том случае, когда он может обладать химической чувствительностью к липиду, которым его покрывают.
Вещество с покровным свойствами, используемое для промежуточного покрытия, предпочтительно водорастворимый и пленкообразующий агент. Полезны пленкообразующие агенты включают полисахариды такие, как мальтодекстрин, алкилцеллюло- зы такие, как метил или ацетилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы (например, гид- роксипропилцеллюлоза или гидроксипро- пилметилцеллюлозы), поливинилпирролидон или полимеры на основе метакриловой кислоты. Их можно применять из водной или неводной среды, как больше подходит. Особенно предпочтителен мальтодекстрин.
0
5
Частицы с промежуточным покрытием, в которых цефуроксим аксетил присутствует в концентрации 30-10 мас.%, например, 20 мас.%, можно использовать для покрытия
липидом.
Покрытие липидом частицы по настоящему изобретению предпочтительно содержат 5-90%, более предпочтительно 5-50% и еще более предпочтительно от 5 или 10 до 30 мас.% цефуроксим аксетил.
Если цефуроксим аксетил представляет собой покрытие липидом частицы с промежуточным покрытием, то предпочтительно
содержание цефуроксим аксетила 5-15 мае. %. если промежуточное покрытие не используется, то покрытые липидом частицы содержат 10-30 вес.% цефуроксим аксетила.
Обычно частицы, снабженные цельным липидным покрытием для маскирования горького вкуса цефуроксим аксетила могут иметь диаметр менее 250 микрон. Таким образом, предпочтительны покрытые частицы, имеющие диаметр 1-250 микрон. Размер покрытых частиц является важным фактором с точки зрения биопригодности цефуроксим аксетила и приемлемости таких продуктов для приема в рот, так как частицы
п со средним диаметром более 250 микрон придают нежелательно песчаный вкус. Фармацевтические продукты по настоящему изобретению, таким образом, принимают форму покрытых частиц со средним диаметром менее 100 микрон, т.е. от 20 до 100
микрон или точнее 30-60 микрон. Удобно применять цельные липидные покрытия на частицах до нанесения покрытия имеют средний диаметр менее 80 микрон, например, 50-60 микрон. Например, аморфный цефуроксим аксетил можно получить в форме полых микросфер со средним диаметром 5-50 микрон методом распыления-сушки, как описано в патенте Великобритании N 2127401.
Покрытые частицы по настоящему изобретению можно получить путем распыления дисперсии частиц цефуроксим аксетила в расплавленном липиде и охлаждения полученных таким образом покрытых частиц и этот способ представляет собой еще один отличительный признак настоящего изобретения. Такую дисперсию можно получить путем добавления частиц цефуроксим аксе тила и расплавленный липид или смесь ли- пидов, или иначе путем смешения ингредиентов дисперсии в твердом состоянии с последующим асплавлением липида или смеси липидов.
Частицы цефуроксим аксетила можно диспергировать в расплавленном липиде,
0
используя обычные устройства, например, мешалку с большими сдвиговыми усилиями. О зычно температура расплавленного липи- дг на 10-20°С выше его температуры плав- ле ния.
Предпочтительный дисперсный для получения покрытых липидов частиц цефу- роксим ацетила в смеси стеариновой и паль- мэтиновой кислот-в весовом отношении (3:7)-(7;3), предпочтительно в весовом отношении 1:1, Количество цефуроксим аксити- ли в дисперсиях для получения покрытых липидом частиц по настоящему изобретен/но рассчитывается, исходя из необходимого количества цефуроксим аксетила в пэкрытой частице, как описано выше. Рас- тавленную дисперсию подвергают распы- л энию и при охлаждении получают частицы покрытого липидом цефуроксим аксетила. Подходящее для использования оборудование включает обычные распылители такие, как вращающийся распылитель, сопла вы- сэкого давления, пневматические сопла и утьтразвуковые сопла.
Особенно удобно использовать пневматическое сопло, в частности, распылитель с /звухжидкостным внутренним или внешним смешивающим пневматическим соплом, установленным в стандартном устройстве р аспылительная сушка-охлаждение. Подхо- /:ящее внутреннее двухжидкостное смеши- Еающее сопло описано, например, в г атенте Великобритании № 1412133.
При способе распыления с использова- ьием распылителя с внутренним двухжид- костным смешивающим соплом, который s вляется предпочтительным признаком настоящего изобретения, расплавленную ли- пидную дисперсию цефуроксим аксетила обычно подают в головку распылителя при т емпературе 60-80°С. предпочтительно 65- 5°С, причем точная температура зависит от конкретного липида, который предпола- 1ается использовать. Подаваемый в сопло распыляющий газ может быть воздухом или инертным газом, таким как азот. Температу- а этого газа 60-90°С, предпочтительно 70- 55°С, причем точная температура зависит т конкретного используемого липидного материала.
Нами обнаружено, что в процессе нанесения покрытия предпочтительно подчеркивать температуру расплавленной дисперсии на 10-20°С выше температуры члавления липида или смеси липидов, ис- юльзуемых для получения дисперсии, име- ощей желаемую для распыления вязкость. Давление распыления регулируют для пол- /чения покрытых частиц предпочтительного )ззмера, как описано выше.
Покрытые частицы можно подвергнуть отверждению и собрать известными способами. Покрытые частицы можно отвердить путем подачи потока холодного воздуха или 5 предпочтительно сухого азота в камеру рас- пыле/ния при температуре 0-30 С, предпочтительно до завершения процесса отверждения. Полученный продукт можно собрать, используя циклонный сепаратор,
0 пылевой фильтр или под действием гравитации.
Если цефуроксим аксетил для диспергирования в липидном материале подвергают промежуточному покрытию, то материал
5 для промежуточного покрытия можно нанести на Щефуроксим аксетил с помощью обычных технологий, например покрытие разбрызгиванием с использованием грану- лятора с псевдоожиженным слоем, машины
0 для нанесения покровного слоя центрифужного типа с псевдоожиженным слоем или распылительной сушилки или покрытие с помощью вращающегося гранулятора.
При получении покрытых липидом час5 тиц -с помощью вышеописанного способа концентрация предварительного покрытия цефуроксим аксетила в расплавленной дисперсии составляет обычно 20-80 мае. %, лучше 35-65 мас.%. Таким образом, липидное
0 покрытие составляет 20-80 мас.% предпочтительно 35-65 мас.% покрытых частиц по настоящему изобретению, которые получены из цефуроксим аксетила с промежуточным покрытием.
5 Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Используемый в примерах цефуроксим аксетил представляет собой высокой степени очистки высушенный расплавлением
0 аморфный материал, полученный, как описано в патенте Великобритании № 2127401 и имеющий средний диаметр частиц 5-50 микрон. Ревел А - промышленный пищевой сорт стеариновой кислоты, Хайфек - про5 мышленный сорт стеариновой кислоты, Динасан 112-глицерилтрилаурат и Динасан 114-глицерилтримиристат. Певел А, Хайфек. Динасан 112 и 114 являются торговыми марками.
0
Стеариновая кислота ВРС определяется как смесь жирных кислот, в основном стеариновой и пальмитиновой кислот в Британском фармацевтическом кодексе (ВРС)
5 (1973). В. Nat. FormuleryXV. 1980, США стеариновая кислота US определяется как содержащая не меньше 40% стеариновой .кислоты, не меньше 40% пальмитиновой кислоты и не меньше 90% стеариновой и пальмитиновой кислот.
Гранулометрические измерения для примеров 1-3 выполнялись при помощи оптической микроскопии, счетчика Коултера и лазерного рассеивания, используя следующие методы:
1. Оптическая микроскопия.
Небольшой образец покрытого липи- дом материала суспендировали на предметном стекле в силиконовой жидкости и частицы рассматривали и подсчитывали при усилении 100, используя микроскоп.
Для каждой порции приготовили два предметных стекла и на одном стекле подсчитывали девять полей. Размер частиц определяли в соответствии с сеткой нитей стандарта Великобритании (BS 3406, 1961) и распределяли по диапазонам 60 мкм 7,5 мкм. Числовой отсчет в каждом диапазоне размеров записывали и использовали для вычисления объемного среднего диаметра (VMD), применяя следующую формулу:
m
Z N(xi)Xf 1 1
SKxoX3 .
Nxi - число в данном диапазоне размеровxi средняя точка диапазона размеров.
2. Счетчик Коултера.
Небольшой образец покрытого липи- дом материала суспендировали в дисперга- торе Коултера на предметном стекле. Количество этого диспергированного.образца добавляли в измерительный химический стакан счетчика Коултера, содержащий 1 %-ный раствор хлористого натрия в дистиллированной воде, отфильтрованный через 0,45 мкм фильтр Milllpore, пока индекс концентрации на счетчике Коултера (модель ТА 11) не станет равным 5-10%. Содержимое химического стакана затем 30 мин подвергали акустической обработке, поместили в счетчик Коултера и перемешивали 1 минуту до взятия отсчета. В ряде диапазонов размеров от 8,0 мкм до 128,0 мкм провели числовой подсчет частиц. Этот отсчет повторили после четырех минут перемешивания.
Среднее значение одноминутного и четырехминутного отсчетов вычислили для каждого диапазона размеров и использовали для вычисления VMD (формула, описанная в методе 1).
Измерение повторяли от начала подготовки пробы для минимум пяти отдельных образцов в серии. Пять значений усреднили для получения одного сложного среднего.
Если не оговорено иначе, то все ссылки в описании на средние диаметры основываются на методе счетчика Коултера. 3. Лазерное рассеивание
Образец 5 мг покрытого липидом материала ввели в 5 мл 0,25% Твин 80 в дистил- лированной воде и подвергали акустической обработке в течение 60 с. Ампулу с пробой два раза переворачивали для
перемешивания содержимого и затем образец по каплям добавляли в измерительную ячейку классификатора Malvern 3600 Е-ти- па, пока не получили затемнение луча 0,2. Показания снимали после одноминутного и
четырехминутного перемешивания в ячейке.
Вычислили значение VMD для каждого образца. В каждой серии проводили измерения минимум пяти образцов и получили
сложное среднее.
Пример 1. Приготавливают дисперсию аморфного цефуроксим аксетила (150 г) в порошке стеариновой кислоты В PC (850 г), расплавляя липид, поднимая температуру
расплавленного липида до температуры около 15°С выше его температуры плавления и добавляя при перемешивании цефуроксим аксетил.
Расплавленную дисперсию липид/цефуроксим аксетил вводят в установку распы- лительная сушилка/кристаллизатор, используя перистальтический насос и распылители, используя внешнее двухступенчатое смесительное жидкостное сопло
(размеры выпускного отверстия сопла 2,54 мм/жидкостное отверстие) и 3,81-4,57 мм (кольцеобразное распыляющее жидкостное отверстие) при температуре воздуха 65- 70°С и давлении распыления 345 кПа (50
фунтов на кв. дюйм). Продукт охлаждают, используя поток воздуха, подаваемого в распылительную камеру при окружающей температуре и отвержденный продукт собрали в циклонном сепараторе.
Пример 2. Дисперсию аморфного цефуроксим аксетила (150 г) в порошке стеариновой кислоты В PC (850 г) получают из сухой смеси ингредиентов, расплавляя липид и поддерживая температуру на 15°С
выше температуры плавления липида.
Расплавленную дисперсию липид/цефу- роксим аксетил насосом подали в устройство распылительная сушилка/кристаллизатор со скоростью 300-500 мл/мин и распыляют, используя внутреннее смесительное двухступенчатое жидкостное сопло (поставляемое фирмой Делаван лимитед, Виднее, Чериш, каталожный номер 32163-1 и описанное в описании патента Великобритании N
1412133) при температуре воздуха 65-70°С
и давлении распыления 276-345 кПа (40-50 ф} нтов на кв. дюйм). Продукт охлаждают, используя поток воздуха, подаваемого в ргспылительную камеру при окружающей температуре и отвержденный продукт со- бр али силой тяжести.
Пример 3. Дисперсию аморфного цефуроксим аксетила в порошке стеариновой кислоты ВРС получили как в примере 2.
Расплавленную дисперсию липид/це- ф роксим аксетил шестеренчатым насосом подают в установку распылительная сушилка/кристаллизатор и распыляют, используя внешнее смесительное двухступенчатое жидкостное сопло (отверстие 2,0 мм) при те «шературе воздуха 75°С и давлении рас- пьления 310 кПа (45 фунтов на кв.дюйм). Пг, одукт охлаждают, используя поток воздуха подаваемого в распылительную камеру при окружающей температуре и отвержден- ньй продукт собирают в циклонном сепарато
эе.
ра те (
Для партий материала, полученных в соответствии со способами, описанными в примерах 1-3 получены следующие размерь частиц (см. табл. 1).
Пример 4. Сухую смесь цефуроксим ак етила (124 г) и порошка стеариновой кислоты ВРС (676т) нагревают при 68°С при пе эемешивании для расплавления липида и образования суспензии. Расплавленную дисперсию липид/цефуроксим аксетил вводят в распылительную охлаждающую камеру при скорости 400 мл/мин, подавая дазление в камеру расплава. Суспензию :пыляют, используя внутреннее смесиьное двухступенчатое жидкостн/эе сопло . пример 2) при температуре воздуха 78° авлении 380 кПа (55 фунтов на кв.дюйм). Пфдукт охлаждают потоком воздуха, подаваемого в распылительную камеру и отверженный продукт собирают при помощи
си
1Ы тяжести.
по
вы
те от се
Средний диаметр частиц по объему (счэтчик Коултерэ) 51 мкм. Содержание це- фуэоксим аксетила 15,4%.
Пример 5. Дисперсию для липидного срытия получают расплавом липида, по- иением температуры расплавленного липида до температуры на 15°С выше его шературы плавления и добавлением со- етствующего количества цефуроксим ак- ила при перемешивании, используя мешалку с большими сдвиговыми усилиями. Расплавленную суспензию липид/це- фуроксим аксетил насосом подают в обыч- но.з устройство распылительная суиилка/кристаллизатор при высоте распылительной камеры 1,82 м со скоростью 300 мл/мин и распылили, используя внешнее смесительное жидкостное двухступенчатое сопло (как в примере 1) при давлении распыления 275-414 кПа (40-60 фунтов на кв.дюйм). Продукт охлаждают: используя 5 поток воздуха, подаваемого в распылительную камеру при 7-11°. Твердый продукт собирают в циклонном сепараторе.
Следующие смеси цефуроксим аксетила и различных липидов охлаждают распыле- 0 нием для получения маскирующих вкус покрытых липидом частиц цефуроксим аксетила. Диаметры полученных частиц определяли оптической микроскопией, используя анализатор изображений 5 Квантимёт 970 (см. табл. 2).
Средний диаметр частиц по числу 7,32 мкм (95% от общего числа полученных частиц имели диаметр меньше 21 мкм).
Средний диаметр частиц по объему 47,1 0 мкм.
Пример 6. Покрытые мальтодекстри- ном частицы цефуроксим аксетила получили диспергированием ма л ьто декстрин а (400 г), отдушки мороженого с фруктами (1 г) и крах- 5 мала 1500 (25 г) в дистиллированной воде (до 1 л) при помощи мешалки с большими сдвиговыми усилиями. Цефуроксим аксетил (100 г) диспергировали в этой суспензии, используя мешалку с большими сдвиговыми усили- 0 ями и суспензию з:-тем высушили распыливанием, используя обычные методы высушивания распыливанием. Продукт собрали в циклонном сепараторе.
Покрытый мальтодекстрином цефурок- 5 сим аксетил затем покрыли стеариновой кислотой ВРС, как описано в примере 5.
Порошок стеариновой
кислоты ВРС60 мае.% 600 г
Покрытый мальтодекст- 0 рином цефуроксим аксетил40 мае. % 400 г
Средний диаметр частиц по числу 7,51 мкм (95% общего числа полученных частиц имели диаметр меньше 23 мкм). 5Средний диаметр частиц по объему 46,0
мкм.
Пример 7. Используя способы, описанные в примере 5, следующие смеси цефуроксим .аксетила и различных липидов 0 охлаждают распыливанием для получения вкусомаскирующих покрытых липидом частиц цефуроксим аксетила.
Для любого специалиста в данной обла- 5 сти совершенно очевидно, что отсутствуют практически затруднения технологического порядка в производстве как более крупных, так и более мелких частиц, чем частиц, размеры которых указаны в примерах - в конеч- ном счете ограничения обусловлены такими
свойствами композиций, как возможность разжевывания, тогда как сверхкрупные частицы создают ощущения песчинок.
Общее превосходство антибиотических свойств цефуроксим аксетила над свойствами пенициллиновых антибиотиков, в частности, над свойствами пенамециллина вполне понятно. Относительно преимуществ заявленного способа заявитель указывает, при введении в организм собак, снабженных покрытием пенициллиновых композиций в соответствии с патентом изобретения Ns 1323161 достигаются уровни содержания их в крови, приблизительно на 60-80% ниже уровней, достигаемых введением в организм тонкоизмельченного пени- циллина и то, по мнению заявителя, означает значительное уменьшение или снижение возможности абсорбции.
Испытания заявитель проводил на добровольцах с использованием для введения в организм либо полностью диспергированного цефуроксима аксетила, то есть обычной таблетки, снабженной покрытием, содержащей цефуроксим аксетил, либо водной суспензии композиции в соответствии с настоящим изобретением. Измеряли концентрацию цефуроксима в моче субъектов и общее количество выделенного цефуроксима рассчитывали и выражали как долю от вводимого количества (эквивалентно 250 мг цефуроксима). Поскольку цефуроксим в организме не подвергается метаболизму и, следовательно, попадает в мочу в неизменном виде, конечное выделенное количество в процентном виде служит хорошим показателем количества цефуроксим аксетила. абсорбируемого из желудочно-кишечного тракта вследствие перорального введения в организм. Таким образом, заявитель получил нижеследующие результаты (см. табл. 4).
Это свидетельствует, по мнению заявителя, что композиция настоящего изобрете- ния приблизительно на 70% более эффективны чем обычные таблетки с пленочным покрытием, маскирующим привкус и лишь примерно на 20% .менее эффективны, чем полностью диспергированный цефуроксим аксетил (неприятный на вкус). Тот факт, что эффективное маскирование вкуса может быть достигнуто при таком небольшом ослаблении действия, является наиболее ценным отличительным признаком настоящего изобретения и делает такие композиции особенно ценными в педиатрической медицине, поскольку детей, которые могли бы испытывать затруднения при глотании капсул или таблеток, можно легко лечить водными суспензиями предлагаемых
композиций. В самом деле, недавно опубликованные результаты клинических сравнительных исследований при лечении педиатрических фарингитов пенициллином V и цефуроксимаксетиловыми суспензиями
показывают, что эти последние позволяют достичь более значительной клинической бактериологической реакции.
Формулаизобретения
1.Способ нанесения покрытия на анти- биотик путем диспергирования частиц антибиотика в расплавленном воске, охл аждения с последующим их выделением, отличающийся тем, что, с повышения его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, в качестве антибиотика используют цефуроксим аксетил в количестве от 5-20% от общей массы дисперсии, а в качестве воска используют одну или смесь карбоновых кислот общей формулы RСООН, их глицериновых эфиров и спиртов формулы ROH, где указанные группы выбирают из алкильных групп Сц-Сшс прямыми цепями, с температурой плавления 30- 80°С, диспергирование осуществляют в атоматизаторе с пневматической форсункой при температуре на 10-20°С выше температуры плавления воска, в результате чего получают частицы с диаметром 20-100 мкм.
2.Способ по п.1,отличающийся тем, что цефуроксим аксетил представляет
собой аморфный цефуроксимаксетил.
3.Способ по п.1,отличающийся тем, что антибиотик представляет собой высушенный распылением цефуроксимаксетил в форме полых микросфер.
4.Способ по п.1,отличающийся тем, что антибиотик представляет собой цефуроксимаксетил, средний диаметр частиц которого составляет 5-50 мкм.
5. Способ по nn.1-4.OT л ичаю щи йся тем, что воск представляет собой смесь стеариновой и пальмитиновой кислот в массовом соотношении приблизительно 1:1.
6. Способ по п.1 .отличающийся Тем, что диспергирование осуществляют в атоматизаторе внутреннего смешения с двумя форсунками для текучей среды. Приоритет по пунктам: 14.05.37 по пп.1-3и5; 09.02.88 по пп.4 и 6.
Т а б л и ц а 1
Использование: изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности и касается способа нанесения покрытия на антибиотик. Целью изобретения является повышение абсорбции целевого продукта в желудочно- кишечном тракте. Сущность изобретения заключается в диспергировании антибиотика цефуроксим аксетила в количестве от 5 до 20% от общего веса дисперсии в расплавленном воске, с температурой плавления от 30 до 80°С, а диспергирование осуществляют в атоматизаторе с пневматической форсункой при температуре на 10-20°С выше температуры плавления воска, в результате чего получают частицы с диаметром 20-100 микрон. Положительный эффект заключается в маскировании горького вкуса при одновременном увеличении всасываемости. 5 з.п. ф-лы, 4 табл.
Примечание: Все размеры частиц выражаются как ;jVMD Ti число измеренных проб.
орошок стеариновой кис- Т а о л и ц а 2
лоты В PC85 мае %850 г
цефуроксим аксетил15 мае %150 г
(|редний диаметр частиц по числу 7,18 мкм (95% общего числа полученных частиц имели
диаметр меньше 22 мкм) Средний диаметр частиц по обьему 41,9 мкм
6} Хайфек85 мае %.850 г
цефуроксим аксетил15 мае %150 г
4редний диаметр частиц по числу 7,93 мкм (95% общего числа полученных частиц имели
диаметр меньше 25 мкм) Средний диаметр частиц по обьему 47.5 мкм
Порошок стеариновой кислоты ВРС Динасан 112
212,5 г 212,5 г 75,0 г
42,5 мае. % 42,5 мае. % . ; , 15 мае % федний диаметр частиц по числу;-в,38, мкм (95% общего числа полученных частиц имели
диаметр меньше 32 мкм) Средний диаметр частиц по обьему 51.0 мкм
Динасан 112 85 мае %426 г
цефуроксим аксетил15 мае %75 г
212,5 г 212,5 г 75,0 г
ных час
Продолжение табл.3
Таблица4
