Способ получения таблеток с непрерывным выделением лекарственного средства Советский патент 1993 года по МПК A61K9/22 

Изобретение касается фармацевтических форм непрерывного действия, длительно освобождаемых из медикаментов, в особенности из содержащих противомик- робные средства.

В идеале дотированная форма непрерывного освобождения должна отдавать медикамент с постоянной скоростью при прохождении по желудочно-кишечному тракту. В большинстве из имеющихся в настоящее время доступных освобождающих систем это ожидание не может быть оправдано, поскольку многие лекарства, являющиеся слабо кислыми или основными, проявляют растворимость, варьирующуюся в зависимости от рН. Снижение растворимости в ответ на флуктуации рН в организме может привести к уменьшению скорости освобождения, если форма лекарства не претерпевает соответствующих изменений своих характеристик проницаемости.

Использование гидрофильных матриц для достижения длительного освобождения лекарства известно. В патенте США Ns 3065143 описывают использование некоторых гидрофильных клеев, включая ок- сипропилметилцеллюлозу, при приготовлении таблеток длительного действия.

В патенте США № 3458622 описано получение таблеток, непрерывно освобождающих лекарство, с использованием сочетания повидона и карбопола. В патенте США № 4252786 описаны таблетки с контролируемым освобождением лекарства, содержащие сердцевину таблетки, которая содержала активный ингредиент, повидон и карбопол. Пленочное покрытие, содержащее гидрофильный и гидрофобный полимер было применено доля предотвращения на00

ico

5

со XI

со

чального мгновенного освобождения лекарства, которое наблюдалось при применении этих таблеток.

В патенте США № 4389393 описаны терапевтические композиции, длительно выделяющие лекарство, на основе оксипропилметилцеллюлоэы.

Традиционный гидрогели, например, на основе высоковязкой окиспропилметилцел- люлозы применяли для освобождения лекарства с постоянной скоростью независимо от рН в связи с гидратацией, вязкостью геля и относительной проницаемостью дозированной формы. Это, однако, не гарантирует того, что лекарство, растворимость которого существенно изменяется как функция от рН, будет освобождаться с постоянной скоростью в интервале значений рИ в желудочно-кишечном тракте, У форм медикаментов с этими обычными гидрогелями скорость освобождения лекарства будет непосредственно связана с растворимостью лекарства. Если лекарство обладает большей растворимостью к жидкостях желудка в сравнении с кишечными жидкостями, что характерно для многих слабо основных активных ингредиентов, то можно ожидать, что скорость освобождения матрицы будет выше в жидкостях желудка, чем при прохождении лекарственной формы в тонком кишечнике, где значения рН, как отмечалось, являются более высокими. Для этих лекарственных форм, если дозированная форма не задержив тся достаточно долго в желудке, то уменьшение скорости освобождения лекарства в кишечнике может привести к полной биологической доступности и большей вариабильноети от пациента к пациенту.

Пленочное покрытие, как известно, имеет способность модифицировать шаблон освобождения лекарства, будучи нанесенным на фармацевтические продукты. Один тип пленочного покрытия, известный как кишечное покрытие, используют для того, чтобы предотвратить освобождение лекарств в желудке или защитить лекарства от желудочной среды. Кишечные покрытия используют для того, чтобы избежать освобождения лекарств, которые инактиви- руютея содержимым желудка или которые вызывают раздражение желудка.

Матричные композиции, согласно настоящему изобретению, отличаются от существующих лекарственных форм тем, что настоящие композиции проявляют реакцию на увеличение рН соответствующим увеличением проницаемости дозированной формы. Это позволяет дозированной форме освобождать активный ингредиент с подходящей скоростью при прохождении по же- лудочно-кишечному тракту.

Это изобретение предусматривает матричную композицию, содержащую активное

средство, гидрофильный полимер и кишечный полимер, дозированная форма из которой отвечает на физиологические изменения рН. Более конкретно настоящее изобретение касается непрерывно осво0 бождаемой лекарственное средство матричной композиции в форме .таблетки, содержащий от 0,1 до 90 мас.% активного средства, от 5 до 29 мас.% кишечного пол; имера при условии, что общий вес гидро5 фильного полимера и кишечного полимера составляет не более 30 мас.% от веса композиции. Эта композиция отвечает на увеличение рН соответствующим увеличением. своей проницаемости и скорости эрозий.

0 Это проявляется в улучшенном механизме непрерывного освобождения различных соединений, в особенности тех, чья растворимость ухудшается с увеличением рН.

Настоящая композиция находится в

5 форме матрицы ингредиентов, составляющих композицию. Матрица, по определению авторов, означает тщательно смешанный композит ингредиентов, фиксированный в форму посредством таблетиро0 вания. Эта однородная смесь ингредиентов обеспечивает непрерывное освобождение содержащегося в ней активного средства при изменении рН среды после введения больному, нуждающемуся в таком пролон5 гированном получении лекарства.

Процентное количество ингредиентов, потребное для осуществления изобретения, а именно, активного ингредиента, гидрофильного полимера и кишечного полимера,

0 дано в расчете на сухой вес, без ссылки на какую-либо воду или другие присутствующие компоненты. Таким образом, эти три компонента вместе составляют 100% композиции для расчета индивидуальных про5 центов. Если присутствуют другие ингредиенты, то сумма всех компонентов, за исключением пленочного покрытия, если таковое имеется, составляет 100% композиции, из чего исходят при расчете процентно0 го содержания отдельных компонентов.

Активным ингредиентом может быть любое соединение, пригодное для перо- рального введения, хотя это изобретение особенно эффективно для слабо основных

5 средств. Активное средство может присутствовать в композиции, согласно изобретению, в концентрации от 0,1 до 90 мас.% более предпочтительны концентрации в пределах от 45 до 85 мас.%. Типичными медикаментами, которые могут благоприятно освобождаться такого типа питающей системой, являются, например, следующие классы лекарственных средств, которыми, однако, изобретение не ограничивается: бе- та-блокаторы, такие как пропранолол ме- топролол, атенолол, лабетолол, тимолол и пиндолол: антибактериальные средства, такие как цефалексин, цефаклор, цефадрок- сил, цефуроксимаксетил, эритромицин, пенициллин, 7-(Д-аминофенилацетил) ами- но-(-3-хлор-8-оксо-1-азабицикло)4, 2.0(-окт- 2-ен-2)-карбоновая кислота, известная также как лоракарбеф, 7-{амино/3-/(метил- сульфонил) амино/фенил/ацетил/амино}- 3-хлор-8-оксо-1-аззбицикло(4.2.0)-окт-2-ен -2-карбоновая кислота и 7-{Д-{амино 3- (этил-сульфонил) амино /фенил /ацетил /амино}-3/-хлор-8-оксо-1-азабицикло/ 4.2.0/окт-2-ен-2-карбоновая кислота; при- тивогипертонические средства, такие как клонидин, метилдопа и нифедипин;проти- вогистаминные средства, такие как хлор- фенирамин и бромфенирамин; транквилизаторы, такие как диазепам, хлордиазепероксид и оксазепам; противо- судорожные средства: средства против тошноты, мышечные ралансанты; противовоспалительные средства; психотропные средства: антиманиакальные средства; стимуляторы; средства от запоров; противоан- гинные лекарства; сосудорасширяющиеся средства; противоаритмические средства; сосудосуживающие средства; средства для лечения мигрени; противорвотные средства; мочегонные средства; противосудорож- ные препараты; противоастматические средства: средства против болезни Паркин- сона; отхаркивающие средства; средства от кашля; муколитические средства, витамины и минеральные и питательные добавки.

Примерами соединений, особенно пригодных для осуществления этого изобретения, являются цефалексин и цефаклор. Оба соединения являются цвиттер-ионами. обладающими как кислотными, так и основны- ми функциональными группами. Оба соединения имеют более высокую растворимость при низких значениях рН, о которых говорилось ранее (рН 1-3), чем при низких нормальных значениях рН для кишечных жидкостей (рН-5-7). Если эти соеди- нения помещали в традиционный гидрогель, то скорость освобождения будет выше в моделированных жидкостях желудка, чем когда препарат помещали в моделированные жидкости кишечника.

Композиции, согласно изобретению, содержат также гидрофильный полимер. Гидрофильные полимеры могут присутствовать в композициях, согласно изобретению, в

концентраиях от 5 до 29 мас.%, и более предпочтительно в пределах от 5 до 20 мас.%. Гидрофильные полимеры, пригодные для использования в настоящем изо- 5 бретении, являются водорастворимыми или набухающимися в воде веществами и включают один или более природных или частично или полностью синтетических анионоактивных или неиокогенных гидро0 фильных клеев, модифицированных целлюлозных веществ или белковых веществ, таких как аравийская камедь, трагакант, камедь ложной акации, диаг камедь, karaya камедь, агар, пектин, караген, растворимые

5 и нерастворимые альгинаты, мети л целлюлоза, оксопропилмметилцеллюлоза. оксип- ропилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, натриевая соль, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксипропилметияен, желатин, казеин,

0 зеин, бентонит, алюмосиликат магния и тому подобные. Другие гидрофобные полимеры, которые могут быть применены, включают полисахариды и производные модифицированного крахмала,такие как ама5. зио 721 A (American Matze Products) и пуллулан (Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.).

Предпочтительными гидрофильными полимерами являются оксипропилметил0 целлюлозы, выпускаемые Dow chemical и известные как метоцел-эфиры. Предпочтительные метоцел-эфиры включают серию клеев метацел Е (Е 5, Е 15, Е 50, Е4М, Е10М и тому подобные). Скорость гидратации се5 рии клеев метоцел Е обычно ниже скорости гидратации серии клеев метоцел К. Если используют серию клеев метоцел Е. то получают таблетки гидрогеля с более тонкими слоями. Как следствие, если таблетки под0 вергнуть воздействию среды с более высоким рН, то эти таблетки реагируют более быстро, чем когда используют полимеры, дающие более толстые вязкие слои геля, еще одним предпочтительным полимером

5 является пуллулан, водорастворимый полисахарид, являющийся производным крахмала. Пуллулан аналогичен клеям серии метоцел Е в том отношении, что таблетки гидрогеля, содержащие пуллулан, обычно

0 образуют тонкие слои геля, Пуллулан имеет лишь умеренную способность задерживать освобождение лекарства, будучи примененным в таблетках с обычным гидрогелем. Композиции, согласно изобретению, со5 держат также кишечный полимер. Эти полимеры содержатся в композициях согласно изобретению в концентрациях от 0,5 до 25 мас.% и более предпочтительно в пределах от 1,5 до 15 мас.%. Растворение этих полимеров начинается при рН в пределах от 5,0

до 7,4. Эти полимеры нерастворимы при рН ниже 5,0. Поскольку эти полимеры нерастворимы при низких значениях рН, соответствующим гастральным жидкостям, то их целью является задержка освобождения лекарства в этих регионах. Когда же препарат подвергается воздействию жидкостей с более высокими значениями рН, аналогичными тем, которые находят в тонком кишечнике, то эти полимеры будут растворяться и при этом увеличивается проницаемость и скорость эрозии таблеток согласно изобретению. Примеры подходящих полимеров включают акриловые смолы, такие как эудрейжит L, эудрейжит S, эудрейжит L-100-55- Rohm Pharma, дисперсии акрилового латекса, например, эудрейжит ЬЗОД- Rohm Pharma, а равно как и другие полимеры, такие как ацетофталат целлюлозы, поливиниязцетатфталат, фталат оксип- ропилметилцеллюлозы. Предпочтительным кишечным полимером является эудрейжит L-100-55. Эта смола поставляется как в виде тонкодиспереного порошка, так и водной дисперсии эудрейжит . Эта смола начинает растворятся при рН примерно более 5,5 и по этой причине способствует улучшению освобождения лекарства на протяжении большей части тонкого кишечника. Общая концентрация гидрофильного полимера и кишечного полимера должны быть менее 30% от общего веса композиции.

Композиции согласно изобретению могут также содержать фармацевтически приемлемое связующее в концентрации от 2,0 до 10,0 мас.%, предпочтительно в пределах от 2,0 до 6,0 мас.%. Фармацевтически приемлемыми связующими, пригодными для использования в настоящих композициях, являются связующие, обычно используемые для этих целей химиками и включают сахарозу, желатин, крахмальную пасту, аравийскую камедь, трагаканат.и другие смолы; производные целлюлозы, такие как метил- целлюлоза, натриевая соль карбоксиметил- целлюлозы, оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза и этилцеллю- лоза, микрокристаллическая целлюлоза; по- видон; пояиэтиленгликоли; кукурузный сироп и другие связующие, известные специалистам в области фармацевтики. Предпочтительными связующими являются пуллуан и оксипропилцеллюлоза,

Настоящие композиции могут также содержать от 2,0 до 25,0 весовых процентов фармацевтически приемлемого эксиииента, предпочтительно от 5.0 до 20,0 весовых процентов. Эти эксипиенты могут быть водорастворимыми и должны быть химически неактивными по отношению к другим ингредиентам. Предпочтительные эксипиенты включают лактозу и маннит. Альтернативно могут быть использованы различные другие известные зксипиенты, такие как сахароза,

мальтоза, глюкоза, фруктоза, ксилоза, галактоза, ксилит, сорбит, а также и другие фармацевтически приемлемые моносахариды и дисахариды. Другие подходящие зксипиенты включают неорганические

0 соединения, такие как хлориды, сульфаты и фосфаты калия, натрия и магния, а также кальция и соли янтарной кислоты цитрата, фосфата, лактата и глюконата.

Настоящая композиция может также со5 держать смазку для таблетки. Смазочный материал может присутствовать в настоящей композиции в концентрации от 0,5 до 4,0 мас.%, и предпочтительно в пределах от 1.0 до 2,5 мас.%. Предпочтительными свя0 зывающими веществами являются стеариновая кислота в виде порошка и стеарат магния. Другие подходящие смазки для таблеток включают стеарат кальция или цинка, гидрогенизированные растительные масла,

5 тальк, полиэтиленгликолит, минеральное масло или другие фармацевтические приемлемые смазки при прессовании поверхности таблеток,

Если необходимо, могут быть введены

0 другие традиционные ингредиенты таблеток, такие как консерванты, стабилизаторы, средства для придания гладкости поверхности таблеток. Фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества и

5 красители в композиции согласно изобретению. Общий вес этих ингредиентов находится обычно в пределах от 0,1 до 2,0мас.%. Вещества для улучшения скольжения и повышения текучести включают коллоидную

0 двуокись кремния и тальк. Приемлемым поверхностно-активным веществом являются лаурилсульфат натрия, доктилсульфосукци- нат натрия, триэтаноламин, полиоксизти- ленсорбитан и производные полоксалкола,

5 четвертичные соли аммония, или другие фармацевтически приемлемые повеерхно- стно-активные вещества. В дополнение смазывающие и поверхностно-активные вещества могут быть объединены и введены в

0 композицию как один, единый инфедиент. Полученные таблетки,могут быть покрыты, если нужно, одной из многих легко доступных систем для получения пленочного покрытия.; Покрытия таблеток служат для

5 маскировки вкуса лекарства, делает их более легкими для проглатывания и в некоторых случаях улучшает внешний вид дозированной формы. Таблетки могут быть покрыты сахаром способами, широко известными специалистам в данной области, или

могут быть покрыты одним из многочисленных средств для получения полимерного пленочного покрытия, часто применяемых специалистами по приготовлению лекарственных форм. Наглядными примерами таких средств для получения пленочных покрытий являются оксипропилметилцел- люлоза, карбоксиметилцеллюлоза, оксип- ропил целлюлоза. метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, акриловые смолы, поливи- нилпирролидон, поливиниловый эфир диэ- тиламиноуксусной кислоты, ацетофталат деллюлозы, фталат оксипропилметилцел- люлозы, эмульсии акрилового латекса, эмульсии латекса этилцеллюлозы или другие коммерчески доступные препараты, такие как фармакоут, поставляемый Shin. Etsu chemical Co., Ltd., и опадрай. (Qpudry). производства компании Colorcon Inc.

Настоящие композиции и лекарственные формы из них могут быть получены способами, широко известными специалистам медицинской химии. Способ получения может оказать влияние на характеристики освобождения лекарства из конечных таблеток. Кишечный полимер, применяемый в настоящих композициях, может быть введен в композицию несколькими путями. Полимер может быть добавлен в виде тонкодисперсного порошка к активному ингредиенту вместе со всем или частью гидрофильного полимера. Эти ингредиенты тщательно смешивают и гранулируют с эфирной водой или водным раствором гидрофильного полимера или другого связующего. Этот гранулированный материал сушат и сортируют по размерам. Полученные гранулы могут быть смешаны с дополнительным гидрофильным полимером и смазывающими составными для таблеток и затем спрессованы в таблетки. Этот конкретный пример получения требует расхода больших количеств кишечного полимера для достижения желаемого равновесия освобождения лекарства как в моделирован- ных жидкостях желудка, так и в моделированных жидкостях кишечника, но исключает необходимость использования органических растворителей в процессе получения таблеток.

Альтернативно кишечный полимер может быть добавлен в виде тонкодисперсного порошка к активному средству и необязательно к всему или части гидрофильного полимера. Эти ингредиенты тщательно перемешивают, далее, лучше чем использовать водные ингредиенты в процессе гранулирования, могут быть применены органические растворители, такие как изопро- пиловый спирт, этанол или тому подобные.

с водой или без воды. Используя этот тип жидкости для гранулирования, тонкодисперсный порошок кишечного полимера может стать активированным или частично растворенным в процессе гранулирования. В этом состоянии он может быть более эффективен в задержке освобождения лекарства при низких значениях рН. Дальнейшее гранулирование проводили как описано вы0 ше. Такой метод введения может привести к уменьшению потребности как кишечного, так и гидрофильного полимеров, что может быть существенным преимуществом, когда активный ингредиент сильно растворим или

5 его следует применять в высоких дозах.

Незначительным видоизменением описанного способа будет растворение кишечного полимера в подходящей системе растворителя, такой как изопропиловый

0 спирт, этанол и тому подобной, с водой или без нее. Затем полученный раствор кишечного полимера используют гранулирования активного средства, которое может необязательно содержать часть гидрофильного

5 полимера. Этот метод введения позволяет кишечному полимеру более эффективно задерживать освобождение лекарства при низких значениях рН. Полученный гранулированный материал далее обрабатывают

0 как описано выше. Этот способ получения может также привести к снижению потребности как в кишечном полимере, так и в гидрофильном полимере.

Третий способ введения кишечного пол5 имера в композицию, согласно изобретению, требует использования водной дисперсии латекса полимера в качестве жидкости для гранулирования. В этом случае активное средство и весь или часть гид0 рофильного полимера следует тщательно перемешать. Затем добавить дисперсию кишечного полимера для завершения гранулирования. Полученные таблетки обладают большинством свойств таблеток, получен5 ных гранулированием с растворителем, описанным ранее, но этот метод не требует использования этих растворителей. Водные дисперсии, однако, могут и не иметь такой клейкости, и гидрофобный полимер, кото0 рый может потребоваться для достижения нужного гранулирования этим методом, может привести к получению таблеток, которые не имеют желаемого профиля освобождения лекарства при высоких и низ5 ких значениях рН, который может быть получен при использовании других способов получения.

Этот метод введения гидрофильного полимера будет также иметь влияние на скорость освобождения лекарства из полученных таблеток, Эти эффекты хорошо известны специалистам в области технологии гидрогелей. Следует заметить,- что чем выше вязкость гидрофильных полимеров, добавляемых в композицию до влажного гранулирования с водными растворами, тем скорее полученные таблетки могут иметь компромиссные профили освобождения лекарств, если их подвергать воздействию среды с достаточно высоким рН для растворения кишечного полимера.

Средства для осуществления настоящего изобретения, наиболее подходящие для целей изобретения, цефзлексин и цефак- лор, Если соединения поместить в композицию с обычным гидрогелем, то скорость освобождения лекарств больше в моделированных жидкостях желудка, чем в медикаменте, подверженному воздействию моделированных жидкостей кишечника. Эта характеристика продемонстрирована на следующем примере.

П р и м е р А.

Настоящий пример представляет собой таблетку с непрерывным освобождением могогидрата цефалексина. полученную с не- прерывным освобождением моногидрата цефалексина, полученную с использованием традиционной технологии гидрогелей: состав ингредиентов на одну таблеткувес (мг)

цефалексин1074.5

повидок-9024,0

МетоцелЕ4М161,3

порошок стеариновой кислоты15,1 стеарит магния15,1 Тенденции освобождения лекарства из этих таблеток оценивались использованием двух методов растворения. Один процесс назван как желудочный метод и другой процесс - как моделированный желудочно-кишечный метод. В соответствии с желудочным методом, таблетки оценивали в 0,1 н.хлористоводородной кислоте, которая представляет собой моделирование жидкости желудка. Моделированный желудочно-кишечный метод (ГИ) был предназначен для моделирования желудочно-кишечного транзита. В соответствии с этим моделированным желудочно-кишечным методом выдерживали 1 ч в 750 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты и в это время рН в сосуде для растворения увеличивали до 6,8 добавлением 250 мл 0.2 М трезосновного фосфата натрия.

Результаты растворения этих таблеток представлены ниже.

Растворенный цефалексин (накопленные проценты)

Время Желудочный Моделир. (мин) методжел.-киш.

5-метод.

301717

602828

903833

1204834

0 1806539

2407944

3009049

3609855

42010559

5 Таблетки помещали в корзину с отверстиями 10 меш и вращали в упомянутой ранее среде со скоростью 100 оборотов / мин.

Результаты растворения показывают, 0 что возможна проблема при использовании традиционной технологии гидрогелей с соединением, растворимость которого снижается по мере увеличения рН с упомянутой выше композицией; если таблетки выдер- 5 живали в среде с более высоким рН в моделированном желудочно-кишечном методе, то скорость освобождения цефалексина из таблеток резко снижается. Будучи использована клинически, зга композиция не пока- 0 зывает ожидаемого результата, если дозированная форма не остается в желудке. Преждевременное препровождение таблетки в тонкий кишечник и происходящее повышение рН, могут привести к уменьшению 5 скорости освобождения цефалексина и бедной биологической доступности, Эти условия приводят к возможным проблемам, если они происходят на длительной основе, к таким как терапевтическая неудача в лечении 0 некоторых типов инфекций.

Следующие примеры показывают композиции согласно изобретению и способы их получения.

П р и м е р 1. В смеситель Hobart a 5 загружали 2149 т моногидрата цефалексина. Смесь гранулировали с 1000 мл смеси изопропиловый спирт-вода (в отношении 9:1 по объему), содержащей 15 мас.% от объема полимера эудрейжит L-100-55. 06- 0 щее время гранулирования составляло 5-7 мин. Влажные гранулы пропускали через сито № 4 на выстланные бумагой поддоны и сушидли при 35°С 5,5 ч. Гранулы оставляли на ночь для просушивания при комнатной 5 температуре. Высушенные гранулы пропускали через сита N 14 меш в соответствующую емкость.

В V-емеситель загружали 575 г этих гранул и 68,5 г оксипропилметилцеллюлозы Е- Ё9 дпя при« отовления 500 таблеток. Эту

смесь перемешивали около получаса. В смесь добавляли порошок стеариновой кислоты (7,5 г) и стеарат магния (3,25 г) через сито № 30 меш. Этот материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер. Полученную смесь прессовали на машине для прессования таблеток Stokes Т с использованием обычного оборудования.

Состав на одну таблетку:вес(мг)вес(%) моногидратцефалексина 1074,582,91

эудрейжит

L-100-55 75,05,79

оксипро- пилметил- целлюлозаЕ-50 125.09,65

порошок стеариновой кислоты15,01,15 стеарат

магния 6,50,50

Растворение этих таблеток было оценено описанными методами со следующими результатами.

Растворенный цефалексин (процент накопления)

Время Желудочный Моделир. (мин) методжел.-киш.

-метод.

302220

603532

904540

1205350

1806669

2407784

3008592

3609493

42010093

Пример2.В миксер Хобарта загружали 1612 г моногидрата цефалексина, ЗООг полимера эудрейжит L-100-55 и 225 г рксипропилметилцеллюлозы Е-5 через со- тветствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и гранулировали с 750 мл смеси изопропиловый спирт-вода в отношении 3:7 по объему, содержащей 8 мас.% оксипропилметилцеллюлозы Е-5 от объема смеси. Общее время гранулирования составляло 5-10 мин. Влажные гранулы пропускали через сито № 4 на покрытые бумагой поддоны и сушили при 45°С полчаса. Сушку продолжали при комнатной температуре еще 48 ч. Сухие гранулы пропускали через сито Мг 14 меш в подходящую емкость.

В V-смеситель загружали 732 г этих гранул с последующим добавлением порошка стеариновой кислоты (11 г) и стеарата магния (7,77 г) через сито № 30 меш. Этот материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящую емкость. Полученную смесь прессовали на машине для таблетирования 0 Stokes F с использованием обычного оборудования.

Полученные таблетки покрывали пленкой растворителя, содержащего смесь для пленочного покрытия, состоящую из оксип- 5 ропилметилцеллюлозы Е-50 (1,581 мас.%) и глицерина(0,552 мас.%) в обычных кюветах. Затем таблетки помещали на покрытые бумагой поддон для сушки и получения примерно 1000 таблеток. 0 Состав одной таблеткивес (мг)вес (%) цефалек- 5 син моногидрат 537,23 71,54 полимер аудрейжит

L-100-55 100,0013.32

0 оксипро- лилметил- целлюлоза Е-5 95,0012,65

порошок

5 стеариновой кислоты11,001,46 стеарат

магния 7,771,03

0 чистое пленочное покрытие15,88

Растворимость этих таблеток оценива- 5 ли ранее описанными методами со следующими результатами:

Растворенный цефалексин (проценты накопления)

Время Желудочный моделир. 0 (мин) методжел.-киш.

-метод.

302827

604846

906560

5 1208273

18010093

24010099

При мер 3. В малогабаритный вспомогательный смеситель загружали 3224 г моногидрата цефа лакеи на, ЗООг полимера

эудрейжит Ь-100-55 и 93 г оксипропилцел- люлозы LF. через соответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и гранулировали с 1200 мл 6% водного раствора олк- сипропилцеллюлозы L.F; Очищенную воду добавляли в количестве, достаточном для получения удовлетворительного гранулирования. Общее время гранулирования составляло 5-10 мин. Влажные гранулы пропускали через сито № 4 на покрытые бумагой поддоны и сушили при 35°G 20,5 ч; Высушенные гранулы пропускали через сито № 12 меш в подходящий контейнер.

Для приготовления 1000 таблеток в V- смеситель загружали 1230 г этих гранул и добавляли ЮОг метоцела Е4М хроматогра- фической чистоты через сито № 30 меш. Эту смесь перемешивали 20 мин после чего добавляли 15г порошка стеариновой кислоты и 10.5 г стеарата магния через сито № 30 меш. Этот материал смешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер. Полученную смесь прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием обычного оборудования.

На полученные таблетки наносили пленочное покрытие на основе растворителя, содержащего смесь пленочного покрытия, состоящую из оксипропилметилцеллюлозы Е-50(1,581 мае.%)и глицерина (0,552 мас.%) и традиционных поддонах для покрытия. Таблетки помещали на противни, покрытые бумагой, для дальнейшей сушки. Состав одной таблеткивес (мг)вес (%) Цефалек- син моногидрат 1074,50 79.30 полимер эудрейжит

L-100-50 100,007,38

оксипро- пилцел- люлоза L.F. 55,004,06

метоцея Е4М хро- матогра- фич, чистоты100.007.38 порошок стеариновой кислоты 15.001.11 стеарат

магния 10,500,77

чистое пленочное покрытие (рас- четн) 50,54

Растворимость этих таблеток оценива- ли описанными методами и получали следующие результаты.

Растворенный цефалексин (процент накопления)

Время Желудочный Моделир. 0 . (мин) методжел.-киш.

-метод.

301212

603130

904737

5 12064)41

1808058

2409372

3009982

36010389

0 42010593

П р и м е р 4. В смеситель Хобарта загружали 1612 г моногидрата цефалексина и 45 г оксипропилцеллюлозы L.F. через соответствующее сито. Эту смесь тщательно 5 перемешивали и гранулировали с 500мл водной дисперсии эудрейжит 1.3ОД (эквивалентно 150 г эудрейжит L-100-55). Добавляли очищенную воду в количестве, достаточном для обеспечения удовлетвори- 0 тельного гранулирования. Общее время гранулирования составляло 5-10 мин. Влажн ые гранулы пропускали через сито № 4 на выстланные бумагой поддоны и сушили при 35°С в течение 20 ч. Высушенные гранулы 5 пропускали через сито № 14 маш в соответствующий контейнер.

Для получения 500 таблеток в V-смеси- тель загружали 602 г этих гранул и 50 г метоцел Е4М хроматографической чистоты 0 добавляли через сито № 30 меш. Смесь перемешивали окл 20 мин, псле чег добавляли 7.5 г порошка в стеариновой кислоты и 5.25 г стеарата магния через сито № 30 меш. Этот материал перемешивали пять минут и вы- 5 гружали в соответствующий контейнер. Полученную смесь прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием традиционного оборудования.

Состав

0 одной таблеткивес(мг)вес(%) моногидрат це- 5 фалексина1074,5080,79

эудрейжит СВОД (твердое вещество) 100.007.52

оксипро - пилцел- люло

за L.F. 30,002,26

метоцел Е4М хро- матогра- фической

чистоты 100,007,52

порошок стеариновой кислоты15,001,13 стеарзт

магния 10,500.78

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами и получали следующие результаты:

Растворенный цефалексин (процент накопления)

Время Желудочный моделир. (мин) методжел.-киш.

-метод.

302221

603332

904237

1205039

1806349 2407567

3008579

3609385

4209788

П р и м е р 5. В смеситель Hobart a загружали 2149 г моногидрата цефалекси- на. Этот материал гртанулирвали с 1000 мл 10-%-го эудрейжита L-100-55 в смеси изо- пропиловый спирт-вода в отношении 9:1 по обьему. Общее время гранулирования составляло около 7 мин. Влажные гранулы пропускали через сито № 4 на покрытые бумагой поддоны и сушили при 35°С 2ч, Сушку продолжали при комнатной температуре, оставляя гранулы на ночь. Высушенные гранулы пропускали через сито № 14 меш в подходящий контейнер.

Чтобы приготовить 300 таблеток, в V- смеситель загружали 337 г гранул и 45 г оксипропилметилцеллюлозы Е-50. Порошок стеариновой кислоты добавляли в смеси (4,5 г) и стеарат магния (1,95 г) через сито Мг 30 меш. Этот материал перемешивали пять минут и выгружали в подходящий контейнер. Полученную смесь прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием обычного оборудования. Состав

одной таблеткивес (мг)вес (%) цефалексин моно

1074,5

50.0

150.0

82,91

3,86

11,57

порошок стеариновой кислоты15,01,16 стеарат

магния 6.50,50

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами и получали следующие результаты:

растворенный цефалексин (процент накопления)

Время Желудочный моделир. (мин) методжел.-киш.

-метод.

30 , 2424

603837

90 4746

1205455

1807376

2409489

3009994

П р и м е р 6. В миксер Hobart a загружали 500 г моногидрата цефаклора, 65 г лактозы и 100 г оксипропилметилцеллюлозы Е-5 через соответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и гранулировали с 350 мл 5%-ного (по весу от объема) раствора полимера эудрейжит L-100-55 в смеси изопропиловый спирт-вода в отношении 19:1 по объему. Общее время гранулирования составляло от 5 до 10 мин. Влажные гранулы пропускали через сито N 4 на покрытые бумагой поддоны и сушили при 50°С 1 ч. Сушку продолжали при комнатной температуре 48 ч. Высушенные гранулы пропускали через сито № 16 меш в подходящий контейнер.

Чтобы приготовить 500 таблеток в V- смеситель загружали 268 г гранул и добав- ляли 3,75 г порошка стеариновой кислоты и 2,5 г стеарата магния через сито № 30 меш. Полученную смесь перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер. Смесь прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием обычного оборудования. Состав одной таблетки:вес (мг)вес (%) моногидрат цефаклора392,3071,60

лактоза 50.989,30

полимер эудрейжитL-100-55 13.71 2,50 оксипро- пилметил- целлюлозаЕ-5 78.4514.32

порошок стеариновой кислоты7,501,37 стеарат магния 5.00 0.91 Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами со следующими результатами: растворенный цефзклор(процент накопления) Время Желудочный моделир. (мин) метод жел.-киш.

-метод.

302223

603332

904154

1204797

18061112

2407575

3008585

3609292

4209797

П р и м е р 7. В мешалку Hobart a загружали 500 г моногидрате цефаклора, 40 г эудрейжита L-100-55, 50 г. лактозы и 75 г пиллулана Р1-20 через соответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и гранулировали с 200 мл 5%-ного (по весу от обьема) раствора оксипропилметилцеллю- лозы L.F. в смеси изопропиловый спирт-во- да в отношении 19:1 по обьему. Общее время гранулирования составляло 5-10 мин. Влажный гранулят пропускали через сито Мг 4 на покрытые бумагой поддоны и затем сушили при 50°С 2 ч. Сушку продолжали при комнатной температуре 24 ч. Сухие гранулы пропускали через сито № 14 в подходящий контейнер.

8 V-смеситель загружали 266 г гранул и добавляли 3,75 г порошка стеариновой кис- лоты и 2,5 г стеарата магния через сито iSfe 30 меш. Этот материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер, Полученную смесь прессовали на машине для таблетмрования Stokes F с использованием традиционного оборудования для получения 500 таблеток. Состав одной таблеткивес (г)вес (%)

моногидрат цефаклора 392,3073.43 лактоза 39,237.34 эудрейжит

L100-55 31,365,87

пуллулан

Р1-20 58,851.1.02

порошок стеариновой кислоты7,501.40 стеарат

магния 5,000,94

Растворимость этих таблеток оцениваи описанными ранее методами и получали ледующие результаты:

растворенный цефаклор (процент наопления)

Время (мин) Желудочный метод

18 24 30 34 44 50 56 61 66

П р и м е р 8. В смеситель Hobart a загружали 1177 г моногидрата цефаклора, 212 г маннита и 176 г оксипропилметилцел- люлозы Е-5 через соответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и гранулировали с 720 мл 5%-ного (по весу от объема) раствора полимера эудрейжит L- 100-55 в смеси изопропиловый спирт-вода в отношении 9:1 по обьему. Общее время гранулирования составляло 5 мин. Сушку продолжали при комнатной температуре, оставляя гранулы на ночь. Сухие гранулы пропускали через сито N 16 меш в подходящую емкость.

Чтобы получить 1500 таблеток, в V- смеситель загружали 800 г гранул. Порошок стеариновой кислоты (11,25 г) и стеарат магния (7,5 г) добавляли в смеситель через сито №30 меш. Полученный материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер. Полученную смесь прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием традиционного оборудования.

Состав

одной

таблеткимг/табл. вес. %

цефаклор

моногидрат 392,3071,83 мамнит 70,7012,95 оксипропилетил-

целлюлоза Е-5 58.5010,71 зудрейжит

Ы 00-55 12,002,20

порошок

стеариновой кислоты7,501,37 стеарат

магния 5,000,94

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами и получали следующие результаты:

растворенный цефаклор (процент накопления) Время Желудочный моделир. (мин) метод жел.-хиш.

-метод,

302021

603130

903861

12046111

18063 ,

24079

30091

360.98

420106

П р.и м е р 9. В мешалку Hobart a загружали 1177 г моногидрата цефаклора, 212 г маннита и 176 г оксипропилметилцеллюло- зы Е-5 через соответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и затем гранулировали с 720 мл 5%-ного(по весу от объема) раствора полимера эудрейжит L-100-55 в смеси изопрропиловый спирт-вода в отношении 9:1 по объему, Общее время гранулирования составляло около пяти минут. Влажные гранулы пропускали через сито Nh 4 на покрытые бумагой поддоны и суши- ли при 40°С 3 ч. Сушку продолжали при комнатной температуре, оставляя грану- лят на ночь. Высушенные гранулы пропускали через сито № 16 меш в соответствующий контейнер.

Чтобы получить 1100 таблеток, в V- смеситель загружали 587 г этих гранул и 24,5 г маннита. Эту смесь перемешивали около тридцати минут и смешивали с порошком стеариновой кислоты (8,25 г) и стеарэтом магния (5.5 г), пропускаемых через сито fe 30 меш. Этот материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер. Полученную смесь прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием традиционного оборудования. Полученные таблетки покрывали пленкой на основе растворителя, содержащего смесь для пленочного покрытия, состоящую из оксипропилметилцеллюлозы Е-50 (1,55 мас.%), глицерина (0,54 весовых процента) и красителя Opaspray голубого (твердого вещества - 0.75 мае. %) в обычных кюветах для нанесения покрытия. Затем таблетки помещали на покрытые бумагой поддоны и сушили.

Состав

таблетки

(единичной)вес (мг)вес (%)

моногидрат

цефаклора392,3068,82

маннит94,7016,61

оксипропилметилцеллюлоза Е-558,5010,26

эудрейжит

L-100-5512,002.11

стеариновая

кислота(порошок)7,501,32

стеарат

магния5,000,88

цветное пленочное покрытие

(расчетн.)13,01

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами и получили следующие результаты:

растворенный цефаклор (процент накопления)

Время Желудочный моделир.

(мин) методжел.-киш.

-метод.

301818

602828

903653

1204695

18066

24083

30093

36097

Пример 10. В смеситель Hobart a загружали 1569 г моногидрата цефаклора, 201 г маннита и 264 г оксипропилметилцеллюлозы Ё-5 через соответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и гранулировали с 960 мл 5%-ного (по весу обьема) раствора полимера эудрейжит L-100-55 в смеси изопропиловый спирт-вода в отношении 9:1 по объему. Общее время гранулирования составляло шесть минут. Влажные гранулы пропускали через сито Ns 4 на покрытые бумагой поддоны и сушили при 28°С б ч. Сушку продолжали при комнатной температуре, оставляя гранулы на ночь. Сухие

гранулы пропускали через сито № 16 меш в подходящий контейнер.

Чтобы получить 1500 таблеток, в V-сме- ситель загружали 781 г гранул, 11,25 г порошка стеариновой кислоты и 7,5 г стеарата магния. Этот материал перемешивали 5 мин и выгружали в подходящий контейнер, Полученную смесь затем прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием традиционного оборудования. Полученные таблетки покрывали пленочным покрытием растворителем на основе смеси для пленочного покрытия, содержащей ок- сипропилметилцеллюлозу (1,55 мас.%), глицерин (0,54 мас.%) и краситель Opaspray голубой (твердого вещества - 0,75 мас.%) в обычных кюветах для нанесения покрытий. Затем таблетки помещали на покрытые бумагой поддоны для сушки.

Состав одной таблетки:вес (мг)вес (%) цефаклор моногидрат 392,3073,60 маннит 50.20 9,42 оксипро- пилметил- целлюлозаЕ-5 66,0012,38

полимер эудрейжит

L-100-55 12,002.25

порошок стеариновой кислоты7,501,41 стеарат

магния 5,000,94

цветочное пленочное покрытие (теорет.) 12,87

Растворимость этих таблеток оцениваи описанными ранее методами и получали ледующие результаты:

цефаклор растворенный (процент наопления)

Время Желудочный Моделир, (мин) методжел.-киш.

-метод.

301717

602626

903345

1203882

18049

24058

30067

5

0

5

0

5

0

5

36076

42083

ПримерП. В смеситель Hobart a загружали 1046 г моногидрата цефаклора, 80 г маннитэ и 70 г оксипропилметилцеллю- лозы Е-5 через соответствующее сито. Смесь тщательно перемешивали и затем гранулировали с 500 мл 3%-ного раствора эудрейжит L-100-55 и 2,6%-ного раствора оксипропилцеллюлозы EF в смеси изопро- пиловый спирт-вода в отношении 90 ч изо- пропилового спирта в 10 ч воды. Общее время гранулированияя составляло 3-4 мин. Влажные гранулы пропускали через сито № 4 на покрытые бумагой поддоны и затем сушили при 40°С 5ч. Сушку продолжали при комнатной температуре 24 ч. Высушенные гранулы пропускали через сито № 16 меш и гранулы возвращали на поддоны и сушили при 40°С 2,5 ч для удаления оставшегося растворителя.

Чтобы получить 900 таблеток, в V-смеси- теяь загружали 550,8 г этих гранул. К ним добавляли 61,2 г оксипропилметилцеллюло- зы Е-50 через сито № 30 меш. Смесь перемешивали в V-смесителе 20 мин. К этой смеси добавляли смазывающие вещества: порошок стеариновой кислоты (6.3 г) и стеарат магния (2,7 г) через сито 30 меш. Этот материал перемешивали пять минут и выгружали в подходящий контейнер. Полученную смесь затем прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием традиционного оборудования.

Эти таблетки покрывали пленочным покрытием растворителем на основе смеси для пленочного покрытия, содержащего ок- сипропилметилцеллюлозу Е-50 (1,581 мас%), глицерин (0,552 мас%) и краситель Opaspray голубой (1,951 мас%) в обычных кюветах для нанесения покрытий. Таблетки помещали на покрытые бумагой поддоны и сушили на воздухе.

Состав

0

5

вес (мг)

523.00

40,20

ОДНОЙ

таблетки:

цефаклор моногидрат

мэнни- тоя гидрокси- пропилме- тилцелл го- лоза 35.00 зудрейжит L-100-55 7,50 гидрокси- пропилвес(%)

75,80

5.80

5.07

1,09

целлюлоза Е F 6,500,94 гидрокси- пропилме- тилцеллюлоза Е-50 68,009,86

порошок стеариновой кислоты7,001,01 голубое пленочное покрытие (теоретически) 12.50

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами и получали следующие результаты:

растворенный цефаклор (процент накопления)

Время Желудочный моделир. (мин) методжел.-киш.

-метод.

301617

603034

904456

1205771

1808188

240101100

Пример 12. Чтобы получить 40 таблеток, следующие ингредиенты пропускали через сито isfe 30 меш и смешивали в ступке и толкли пестиком: 8,44 г 7-/Д- (аминофени- лацетил) змино/-Зхлор-8-оксо-1-азабицик- ло/4.2.0/окт-2-ен-2-карбоновой кислоты моногидрат. 0,84 г.полимера эудрейжит L- 100-55 и 2,56 г оксипропилметилцеллюло- зы Е-50. К этой смеси добавляли 0,104 г стеарата магния и 0,216 г талька и тщательно перемешивали. Полученную смесь затем прессовали на машине для таблетирования с использованием обычного оборудования. Состав одной таблетки:вес (мг)вес (%) моногидрат 7-/Д-(ами- нофенилаце- тил) ами- но/-3-хлор-8- -оксо-1-аза- бицикло/4.2.0/- -ОКТ-2-6Н-2 кар- боновой кислоты 211.00 69.41 полимер эудрейжит L-100-55 21.00 6.91 оксипропилметилцеллюло-за Е-50

64,00

21,05

стеарат магния2,600,84

тальк5,401.78

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами и получали следующие результаты:

растворенный активный ингредиент

(процент накопления)

Время Желудочный моделир, (мин) методжел.-киш.

-метод. 302324

604344

906559

1208068

1509379

18010087

24010599

300104105

Пример 13. Для получения 40 таблеток следующие ингредиенты пропускали че- рез сито № 30 меш, смешивали и растирали в ступке пестиком: 8,0 г 7-//амино/3 -/(ме- тилсульфонил) амино/фенил/ацетил /-ами- но/-3-хлор-8-оксо-1-азабицилло/4.2.0/ок- си-2-ен-2-карбоновой кислоты, 0,8 г полиме- ра эудрейжит L-100-55, 1,6 г оксипропилме- тилцеллюлозы Е-50 и 0,96 г метоцел Е4М хроматографической чистоты. К этой смеси добавляли 0,120 г стеарат магния и 0,200 г талька и тщательно перемешивали. Пол- ученную смесь затем прессовали на машине для таблетирования с использованием обычного оборудования.

Состав

одной

таблеткивес (мг)вес (%)

7-//амино/3/(метилсульфонил-амино/фенил/--ацетил/амино/-3-хлор- 8-ОКСО-1-азабицикло/4.4.0/окт-2-ен-2-карбоновая- кислота200,0063,49

полимер эудрейжит L-100-55 20,0016,85

оксипропилметилцеллюло-за Е-5040,008,22

метоцел Е4М хроматогр. чистоты 24,008,22

стеарат магния 3,001,03

тальк5,001,71

Растворимость этих таблеток оцениваи описанными ранее методами и получали ледующие результаты:

растворенный активный ингредиент роцент накопления)

Время Желудочный Моделир.

(мин)

30

60

90

120

150

180

240

300

360

420

метод

19 29 40 50 58 65 78 89 97 100

жел.-киш. -метод. 18 28 36 40 40 48 58 69 78 84

Пример 14. Чтобы получить 40 таблеток, следующие ингредиенты пропускали через сито № 30 меш.. смешивали и растирали в ступке пестиком: 8,0 г 7-/Д-/амино- 3/-(этилсульфония) аммно/фенил/ ацетил/амино/-3-хлор -8-оксо-1- азабицик- ло/4.2.0/. окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, 0,8 г полимера зудрейжит L-100-55, 1,6 г оксипролилметилцеллюлозы Е-50 и 1,0 г ме- тоцел Е4М хромэтографической чистоты. К этой смеси добавляли 0,20 г стеарата магния и 0.200 г талька и тщательно перемешивали. Полученную смесь затем прессовали на машине для таблетирования Stokes F с использованием обычного оборудования,

Состав

одной таблетки:вес (мг)вес (% 7-/Д/ЗМИНО/3- -этилсульфонил) амино/фенил/ ацетил/-амино/- -З-хлор-8-оксо- 1-азабицикло /4.2.0/ окт-2-ен- -2-карбоновая

кислота200.0067,80

эудрейжит L-100-5520,006,78

оксилропил- метилцеллю- лоэа Е-5040,00

метацел Е4М хроматографической чистоты25.00

стеарат магния5,001,69

тальк5,001,69

Растворимость этих таблеток оценивали описанными ранее методами с получением следующих результатов:

растворенный активный ингредиент

(процент накопления)

Время Желудочный моделир. (мин) методжел.-киш.

- метод. 301817

602728

903435

1204339

1505042

1805647

2406756

3007665

3608675

4209284

Формула изо б р е т е н и я

Способ получения таблеток с непрерывным выделением лекарственного средства путем смешения активного вещества и полимера, гранулирование и таблетирова- нме, о т л и ч а ю щи и с я тем, что, с целью повышения биодбступности средства fi лактамные антибиотики-цефзклор или це- фалексин. в количестве 0,1-90 мас.% перемешивают с 5-29 мас.% гидрофильного полимера и 5-25 мас.% акрилового полимера, причем общая масса гидрофильного полимера и акрилового полимера составляет менее 30 мас.%, с водой или органическим растворителем, таким, как изопропиловый спирт, этанол, полученные гранулы высушивают.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток с непрерывным выделением лекарственных средств. Цель - повышение биодоступности средства. Сущность изобретения заключается в том, что изобретение предусматривает получение матричной композиции для непрерывного, длительного освобождения лекарства, заключающегося в смешении активного средства / - лактамного антибиотика - цефаклора или цефалоксина гидрофильного полимера и кишечного полимера. Кишечный полимер непроницаем для желудочных жидкостей и служит для задержки и освобождения лекарства в областях с низким рН, делая возможным, таким образом, применение более низких концентраций гидрофильного полимера. со С