КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4409 A61K31/455 A61K31/495 A61K31/133 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения различных форм туберкулеза.

Наиболее высокой бактериостатической активностью обладает гидразид изоникотиновой кислоты - изониазид, являющийся основным противотуберкулезным препаратом, особенно при лечении впервые выявленных больных туберкулезом [М. Д. Машковский, Лекарственные средства, Харьков, Торсинг, 1997 г, т. 2, стр. 331] . Известно, что специфические противотуберкулезные препараты подразделяются на 2 группы:
- препараты I ряда - основные антибактериальные;
- препараты II ряда - резервные.

К препаратам I ряда, являющимися основными химиотерапевтическими средствами для лечения туберкулеза различных видов, относят изониазид и его производные, пара-аминосалициловую кислоту и ее производные, антибиотики группы стрептомицина. Из антибиотиков других групп высокоэффективным противотуберкулезным препаратом является рифампицин.

К препаратам II ряда относят этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин, пиразинамид, тиоацетазон, канамицин.

Противотуберкулезные препараты I ряда являются высокоэффективными, однако при их применении быстро развивается резистентность туберкулезных бактерий. При монотерапии устойчивые формы микобактерий могут появиться уже через 2-4 месяца. При сроках лечения туберкулеза от 8 до 18 и более месяцев становится очевидной необходимость использования нескольких препаратов.

Препараты II ряда менее активны по воздействию на микобактерии туберкулеза, чем изониазид, однако они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда.

В последние годы в арсенале фтизиатров появились препараты, обладающие, наряду с противотуберкулезным действием, широким спектром антимикробной активности (рифабутин, ломефлоксацин, азитромицин).

Развитие устойчивости микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Поэтому современная антибактериальная терапия туберкулеза является комбинированной. В 1987 г. на конференции Международного союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями была высказана идея использования при лечении туберкулеза комбинированных препаратов с фиксированными дозами. В настоящее время реально у 25% пациентов применяются комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами. ВОЗ рекомендует их применение не менее, чем у 95% больных туберкулезом. Применяются 2-3-х компонентные и даже 4-х компонентные препараты (рифатер, изопродиан, майрин-П и др.).

Была предпринята попытка объединить изониазид и этамбутол в единое химическое соединение [пат. ФРГ 2026935, 1971 г. и пат. США 4450274, 1984 г.]. С этой целью была синтезирована соль изониазидметансульфоновой кислоты и этамбутола, которая обладает не только значительно более сильным действием в сравнении с отдельными исходными веществами, но превосходит суммарное воздействие обоих исходных веществ. Однако в литературе отсутствуют сведения о токсичности полученного соединения, да и лекарственный препарат на основе диизониазидметансульфоната этамбутола до настоящего времени не известен.

В патенте США 5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и необязательно изониазид или этамбутол (см. табл. 1).

В ЕР 0650728, 1995 г. (прототип) приведены фармацевтические противотуберкулезные композиции, в которых для усиления терапевтической активности комбинации известных противотуберкулезных препаратов предложено использовать пиперин в количестве от 0,4 до 0,9% от общей массы. В состав композиции входят два или более препаратов, выбранных из:
Этамбутол - 8-15 мг/кг веса тела
Рифампицин - 100-300 мг
Изониазид - 100-300 мг
Пиразинамид - 500-1000 мг
Проведено фармакокинетическое изучение комбинаций (см. табл. 2).

Показано, что концентрация лекарств в крови в присутствии пиперина значительно выше, чем в его отсутствии (см. табл. 3).

Однако в патенте указаны только количества действующих веществ, но не указаны конкретные составы лекарственной формы и количества вспомогательных ингредиентов.

Задачей данного изобретения является расширение арсенала противотуберкулезных препаратов путем создания комбинированного противотуберкулезного средства, снижающего возможность возникновения устойчивости микобактерий туберкулеза к воздействию отдельных антибактериальных препаратов, позволяющего провести контролируемое лечение и уменьшить медикаментозную нагрузку на больного.

Технический результат, получаемый при реализации настоящего изобретения, состоит в том, что получаемая лекарственная форма новых комбинированных противотуберкулезных препаратов удовлетворяет всем требованиям Госфармакопеи на фармацевтическое средство, а именно: оно устойчиво при хранении, обладает требуемой распадаемостью, обеспечивает высокий клинический эффект, удобную дозировку и высокую биодоступность входящих компонентов.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемое комбинированное противотуберкулезное средство содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид и фармацевтически приемлемые целевые добавки, в качестве которых для создания твердой лекарственной формы используют кальция фосфата дигидрат и/или крахмал, поливинилпирролидон и/или тальк, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Изониазид - 10,0-35,0
Пиразинамид или этамбутола гидрохлорид - 50,0-85,0
Кальция фосфата дигидрат и/или крахмал - 2,0-15,0
Поливинилпирролидон и/или тальк - 0,1-6,0
Кислота стеариновая и/или ее соли - 0,5-3,0
На модели генерализованного туберкулеза мышей была показана целесообразность создания заявляемых комбинаций противотуберкулезных препаратов с точки зрения их взаимодействия на микробном уровне. Инфицированным микобактериями туберкулеза (МБТ) животным вводили пиразинамид (П) или этамбутола гидрохлорид (Э) в отдельности или в сочетании с изониазидом (И) в течение 1 мес. Затем учитывали высеваемость колоний МБТ из ткани легких и выражали в процентах по отношению к высеваемости из легких мышей контрольной группы (К). Результаты эксперимента представлены на фиг. 1.

Высеваемость колоний из легких мышей, получавших комбинацию И+П, составила 10.3%, что в 3,8 раза ниже по сравнению с одним П. Различия показателей между И+П и одним И незначительны, однако ценность этой комбинации обусловлена особыми свойствами пиразинамида: действовать на расположенные внутри макрофагов МБТ и оказывать влияние на фармакокинетику изониазида (фиг. 2).

Как следует из фиг. 1, высеваемость колоний МБТ у мышей, получавших Э+И, почти в 7 раз ниже по сравнению с одним Э и в 2 раза - по сравнению с одним И, что указывает на выраженный синергитический эффект взаимодействия на микробном уровне.

При изучении у больных туберкулезом фармакокинетики этамбутола гидрохлорида при одновременном приеме с изониазидом установлено достоверное повышение максимальной концентрации и удлинение времени сохранения его бактериостатической концентрации до 48 часов (фиг. 3). Анализ фармакокинетических параметров этамбутола гидрохлорида свидетельствует о замедлении его выведения в присутствии изониазида.

При создании твердой лекарственной формы в виде таблеток заявляемого комбинированного противотуберкулезного средства для придания лучших технологических свойств, а именно сыпучести и прессуемости, смесям противотуберкулезных веществ в качестве разбавителей были использованы крахмал и/или кальция фосфата дигидрат в количестве от 1,0 до 15,0 мас. %. Крахмал может быть использован различный: картофельный и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал.

Для обеспечения прочности гранулам и таблеткам в качестве связующего использовали водные растворы поливинилпирролидона и/или крахмала, или желатина в количестве от 0,1 до 3,0 мас. %.

С целью повышения текучести таблетируемых масс, предотвращения налипания их на пуансоны и стенки отверстий матрицы в качестве смазывающих и скользящих веществ использовали стеариновую кислоту и/или ее соли, и/или тальк, и/или поливинилпирролидон. Они обеспечивают хорошую сыпучесть и равномерную подачу таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Количество веществ, способствующих скольжению, составляет 0,1-3,0% от общей массы.

Состав и количество основных и вспомогательных веществ определено экспериментально и является оптимальным. В результате получают смеси веществ, обладающих хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на фармацевтическое средство, т.е. имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью и распадаемостью, хранятся в течение не менее 2-х лет, обеспечивают при этом высокий клинический эффект, удобную дозировку и высокую биодоступность входящих компонентов.

Одним из способов получения таблеток является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешение порошков, увлажнение, смешение, гранулирование, сушку, опудривание, прессование ("Технология лекарственных форм", т. 2 под редакцией Ивановой Л.А., М.: Медицина, 1991 г., с. 142).

Способ получения заявляемого комбинированного противотуберкулезного средства заключается в том, что смешивают изониазид, пиразинамид или этамбутола гидрохлорид, кальция фосфата дигидрат и/или крахмал, смесь компонентов увлажняют водным раствором крахмала или поливинилпирролидона и пропускают через гранулятор, влажный гранулят сушат при температуре 30-50^oС до содержания влаги 0,5-3,0 мас.%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, и/или тальком, и/или крахмалом, и/или поливинилпирролидоном и таблетируют.

Заявляемое изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Тщательно перемешивают 100.0 г пиразинамида, 30.0 г изониазида, и 2.2 г крахмала. Смесь увлажняют 27.3 г 3%-ного крахмального клейстера. Полученную массу гранулируют через перфорированную сетку с диаметром отверстий 3.5 мм. Гранулят сушат при температуре 35-40^oС до содержания влаги 1.4-2.0%. Гранулят размалывают и пропускают через сито с отверстиями диаметром 1.25 мм. Получают 121.8 г сухого размолотого гранулята, который опудривают 2.5 г крахмала, 1.3 г талька и 1.3 г стеариновой кислоты. Подготовленную смесь таблетируют на однопуансонном таблеточном прессе. Контролируют массу, прочность и распадаемость полученных таблеток. Получают 126.0 г или 180 таблеток со средней массой 0.7 г (норма 0.665 г - 0.735 г); прочность 11-15 кгс; распадаемость 4-8 мин (норма: не более 15 мин); растворение: 101% пиразинамида (норма: не менее 75%) и 99% изониазида (норма: не менее 75%); содержание пиразинамида 0.504 г (норма 0.475 - 0.525 г), изониазида 0.154 г (норма 0.143 - 0.158 г).

Пример 2. Смешивают 80.0 г этамбутола гидрохлорида, 30.0 г изониазида, 9.0 г кальция фосфата дигидрата и 3.5 г крахмала картофельного. Смесь тщательно перемешивают и увлажняют 13.8 г 20%-ного водного раствора поливинилпирролидона. Увлажненную массу гранулируют через перфорированную сетку с диаметром отверстий 3.5 мм. Гранулят сушат при температуре 30-40^oС до содержания влага 1.0-1.5%. Сухой гранулят пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 2.5 мм. Получают сухого размолотого гранулята 115.8 г, который опудривают 2.4 г поливинилпирролидона и 1.9 г стеарата магния. Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы. Сыпучесть таблетной смеси 6.0-7.0 г/с. Готовую массу таблетируют на однопуансонной лабораторной таблеточной машине. Получают 117.0 г или 180 таблеток со средней массой 0.65 г (норма 0.618-0.683 г); прочность 8-11 кгс; распадаемость 5-6 мин (норма: не менее 15 мин); растворение: этамбутола 90.1% (норма: не менее 75%), изониазида 100,0% (норма: не менее 75%); содержание этамбутола: 0,411 г (норма 0.380-0.420 г), содержание изониазида: 0.153 г (норма 0.143-0.158 г).

Пример 3. Проводят аналогично примеру 1 или 2. На опудривание используют 5.0 г смеси, содержащей натриевый гликолят крахмала (приможел), тальк и стеариновую кислоту в соотношении 2: 1:1. Получают таблетки с прочностью 15-18 кгс и распадаемостью 3 мин. Остальные показатели качества соответствуют нормативной документации (см. примеры 1 или 2).

Результаты клинических испытаний.

Комбинированное противотуберкулезное средство по примеру 1, 3.

(Комбинация изониазида 0.15 г и пиразинамида 0.5 г)
Под наблюдением находилось 20 пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких с преобладанием инфильтративной формы (у 15). У 10 больных процесс был двусторонним, у 5 отмечалось поражение всего легкого. Все пациенты выделяли МБТ, причем двое с устойчивостью к изониазиду и стрептомицину, и имели полости распада. У 95% больных были выраженные симптомы туберкулезной интоксикации.

Комбинированный противотуберкулезный препарат дозировали по изониазиду из расчета 10 мг/кг и назначали 1-2 раза в сутки после еды. Одновременно в схему лечения входили рифампицин, стрептомицин, витамин В₆ и поливитамины в обычных дозировках. Длительность лечения 3 месяца.

Уже через 2 мес. лечения у 68,4% больных исчезли симптомы туберкулезной интоксикации. По критерию негативации мокроты эффективность лечения была высокой (90%). Только у пациентов с устойчивостью МБТ абацилирование было достигнуто позже 3 мес., с учетом большой распространенности деструкции легочной ткани процент закрытия полостей (45%) можно считать достаточно высоким.

Комбинированное противотуберкулезное средство по примеру 2, 3.

(Комбинация изониазида 0.15 г и этамбутола гидрохлорида 0.4 г)
Клинические испытания комбинации противотуберкулезных препаратов изониазид и этамбутола гидрохлорида проведены у 20 больных с впервые выявленным туберкулезом легких.

Все больные выделяли МБТ, причем двое - лекарственно устойчивые (к рифампицину и изониазиду) МБТ. У всех пациентов определялись полости распада. Из клинических форм преобладал инфильтративный туберкулез легких (85%). У 8 больных процесс был двусторонним, у 7 отмечалось поражение всего легкого. У 85% больных были выражены симптомы туберкулезной интоксикации.

Лечение проводили в течение 3-х мес. Препарат дозировали по изониазиду из расчета 10 мг/кг и назначали 1 раз в сутки до еды. Одновременно пациенты получали рифампицин и стрептомицин в обычных дозировках.

Симптомы туберкулезной интоксикации исчезли у большинства пациентов (88%) через 2 мес. лечения, у всех - к окончанию лечения. Негативация мокроты к концу лечения была достигнута у 90% больных, выделявших чувствительные к препаратам микобактерии. У пациентов с устойчивостью МБТ и обильным бактериовыделением негативация мокроты наступила в более поздние сроки.

Учитывая большую распространенность процесса в легких, закрытие полостей распада в 40% через 3 мес. служит доказательством достаточно эффективного лечения заявляемым препаратом.

Таким образом, достоинством заявляемых комбинированных противотуберкулезных препаратов является научно обоснованный подбор эффективных и хорошо переносимых компонентов и их доз и возможность проведения контролируемого лечения на этапе интенсивной терапии и особенно на этапе долечивания в амбулаторных условиях.

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированного противотуберкулезного средства, содержащего в качестве активных веществ изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ - кальция фосфата дигидрат и/или крахмал, поливинилпирролидон и/или тальк, стеариновую кислоту или ее соли, и способа его получения смешением активных компонентов с кальция фосфатом дигидратом и/или крахмалом, увлажнением смеси водным раствором крахмала или поливинилпирролидона с последующей грануляцией, сушкой и опудриванием. Средство снижает возможность возникновения устойчивости микобактерий туберкулеза к воздействию антибиотиков. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.

1. Комбинированное противотуберкулезное средство, содержащее изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающееся тем, что в качестве целевых добавок оно содержит кальция фосфата дигидрат и/или крахмал, поливинилпирролидон и/или тальк, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Изониазид - 10,0-35,0
Пиразинамид или этамбутола гидрохлорид - 50,0-85,0
Кальция фосфата дигидрат и/или крахмал - 2,0-15,0
Поливинилпирролидон и/или тальк - 0,1-6,0
Кислота стеариновая и/или ее соли - 0,5-3,0
2. Комбинированное противотуберкулезное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде твердой лекарственной формы. 3. Комбинированное противотуберкулезное средство по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблетки. 4. Способ получения комбинированного противотуберкулезного средства по пп. 1-3, заключающийся в том, что смешивают изониазид, пиразинамид или этамбутола гидрохлорид, кальция фосфата дигидрат и/или крахмал, смесь компонентов увлажняют водным раствором крахмала или поливинилпирролидона и пропускают через гранулятор, влажный гранулят сушат, высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают стеариновой кислотой, и/или ее солью, и/или тальком, и/или крахмалом, и/или поливинилпирролидоном и таблетируют. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что сушку гранулята ведут до содержания влаги 0,5-3,0 мас. %.