СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ГОМО- И СОПОЛИМЕРОВ ВИНИЛАМИНА Российский патент 2005 года по МПК C08F226/08 C08F226/02 

Изобретение относится к способу получения водорастворимых гомо- и сополимеров виниламина с молекулярной массой в широком интервале величин.

Изобретение может быть использовано для создания лекарственных средств пролонгированного действия с регулируемым содержанием биологически активного вещества, способного образовывать устойчивые комплексы с аминными звеньями полимера.

Сополимеры (далее - СПЛ) и гомополимеры (далее - ПЛ) виниламина (далее - ВА) представляют интерес для различных областей науки и техники. Так, например, ПЛ ВА и СПЛ ВА с N-винилпирролидоном (далее - ВП) с высокими молекулярными массами от 200 000 до 1 000 000 Д могут использоваться как флокулянты для водоочистки и сгущения осадков, как добавки при получении бумаги высокого качества, усиливающие белизну и прочность на разрыв.

Водорастворимые СПЛ ВА-ВП могут найти широкое использование, в частности, в качестве полимеров-загустителей и стабилизаторов в косметических составах, а также полимеров-носителей при получении иммобилизованных лекарственных средств пролонгированного действия с регулируемым содержанием биологически-активных веществ, способных образовывать устойчивые комплексы с аминными звеньями СПЛ.

СПЛ ВА-ВП с ММ от 2 000 до 80 000 Д были использованы в качестве полимеров-носителей при синтезе препарата ПОГЛЮКАР (патент РФ №2057532, приоритет от 10.04.1996), обладающего противораковой активностью и представляющего собой комплекс СПЛ ВА-ВП со смесью 1,4- и 3,6-лактонов Д-сахарной кислоты.

Прямой гомополимеризацией ВА или его сополимеризацией с виниловыми мономерами ПЛ и СПЛ ВА не могут быть получены из-за химической нестабильности ВА. Полимеры и СПЛ с ВА-звеньями обычно получают гомо- и сополимеризацией с другими виниловыми мономерами, содержащими защищенную аминогруппу, а именно N-виниламиды, N-винилкарбаматы, N-винилимиды с последующим гидролизом, сольволизом или гидразинолизом, а также термолизом полученных полимеров.

Так, в патентах США №5436299 и №5491199 описано получение бессолевых виниламинных СПЛ из N-винилформамидных СПЛ декарбонилированием в неводных растворах при 75°-225°С в присутствии катализаторов - солей металлов VIII группы. Такой способ позволяет получать СПЛ ВА с винилацетатом, акриламидом или их смесями в одну стадию. Однако, как вытекает из анализа упомянутых патентов, способ оказался эффективным только в отношении мономеров указанной структуры. Гомополимеры ВА таким способом не получали.

Известен способ получения водорастворимых СПЛ, содержащих ВА-звенья и звенья этиленненасыщенных мономеров из ряда, включающего: винилацетат, винилпропионат, С₁-С₄-алкилвиниловые эфиры, нитрилы и амиды (мет)акриловой кислоты, а также ВП (патент США №4774285). Известным способом СПЛ получают сополимеризацией виниловых мономеров с N-винилформамидом (далее - ВФА) в водной среде (в растворе, эмульсии или суспензии) в присутствии радикальных инициаторов (азо-инициаторов, редокссистем и перекисей) с последующим гидролизом в присутствии соляной кислоты или натриевой щелочи или аминов. Получают СПЛ ВА со степенью гидролиза 30-100% и с высокой м.м. (Константа Фикеншера К=50-250; константа Фикеншера эмпирический параметр, оценивающий ММ, используется для ПВХ и поливинилпирролидона, для коммерческого ПВХ с ММ 80 000 100 000 Д К=45-50; Polymer Science Dictionary, Mark S.M.Alger; Elsevier Applied Science, London and New York, 1989.-P.-163), что необходимо при использовании СПЛ ВА в производстве бумаги для улучшения качества бумажной массы и прочности бумажного листа как в сухой, так и в мокрой форме. Однако в патентном описании этого известного способа не приведены примеры конкретного выполнения с получением СПЛ ВА ВП, на получение таких СПЛ нет притязаний в патентной формуле.

В соответствии с описанием патента США №4421602 СПЛ виниловых мономеров (10-90 мол.%) с ВФА (10-90 мол.%) получают сополимеризацией ВФА в присутствии свободно-радикальных инициаторов и последующим частичным удалением формильной защиты при 20°-200°С в присутствии кислоты или основания. СПЛ ВА-ВП таким способом получены не могли быть, поскольку в заявленных условиях при действии соляной кислоты формильная защита снималась частично. Действие основных агентов сопровождается раскрытием N-пирролидонового цикла.

Известен способ получения СПЛ ВФА-ВП (Ю.Э.Кирш и др. Радикальная сополимеризация N-винилпирролидона и N-винилформамида //Высокомолек. соед., В, 1996, том 38. - №11. - С.1905-1908). Известный способ реализуют последовательным проведением сополимеризации в ампулах в изо-пропаноловом растворе ВП и ВФА в присутствии радикального инициатора при 65°С до степени превращения от 7-10% до 90-95%. Полученные СПЛ выделяли осаждением в диэтиловый эфир с последующей сушкой. Было найдено, что в этих условиях состав полученного СПЛ точно соответствует мольному соотношению мономеров, то есть для этой пары мономеров в изо-пропаноловом растворе установлена т.н. "азеотропная полимеризация", обеспечивающая высокую степень однородности получаемого СПЛ.

Однако необходимость использования в синтезе значительного количества легколетучего и пожароопасного органического растворителя - диэтилового эфира не позволяет использовать известный способ в укрупненных синтезах.

Описан также способ получения СПЛ ВА-ВП (Р.И.Груз, Т.Ю.Верхоглядова, Е.Ф.Панарин, С.Н.Ушаков /Получение и свойства сополимеров N-винилпирролидона и виниламина //Высокомолек. соед., А, 1971, том XIII. - №3. - С.647-653; Р.И.Груз, В.Г.Шибалович, Е.Ф.Панарин, С.Н.Ушаков /Сополимеризация винилпирролидона с N - винилфталимидом //Высокомолек. соед., А, X. - №9. С.2096-2101). Способ реализуется следующей совокупностью существенных признаков:

1. Проводят радикальную сополимеризацию ВП и ВФИ в растворе дихлорэтана.

2. Полученный СПЛ ВП-ВФИ выделяют осаждением в диэтиловый эфир.

3. В растворе этилового спирта проводят гидразинолиз полученного СПЛ при нагревании, из фильтрата выделяют СПЛ ВА-ВП.

Полученные в соответствии с известным способом СПЛ содержат 5-90 мол.% звеньев винилфталимида. С увеличением содержания звеньев винилфталимида от 22 до 90 мол.% существенно возрастает ММ. Известным способом возможно получение СПЛ с достаточно ограниченным по интервалу значением MM - от 100 000 до 210 000 Д и с изменяющимся в ходе полимеризации составом из-за существенного различия констант полимеризации мономеров. Недостатком этого способа является неколичественная конверсия мономеров в ходе СПЛ. Задачей настоящего изобретения является получение высокой конверсией водорастворимых гомо- и сополимеров ВА регулярного строения с регулируемой в широком интервале значений молекулярной массой: от 20 000 до 870 000 Д, позволяющей их использование в различных отраслях народного хозяйства: низкомолекулярные в качестве полимеров-носителей для создания лекарственных веществ, более высокомолекулярные в качестве загустителей для создания косметических составов, с наибольшей ММ в качестве флокулянтов. Задача была решена способом получения водорастворимых сополимеров и гомополимеров виниламина, который реализуется совокупностью следующих существенных признаков:

1. В водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе винилформамида или смеси винилформамида и винилового мономера в присутствии добавки аммиака проводят радикальную полимеризацию при нагревании.

2. Полимеризацию проводят в инертной атмосфере.

3. Полимеризацию ведут в присутствии 0,1-2,0% (от суммарной массы мономеров) свободно-радикальных инициаторов.

4. Соотношение компонентов в реакционной среде и их концентрация в растворе составляет:

- концентрация мономеров в растворе 10-50 масс.%;

- количество аммиака 0,1-2 масс.% (от суммарной массы мономеров).

5. В водных и спиртово-водных растворах полученного (со)полимера и неорганической сильной кислоты при нагревании снимают формильную защиту; при этом концентрация кислоты составляет 0,12-30 масс.%, концентрация (со)полимера - 4-35 масс.% при молярном соотношении кислота: мономерное звено винилформамида равном 0,1-5,0:1.

Заявленным способом удалось получить (со)полимеры ВА с 99-100% конверсией с характеристической вязкостью 0,20-1,68 дл/г, измеренной в этаноле или 1М KCl при 25°С, что соответствует интервалу молекулярных масс 20-870 тыс.Д. Данные примеров конкретного выполнения подтвердили возможность проведения "азеотропной полимеризации" при всех соотношениях мономеров, что обеспечивает вне зависимости от используемого растворителя регулярность состава и, следовательно, стабильность свойств полученных (со)полимеров, что особенно важно при их использовании в качестве полимеров-носителей при синтезе лекарственных средств.

Полноту снятия формильной защиты определяли методом ПМР-спектроскопии. Спектры ¹H в D₂O снимали на спектрометре Bruker AC-200 при рабочей частоте 200 МГц (изменение интенсивности сигнала формильного Н при 8,0 млн.д). Одновременно определяли методом тонкослойной хроматографии - ТСХ количество образующейся муравьиной кислоты (R_f - 0,8; элюирующая система: этанол-аммиак-вода=80:4:16).

Проведенное исследование научно-технического уровня созданного решения не позволило выявить способ, полностью идентичный заявленному по совокупности существенных признаков. Это подтверждает соответствие предлагаемого изобретения такому условию охраноспособности, как "новизна".

Анализ научно-технического уровня не позволил обнаружить известность такого существенного признака заявленного решения, как (со)полимеризация ВФА с виниловыми водорастворимыми мономерами в водном, спиртовом или спиртово-водном растворе в присутствии 0,1-2 масс.% (от суммарной массы мономеров) аммиака. Как было обнаружено заявителем, такое количество аммиака обеспечивает повышение конверсии винилового мономера и, следовательно, обеспечивает "азеотропность полимеризации" и регулярность состава получаемых СПЛ. Найденная ранее неизвестная функция существенного признака обеспечивает соответствие заявленного решения такому условию охраноспособности, как "изобретательский уровень".

Для подтверждения соответствия заявленного способа условию охраноспособности "промышленная применимость" и для лучшего понимания сущности изобретения приводим примеры конкретной реализации изобретения, которыми не исчерпывается существо технического решения.

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, штуцером для продувки азотом загружают 10,1 г ВП, растворенного в 11,2 мл воды, 0,71 г винилформамида и 0,9 мл (2,0% от массы мономеров) 24% NH₄OH. При перемешивании нагревают раствор до 30°С, прибавляют 30% раствор H₂O₂ в количестве 0,3 мл (0,8% от массы мономеров) и в течение 15 минут повышают температуру реакционной смеси до 60°. Полученный 46,6% раствор сомономеров выдерживают 4 часа при 60°С. Получают раствор СПЛ ВФА-ВП. Содержание остаточных мономеров определяли бромид-броматным методом. Конверсия составляет 99,1%, [η]=0,36 дл/г (ММ 75 тысяч Д). При перемешивании в раствор прибавляют по каплям в течение 10 минут 12,5 г 5 М Н₃РO₄ (в ней 4,90 г Н₃РО₄) и нагревают раствор в течение 20 минут до 110°С. Полученный 30% раствор сополимера выдерживают при 110° 24 часа, после чего охлаждают до комнатной температуры и осаждают в ацетон. Продукт представляет собой фосфат сополимера ВА-ВП с содержанием 10% моль звеньев ВА.

Пример 2. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, штуцером для продувки азотом, загружают 7,11 г ВФА, растворенного в 13,4 мл изо-пропанола (пропанол-2) и 0,03 мл (0,1% от массы ВФА) 24% NH₄OH. При работающей мешалке нагревают раствор до 40°С и прибавляют 0,071 г (1,0% от массы мономера) ДАК, растворенного в 9 мл изо-пропанола. В течение 15 минут повышают температуру полученного 40% раствора ВФА до 65°С и выдерживают ее в течение 20 часов. Получают раствор поливинилформамида. Содержание остаточного мономера определяют бромид-броматным методом. Конверсия составляет 99,0%, [η]=0,60 дл/г. При перемешивании в раствор поливинилформамида прибавляют по каплям в течение 10 минут 0,975 г H₂SO₄ (1,96 мл 5М H₂SO₄), растворенной в 151,3 г Н₂O' и нагревают раствор в течение 20 минут до 100°С. Полученный 4% раствор поливинилформамида с содержанием 13,7 масс.% серной кислоты выдерживают в течение 6 часов, после чего осаждают в ацетон. Продукт представляет собой сульфат поливиниламина.

Примеры 3-9 выполнены в условиях примеров 1-2; все данные представлены в таблице.

В качестве свободно-радикальных инициаторов берут: H₂O₂ в виде 30% водного раствора; ДАК динитрил азоизомасляной кислоты; ГИД - 2,2’-азо=бис(2-амидинопропан)дигидрохлорид.

Заявочные материалы подтверждают возможность получения (со)полимеров практически при любом составе мономерной смеси от поливиниламина до сополимеров виниламина при содержании звеньев виниламина от 2-5 до 95-98 мол.%.

Использование сильных кислот позволяет количественно снять формильную защиту за 5-10 часов и избежать каких-либо побочных реакций. Повышение концентрации полимера в растворе до 35 мас.% и существенное возрастание при этом вязкости раствора, а также увеличение содержания винилформамидных звеньев в (со)полимере требует увеличения длительности процесса гидролиза и повышение содержания кислоты.

Использование щелочей или аминов при снятии формильной защиты в случае СПЛ ВА-ВП сопровождается одновременным раскрытием лактамного кольца N-винилпирролидона.

Снижение концентрации аммиака сопровождается уменьшением степени конверсии и выхода получаемых (со)полимеров.

Таблица№ ПримераСополимеризация ВП с ВФАУсловия снятия форм ильной зашиты [ВП]:[ВФА], мол.%РастворительКонцентр. мономеров, мас.%[Иниц], мас.%[Аммиак], мас.%T°, Сτ, часВыход, мас.%[η], дл\г (1)-25°С,ЕtOН (2)-25°С,1МКСl[конц. поли мера в мас.%Кислота[М_к.ты]:[М_ВФА][К-та], мас.%T°, Cτ, час[ВА]в СПЛ ВП-ВА, мол.%190:10Н₂O46,6I, 0,82,060499,10,36 (1)30,0Н₃РO₄5:113,701102410,02100 ВФАПроп.-240,0II, 1,00,1652099,00,60 (2)4,0H₂SO₄0,1:10,5510051003100 ВФАЭтанол50,0II, 1,00,165699,01,68 (2)5,0НСl0,3:10,77908100489:11Н₂О10,0I, 0,81,560499,00,28 (1)9,1Н₃РО₄4:13,661002010,655:95Н₂050,0III, 1,00,155498,50,96 (2)20,1H₂SO₄2:129,9560894,56100 ВФАН₂О-50% Проп.2-50%50,0III, 2,00,0555495,00,50 (2)19,6HCl1,5:115,00251299,5725:75Н₂O31,0I, 0,71,460598,40,25 (2)6,6Н₃РO₄5:130,001102474,0850:50Н₂O30,0I, 0,81,460499,20,23 (2)7,4H₂SO₄0,5:17,40501050,0995:5Проп.-240,0II, 1,00,1652099,00,40 (1)35,0HCl0,2:10,1210065,0Примечание: I - 30% раствор перекиси водорода Н₂O₂, II – 2,2-азобисизобутиронитрил динитрилазоизомасляной кислоты (ДАК), III - 2,2-азобис(2-амидинопропан)дигидрохлорид, бигуанидиновый инициатор (ГНД)
Проп-2-изо-пропанол

Описывается способ получения водорастворимых сополимеров и гомополимеров виниламина путем радикальной (со)полимеризации мономера-винилформамида, содержащего виниламин с защитной формильной группировкой, в водном, спиртовом или спиртово-водном растворе при мономерной концентрации 10-50 масс. % в присутствии 0,1-2,0 масс. % (от суммарной мономерной массы) аммиака; удаление формильной защитной группировки осуществляют при нагревании полученного (со)полимера в водном или спиртово-водном растворе сильной неорганической кислоты при концентрации кислоты 0,12-30 масс. % и при молярном соотношении кислота : мономерное звено винилформамида, равном 0,1÷5,0:1. Техническим результатом является получение (со)полимеров виниламина регулярного строения в широком диапазоне молекулярных масс с высоким выходом. 1 табл.

Способ получения водорастворимых гомо- и сополимеров виниламина путем радикальной (со)полимеризации мономера, содержащего виниламин с защитной группировкой, в растворителе в инертной атмосфере в присутствии радикальных инициаторов с последующим удалением защитной группировки при нагревании, отличающийся тем, что в качестве мономера, содержащего виниламин с защитной группировкой, берут винилформамид, который гомо- или сополимеризуют с водорастворимым виниловым мономером в водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе при суммарной мономерной концентрации 10-50 мас.% в присутствии 0,1-2,0 мас.% (от суммарной мономерной массы) аммиака; защитную формильную группировку удаляют при нагревании водного или спиртово-водного раствора полученного (со)полимера с неорганической сильной кислотой при концентрации кислоты 0,12-30 мас.%, концентрации (со)полимера 4-35 мас.% и при молярном соотношении кислота: мономерное звено винилформамида равном 0,1÷5,0:1.