СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ НИЖНИХ ОТДЕЛОВ ТОЛСТОЙ КИШКИ Российский патент 2004 года по МПК A61K35/80 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть применено при лучевой терапии злокачественных новообразований органов малого таза.

Лучевая терапия в качестве самостоятельного метода или в сочетании с операцией широко применяется в онкоурологии и онкогинекологии [1]. Ранние лучевые повреждения толстой кишки и мочевого пузыря являются неизбежными при ионизирующем излучении в связи с их непосредственной близостью к опухоли и составляют основу поздних лучевых повреждений. Лучевые повреждения ректо-сигмоидного отдела толстой и прямой кишки обусловлены ограниченной их толерантностью к лучевому воздействию, радиорезистентностью опухолей, сложностью проведения полного объема профилактических и лечебных мероприятий [2]. Данные о поражении прямой кишки при дистанционной гамма-терапии широко варьируют, что, очевидно, связано с выбором критерия поражения [3]. Некоторые авторы учитывают только тяжелые, осложненные лучевые повреждения, частота которых колеблется от 0,4 до 11% [1]. Другие исследователи регистрируют лучевые повреждения с частотой от 14 до 63% [4, 5]. В Адаптированных рекомендациях Европейской Ассоциации урологов по диагностике и лечению рака предстательной железы [6] указано, что доза излучения в 70 Гр вызывает лучевые повреждения органов таза у 3% пациентов, повышение дозы свыше 75 Гр приводит к серьезным осложнениям у 10% пациентов. Суммарная очаговая доза гамма-излучения до 20 Гр вызывает ректиты у 9%, более 60 Гр - у 39,3% больных раком предстательной железы [7]. По данным Приморского краевого онкологического диспансера все больные со злокачественными новообразованиями органов малого таза, которые получают гамма-терапию, страдают от лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки различной степени тяжести: от легких катаральных до тяжелых язвенных поражений. Подведение высоких доз излучения на опухоль простаты, матки, мочевого пузыря, прямой кишки обусловлено их радиобиологическими особенностями и затруднено из-за неизбежности возникновения лучевых повреждений со стороны критических органов, в том числе прямой кишки. Так, толерантная доза дистанционного гамма-излучения при фракционировании дозы 2 Гр 5 раз в неделю составляет для прямой кишки 50-60 Гр [4]. Применение конформной лучевой терапии позволило уменьшить частоту и выраженность лучевых повреждений, однако опасность возникновения лучевого ректита средней и тяжелой степени сохраняется у 6% пациентов с новообразованиями предстательной железы [8]. Конформная лучевая терапия опухолей малого таза требует установки дополнительного дорогостоящего оборудования (магнитно-резонансный или компьютерный томограф, специальные системы планирования и т.д.) и в настоящее время недоступна для большинства пациентов. Лучевые повреждения дистальных отделов толстой кишки подразделяют на ранние и поздние. Ранние лучевые повреждения возникают во время облучения или спустя 3-9 недель, поздние - через 3 месяца и позже. По степени тяжести лучевые повреждения оцениваются по шкале от “0” до “5”: “0” - нет лучевых повреждений, “5” - смертельные лучевые повреждения [1]. При лучевой терапии уделяется особое внимание мерам профилактики и лечения ранних, легкой и средней степени тяжести лучевых повреждений толстой кишки, которые должны проводиться с самого начала, в период лучевого лечения и после его завершения [9]. Своевременная и адекватная профилактика и лечение ранних лучевых повреждений является элементом профилактики тяжелых и поздних лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки (ректовагинальных и ректовезикальных свищей и т.п.) [1]. Как правило, препараты, используемые в качестве профилактических средств, применяются и для лечения лучевых повреждений.

Фармакологическая (медикаментозная) профилактика поздних лучевых повреждений неразрывно связана с лечением ранних лучевых повреждений и подразумевает проведение системных и местных мероприятий. Системные воздействия направлены на коррекцию общего состояния больных, лечение хронических, сопутствующих заболеваний, влияющих на частоту и выраженность лучевых повреждений, и являются обязательным условием профилактики и лечения лучевых повреждений. Например, анемия изменяет питание тканей и повышает их радиочувствительность. Трофические нарушения при сахарном диабете увеличивают частоту лучевых осложнений.

Хронические колиты, ректиты, запоры также повышают риск лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки. Традиционные системные профилактические и лечебные воздействия включают регуляцию функции кишечника особенно у пожилых пациентов, склонных к запорам. Это назначение диеты, стимулирующей перистальтику (растительная клетчатка, масла и т.д.), ферментных препаратов (панкреатин), восстановление нормальной микрофлоры кишечника (прием препаратов, содержащих лакто- или бифидобактерии). Для улучшения трофики тканей назначают метаболики: витамины и витаминоподобные средства (например, компливит, ревит), антиоксиданты (актовегин, солкосерил, аевит и др.), биотики (глутоксим), макро- и микроэлементы [10], а также гематотропные средства (вобэнзим), стимуляторы гемопоэза (ферроплекс, полидан и др.). Большинство указанных выше препаратов обладают невысокой терапевтической активностью, узконаправленным действием, используются, как правило, в комплексе друг с другом. Лекарственные средства новых поколений имеют достаточно высокую стоимость (полидан, глутоксим, вобэнзим и ряд других) и не всегда доступны для малоимущих пациентов. При лечении ранних лучевых повреждений дополнительно назначают спазмолитики, однако их терапевтическая активность при лучевых повреждениях толстой кишки невелика.

Ненаркотические аналгетики обладают достаточно широким спектром побочных эффектов, в том числе и со стороны желудочно-кишечного тракта (абдоминальные боли, метеоризм, диарея) и требуют дополнительного лечения. Для уменьшения метеоризма назначают ферментные препараты: панкреатин по 250 мг внутрь 3 раза либо панзинорм, панкреофлат и подобные препараты. Для восстановления микрофлоры кишечника дополнительно используются препараты, содержащие бифидобактерии и продукты их жизнедеятельности: бифидумбактерин, бификол, бифиформ либо линекс, хилак форте и другие в традиционных дозах. При вторичной инфекции со стороны кишечного тракта применяют антибактериальные средства широкого спектра действия: бисептол по 1 таблетке 2 раза в день внутрь, метрогил по 400-500 мг 1-2 раза внутривенно или внутрь и другие препараты. При диарее 3-4-й степени тяжести назначают парентерально аминокислоты, глюкозу, солевые растворы, плазму, альбумин и пр., декомпрессии толстой кишки (наложение противоестественного ануса), увеличивающие стоимость лечения. Использование выше перечисленных лекарственных препаратов для системного воздействия не лишено побочных свойств и эффективно только в комплексной терапии. Узкий ассортимент лекарственных средств указывает на их недостаточную эффективность, симптоматическую направленность и требует дальнейшего исследования в данной области [11].

Местное лечение лучевых повреждений выходного отдела толстой кишки направлено на снижение интенсивности воспаления и стимуляцию репаративных процессов в слизистой оболочке кишки и включает этапы: 1-я неделя - очистительные клизмы с отваром ромашки, 2-3-я недели - микроклизмы с димексидом (50-75 мл 5%-ного раствора) и 30 мг преднизолона. В последующие 2-3 недели - микроклизмы с каратолином, маслом шиповника, облепихи, метилурациловой мазью [4]. Очистительные клизмы с отваром ромашки оказывают минимальное паллиативное действие. Ректальные свечи с новокаином, анестезином, платифилином, преднизолоном обладают преимущественно обезболивающим и спазмолитическим эффектом. Метилурацил нормализует нуклеиновый обмен и ускоряет процессы клеточной регенерации в слизистой оболочке прямой кишки. Недостатком метилурацила являются его побочные эффекты (аллергия, головная боль, головокружение), ограничения назначения при лейкопении, жирорастворимая ректальная форма. Микроклизмы с растительными маслами из плодов шиповника, облепихи, каратолина обладают невысоким лечебным эффектом при лучевых повреждения дистальных отделов толстой кишки средней и тяжелой степени. Ассортимент используемых лекарственных средств местного воздействия невысок. Большинство препаратов имеют узкий спектр действия и требуют комбинированного применения.

Таким образом, использование лучевой терапии предполагает поиск оптимальных методов профилактики и лечения лучевых повреждений нижних отделов толстой кишки. Разработка и внедрение новых методов местной и системной профилактики и лечения лучевых повреждений прямой кишки и ректо-сигмоидного отдела является перспективным направлением в медицинской радиологии и онкологии.

Задача изобретения: повышение эффективности профилактики поздних и лечения ранних лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки у больных с опухолями малого таза за счет снижения степени тяжести лучевых ректитов, уменьшения риска развития тяжелых лучевых повреждений, сокращения сроков лечения ранних лучевых повреждений кишки и создания дополнительных возможностей для подведения адекватной дозы гамма-излучения на опухоль.

Для профилактики и лечения ранних лучевых ректитов, возникающих в процессе лучевой терапии опухолей малого таза, нами применена биологически активная пищевая добавка “Модифилан”. “Модифилан” (регистрационный номер ТУ 9362-003-26130763-97) является натуральным продуктом, полученным из бурых морских водорослей, относящихся к роду ламинария и произрастающих в прибрежной северной зоне Приморского края и о. Сахалина. “Модифилан” - сбалансированный комплекс биологически активных компонентов водорослей. Основным действующим началом препарата являются полисахариды [12]. Ведущим механизмом антиэкотоксического действия “Модифилана” является адсорбция, вследствие чего “Модифилан” относится к классу сорбентов. Пектиновые вещества препарата, в том числе альгиновая кислота, обладают антидотной активностью в отношении радионуклидов (стронций, цезий, йод) и солей тяжелых металлов [12]. Основной механизм действия альгинатов - связывание токсических веществ в желудочно-кишечном тракте с последующим их выведением с калом. Водорослевая клетчатка “Модифилана” стимулирует моторную функцию пищеварения, улучшает обмен веществ, осуществляет транспортную функцию в отношении токсических продуктов распада. “Модифилан”, возможно, обладает свойством купирования действия иммунодепрессантов, к которым относится лучевая терапия [12]. За счет адсорбционных свойств и магниевого компонента “Модифилан” эффективен в отношении нейротропных экотоксикантов: солей тяжелых металлов, продуктов распада, образующихся в процессе лучевой терапии [12]. Биологически усвояемое железо, входящее в состав “Модифилана”, восстанавливает синтез цитохромоксидаз. Прием “Модифилана” повышает неспецифическую резистентность [12]. “Модифилана” рекомендован для внутреннего употребления в виде таблеток, капсул и порошка. Препарат нейтрален, не обладает побочными эффектами, кроме индивидуальной непереносимости.

В Приморском краевом онкологическом диспансере “Модифилан” применен при лучевой терапии 47 пациентов со злокачественными новообразованиями предстательной железы. Суммарная очаговая доза лучевого воздействия на область опухоли предстательной железы составила 70-74 Гр. Статистической обработке подвергнуты результаты наблюдения 23 пациентов, получавших “Модифилан”, и 21 больного контрольной группы, которым проводили традиционное лечение (таблица). “Модифилан” назначали дополнительно к средствам традиционной профилактики и комплексного лечения ранних лучевых ректитов с целью снижения риска развития поздних лучевых повреждений внутрь, в виде таблеток, капсул или геля, для системного воздействия и ректально, в виде микроклизм, для местного воздействия. Как показал проведенный анализ имеющейся научной и патентной информации, сведений, относящихся к применению “Модифилана” при лечении и профилактике лучевых повреждений в процессе лучевой терапии злокачественных новообразований малого таза, а также применения “Модифилана” в форме гелеобразной субстанции ректально и вовнутрь, не найдено. Для гелеобразной субстанции 2 г “Модифилана” растворяют в 50 мл воды температурой 22-25°С. Количество вводимого в прямую кишку гелеобразного раствора “Модифилана” определяют высотой поражения толстой кишки. Например, если диагностирован только лучевой ректит, вводят 50 мл геля, содержащего 2 г “Модифилана”. При поражении ректо-сигмоидного отдела толстой кишки ректально вводят 100 мл “Модифилана”. Микроклизмы с “Модифиланом” применяют ежедневно после опорожнения кишки перед сеансом лучевой терапии за 30-60 мин, в течение которых пациенты поочередно лежат на животе, спине, левом, правом боку для равномерного распределения “Модифилана” по прямой кишке. В течение дня “Модифилан” применяют ректально дополнительно до 2-5 раз в сутки после очередного стула в течение острого периода. Для сравнения частоты встречаемости лучевого ректита 2-3 степени тяжести при традиционном лечении и с применением “Модифилана” использованы таблицы сопряженности и критерий χ². Критерий χ² для двух сравниваемых групп равен 7,31.

Критическое значении χ² соответствовало 6,635 при Р=0,01, что указывало на достоверность различий частоты лучевого ректита 2-3 степени тяжести у пациентов контрольной группы (71,43%) и испытуемых больных (30,43%), получавших профилактику и лечение ректита с “Модифиланом”. Индивидуальной непереносимости, побочных реакций и осложнений при местном, ректальном применении “Модифилана” у больных не обнаружено. Лечение лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки с “Модифиланом” проводили от 1-й до 4-5-и недель в процессе лучевой терапии. Целесообразным было применение микроклизм с “Модифиланом” в перерыве между 1-м и 2-м этапами облучения (10-14 дней), так как в этот период наблюдалась наиболее выраженная клиника ректита и ректо-сигмоидита. Одновременный прием “Модифилана” внутрь по 1-2 таблетке 3 раза в день усиливал профилактический и лечебный эффект традиционных мероприятий. Отмечено снижение частоты лучевого ректита средней степени тяжести до 30,43% по сравнению с контрольной группой - 71,43%. Все пациенты (47) отмечали значительный субъективный эффект при использовании “Модифилана”: уменьшение абдоминальных болей и тенезмов, отделения слизи, некротических тканей, крови из дистальных отделов толстой кишки. Оценка статуса испытуемых проводилась по критериям ВОЗ на основании анкетирования. Общий статус больных, принимавших “Модифилан”, соответствовал 1-2 степени. У пациентов контрольной группы отмечено ухудшение статуса до 2-3 степени. После ректального и внутреннего приема “Модифилана” восстановительный период после лучевой терапии был на 2-3 недели короче по сравнению с контрольной группой, не получавшей данный препарат. Добавление “Модифилана” к традиционным методам профилактики и лечения лучевых повреждений повышало субъективный статус всех испытуемых пациентов (уменьшение немотивированной слабости, улучшение настроения, физической активности, повышение работоспособности) по сравнению с контрольной группой уже через 5-7 дней от начала лечения. Пациенты контрольной группы предъявляли жалобы на выраженный астенический синдром в процессе лучевой терапии и в течение 4-5 недель после ее окончания: немотивированная слабость, усталость, повышенная утомляемость, сонливость.

Пример 1. Пациент С., 67 лет (№ истории болезни 946) поступил в радиологическое отделение Приморского краевого онкологического диспансера 23.10.02 с диагнозом рак предстательной железы T4N0M1AB для проведения дистанционной гамма-терапии опухоли предстательной железы, отдаленных метастазов (шейно-надключичных лимфатических узлов и костей таза). Через 10 дней от начала лучевой терапии и в течение последующих дней пациент предъявлял постоянные жалобы на боли при глотании и жжение в области пищевода, попавшего в зону облучения при лечении метастазов в шейно-надключичных лимфатических узлах. Одновременно больной жаловался на боли и жжение в заднем проходе, тенезмы, жидкий стул до 4-6 раз в сутки. Несмотря на проводимую терапию (но-шпа, кетонал, бифидо-бактерин, панкреатин, ректальные свечи с анестезином, метилурацилом), клиника катаральных лучевых повреждений слизистой дистальных отделов толстой кишки и пищевода нарастала. К традиционному лечению рекита добавлен “Модифилан” в виде гелеобразной микроклизмы. “Модифилан” вводили в прямую кишку за 1 ч до сеанса гамма-терапии и до 2-3 раз в день в течение всего острого периода. Пациент дополнительно принимал “ Модифилан” внутрь в виде геля или таблеток, растворенных в воде, 3-5 раз в день независимо от приема пищи. В данном случае отдано предпочтение гелеобразной форме “Модифилана”, так как гель обладал обволакивающим свойством и предохранял поврежденную в результате облучения слизистую пищевода и прямой кишки от продуктов жизнедеятельности бактерий, грубой и плохо переваренной пищи и других токсических компонентов. После 3-х дней применения лечебно-профилактической добавки “Модифилан” пациент отметил исчезновение болей по ходу пищевода, значительное снижение интенсивности болезненных ощущений в прямой кишке, тенезмов, частоты диареи, улучшение общего состояния (уменьшение общей слабости, немотивированной усталости, улучшение аппетита). Лечение с “Модифиланом” продолжалось в течение 24 дней на первом этапе дистанционной гамма-терапии, в период перерыва и 20 дней во время второго этапа лечения. Продолжительность приема “Модифилана” внутрь составила 50 дней, ректально - 30 дней. Благодаря комбинированному с “Модифиланом” традиционному лечению лучевого ректита и эзофагита продолжительность перерыва между курсами дистанционной гамма-терапии уменьшилась до 12 дней (по сравнению с традиционным перерывом - 14-16 дней). На втором этапе дистанционной гамма-терапии лучевые повреждения слизистых покровов пищеварительного тракта соответствовали легкой (1-й) степени. В течение 4-х месяцев последующего наблюдения за больным данных за поздние лучевые повреждения дистальных отделов толстой кишки не получено.

Таким образом, использование “Модифилана” в комплексе с традиционными способами лечения ранних и профилактики поздних лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки значительно улучшает результаты и сокращает сроки лечения лучевых повреждений до 10%.

Микроклизмы с “Модифиланом” оказывают профилактическое воздействие на частоту возникновения лучевых ректитов 2-3 степени тяжести.

Микроклизмы с “Модифиланом” повышают эффективность традиционной медикаментозной терапии лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки 1-2 степени тяжести, предупреждая тем самым лучевые повреждения более тяжелой степени.

Использование гелеобразной формы “Модифилана” наиболее эффективно и не вызывает индивидуальной непереносимости, побочных реакций и осложнений.

Добавление “Модифилана” к лечению лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки при гамма-терапии злокачественных новообразований малого таза позволяет сократить количество назначаемых препаратов и уменьшить затраты на традиционную терапию в 2 раза.

Положительные результаты предложенного способа лечения и профилактики лучевых повреждений дистальных отделов толстой кишки позволяют рекомендовать трансректальное и внутреннее применение модифилана при лучевой терапии злокачественных новообразований малого таза (предстательной железы, шейки матки, мочевого пузыря и т.д.) в широкой онкологической практике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гранов А.М., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. Санкт-Петербург. - 2002. - 350 С.

2. Харченко В.П., Каприн А.Д., Подшивалов А.В. Влияние дистанционной гамма-терапии на уродинамику при раке предстательной железы // Тезисы докладов Пленума Российской ассоциации радиологов и научно-практической конференции. -Челябинск-Москва. - 2002. - С.73-74.

3. Лучевая терапия в лечении рака // Практическое руководство. Chapman & Hall, 2-6 Boundary Row, London SE 1 8 HN, UK. - 2000. - 338 С.

4. Бардычев М.С. Лучевые повреждения // Лучевая терапия злокачественных новообразований // Под ред. Е.С.Киселевой. - М. - Медицина. - 1996. - С.437-459.

5. Важенин А.В., Воронин М.И., Ваганов Н.В. и соавт. Лучевая диагностика и лучевая терапия. - Челябинск. - 2000. - 323 С.

6. Адаптированные рекомендации Европейской Ассоциации урологов по диагностике и лечению рака предстательной железы и рака мочевого пузыря // G. Aus, С.С. Abbou, D. Pacik et al. Под ред. А.С.Переверзева, И.В. Никитенко, В.Л. Ярославского // Харьков. - 2002. - 80 С.

7. Володина Л.А., Кузнецов Э.А., Метелев В.В. и соавт. Эффективность лучевой терапии больных раком предстательной железы при разных методах предлучевой подготовки // Материалы Х Юбилейной научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием. Рак предстательной железы. - Харьков. - 2002. - С.264-268.

8. Ткачев С.И., Бухаркин Б.В., Спирин Е.Н. Частота лучевых повреждений при различных вариантах лучевой терапии рака предстательной железы // Тезисы научно-практической конференции “Перспективы лучевой диагностики и лучевой терапии заболеваний предстательной железы”. - Москва. - 2002. - С.7-9.

9. Метелев В.В., Жаринов Г.М., Карелин И.М. и соавт. Термолучевая терапия больных локализованным раком предстательной железы // Материалы Х Юбилейной научно-практической конференции урологов с международным и межрегиональным участием. Рак предстательной железы. - Харьков. - 2002. - С.269-270.

10. Розенко Л.Я., Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М. Особенности изменения параметров антиоксидантного статуса крови больных раком шейки матки в динамике противоопухолевого лечения // Вопр. онкол. - 1999. - Т.45. - №6. - С.630-635.

11. Привалов А.В., Важенин А.В. Осложнения комбинированного лечения с предоперационным облучением. Челябинск. - 2002. - 94 С.

12. Заключение о профилактических антиэкотоксических свойствах Модифилана и потенциальной потребности в нем населения // РАМН МЗ РФ Департамент ГСЭН. - №05-12-21.02.2002 - С.1-3.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лучевой терапии злокачественных новообразований органов малого таза. Способ включает системное и местное воздействие на организм больного. При этом в течение всего периода лучевой терапии, включая перерыв между этапами облучения, используют “Модифилан” в виде гелеобразной субстанции для микроклизм в прямую кишку после ее опорожнения за 30-60 мин до сеанса лучевой терапии и дополнительно до 5 раз после очередного стула в течение острого периода в дозе 50-100 мл с одновременным приемом внутрь по 1-2 таблетке или гелеобразной субстанции “Модифилана” 3-5 раз в день. Для получения гелеобразной субстанции 2,0 г “Модифилана” растворяют в 50 мл воды температурой 22-25°С. Способ позволяет снизить степень тяжести лучевых ректитов, сократить количество других назначаемых препаратов и создает дополнительные возможности для подведения высоких доз облучения к опухоли. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения и профилактики лучевых повреждений нижних отделов толстой кишки, включающий системное и местное воздействие на организм больного, отличающийся тем, что в течение всего периода лучевой терапии, включая перерыв между этапами облучения, используют “Модифилан”, причем в виде гелеобразной субстанции для микроклизм в прямую кишку после ее опорожнения за 30-60 мин до сеанса лучевой терапии и дополнительно до 5 раз после очередного стула в течение острого периода в дозе 50-100 мл с одновременным приемом внутрь по 1-2 табл. или гелеобразной субстанции “Модифилана” 3-5 раз в день.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для гелеобразной субстанции 2,0 г “Модифилана” растворяют в 50 мл воды температурой 22-25°С.