КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/496 A61K31/5383 A61K31/4409 A61K31/4965 A61K31/4415 A61P31/06 

Описание патента на изобретение RU2354378C1

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения различных форм туберкулеза.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия во многих областях медицины, в том числе терапии туберкулеза, все еще достаточно высоки показатели заболеваемости туберкулезом. К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и быстрое развитие устойчивых форм микобактерий туберкулеза к применяющимся препаратам и, как следствие, рост числа больных, инфицированных первично устойчивыми к основным противотуберкулезным средствам микобактериями туберкулеза.

Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, появления вторичной устойчивости микобактерий туберкулеза к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами в одной таблетке, обеспечивающих оптимальный терапевтический эффект.

В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется рифампицин (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М., Медицина, 1980. - 279 с.). Отличаясь высокой терапевтической активностью, рифампицин обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к рифампицину развивается у 40-50% больных, и они переходят в разряд хронических больных. В связи с этим возникает необходимость в назначении 4-х и более противотуберкулезных препаратов.

В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.

С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.

В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип). В тоже время препарат характеризуется недостаточной эффективностью лечения больных туберкулезом легких с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза.

Известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам.

Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного комбинированного противотуберкулезного состава, который обладает повышенной антимикробной активностью по отношению к лекарственно-устойчивым микобактериям туберкулеза и токсическое побочное действие которого сведено к минимуму.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, левофлоксацина, изониазида, пиразинамида, пиридоксина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина:

Рифампицин - 1,

Левофлоксацин - 0,85-2,5,

Изониазид - 0,4-1,5,

Пиразинамид - 1,6-3,5,

Пиридоксина гидрохлорид - 0,01-0,5.

Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и подобрано опытным путем.

Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию рифампицина, левофлоксацина, изониазида, пиразинамида и пиридоксина гидрохлорида.

Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов в указанном соотношении значительно повышает антимикробную активность по отношению к лекарственно-устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав левофлоксацина - фторхинолона, обладающего противотуберкулезной активностью и широким спектром антимикробного действия на неспецифическую патогенную флору, дает возможность применять новое средство для терапии остропрогрессирующих форм туберкулеза, осложненных неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Туберкулезный процесс часто сопровождается нарушением обмена витаминов, в первую очередь пиридоксина, играющего важнейшую роль в обмене незаменимых аминокислот триптофана и метионина, а также цистеина, глутаминовой и других аминокислот, что наносит большой урон физиологическим защитным реакциям организма больного. Нарушения витаминного обмена могут быть обусловлены и прямым антивитаминным действием некоторых противотуберкулезных препаратов. К их числу относятся изониазид, пиразинамид. Антивитаминный эффект этих препаратов является одной из причин их токсического и токсико-аллергического влияния на организм.

Биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза.

Эксперименты in vitro проводили на тест-культуре микобактерий туберкулеза штамма H37Rv, которые выращивали в течение 2-х недель на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена (международный стандарт) с добавлением различных концентраций препаратов (после удаления препарата путем отмывания физиологическим раствором). Все разведения препаратов и питательные среды готовили в соответствии с требованиями Фармакологического комитета (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2000). Жизнеспособность микобактерий туберкулеза после воздействия препарата оценивали по способности их к росту на среде Левенштейна-Йенсена. Минимальную суммарную бактерицидную концентрацию (МСБК) препарата устанавливали по отсутствию роста культуры. Отмечено значительное усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Так, МСБК заявляемого средства составляет 0,948 мкг/мл (по действующему началу, у прототипа - 2,115 мкг/мл), при концентрации 0,1 мкг/мл (по действующему началу) рост КОЕ (колониеобразующих единиц) после 2-недельной инкубации культуры микобактерий у нового препарата в 3 раза ниже, чем у прототипа, а при концентрации 0,05 мкг/мл (по действующему началу) - в 1,7 раза ниже.

Экспериментальные исследования in vitro проводили на мышах, которых заражали культурой дикого штамма микобактерий туберкулеза, выделенных от больного с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты оценивали по высеваемости колоний микобактерий туберкулеза из легочной ткани мышей (КОЕ/г ткани) на среде Левенштейна-Йенсена. Данные исследований свидетельствуют, что заявляемый противотуберкулезный состав характеризуется значительным повышением антимикробной активности в отношении культуры микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью по сравнению с прототипом и монопрепаратами, как рифампицин, изониазид, пиразинамид или левофлоксацин, вводимых в эффективных терапевтических дозах.

Изучение токсического действия нового состава показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (аминотрансферазы, общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки.

Более предпочтительными интервалами соотношения ингредиентов действующего начала являются следующие интервалы, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина:

Рифампицин - 1,

Левофлоксацин - 1,09-2,04,

Изониазид - 0,8-1,25,

Пиразинамид - 2,2-3,25,

Пиридоксина гидрохлорид - 0,05-0,08.

Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".

Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала в единичной дозе составляет - для рифампицина от 135 мг до 165 мг, более предпочтительно 150 мг, для изониазида от 67,5 мг до 180 мг, более предпочтительно 150 мг, для пиразинамида от 360 мг до 440 мг, более предпочтительно 400 мг, для левофлоксацина от 180 мг до 275 мг, более предпочтительно 250 мг и для пиридоксина гидрохлорида от 5 до 12 мг, более предпочтительно 10 мг.

В другом наиболее предпочтительном варианте изобретения в одной таблетке содержится 150 мг рифампицина, 200 мг левофлоксацина, 150 мг изониазида, 400 мг пиразинамида и 10 мг пиридоксина гидрохлорида.

В рамках настоящего изобретения термин левофлоксацин подразумевает также гидраты и соли левофлоксацина, например гидрохлорид левофлоксацина. Предпочтительно левофлоксацин применяется в виде гемигидрата. Данное разъяснение относится также к другим активным ингредиентам действующего начала.

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера, и, при необходимости, нанесением оболочки.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу), которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.

Пример 1. Влажные гранулы, полученные из 25,0 г изониазида (1,0, здесь и далее - мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина), 34,2 г левофлоксацина (в виде гемигидрата, что соответствует 1,33 мас.ч. безводного левофлоксацина на 1 мас.ч. рифампицина), 25,0 г (1,0 мас.ч.) рифампицина, 66,75 г (2,67 мас.ч.) пиразинамида, 6,5 г (0,26 мас.ч.) микрокристаллической целлюлозы, 10,0 г (0,4 мас.ч.) натрийкросскармелозы и 32,0 г крахмала, сушат при 35-40°С. Сухие гранулы измельчают на установке для получения гранулята из сухих смесей и к измельченному грануляту добавляют смесь 1,66 г (0,067 мас.ч.) пиридоксина гидрохлорида, 4,0 г крахмала марки "Приможел" (общее количество крахмала в композиции - 1,44 мас.ч.), 6,2 г аэросила (0,25 мас.ч.), 3,0 г талька (0,12 мас.ч.) и 2,7 г стеарата магния (0,11 мас.ч.). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. На полученные ядра наносят пленкообразующий состав марки Opadry до получения пленки удовлетворительной величины. Получают покрытые оболочкой таблетки со средней массой 1365 мг. Среднее содержание (в одной таблетке) рифампицина - 149,95 мг, изониазида - 150,02 мг, пиразинамида - 400,04 мг, левофлоксацина - 200,08 мг, пиридоксина гидрохлорида - 9,96 мг.

Пример 2. Смесь 25 г рифампицина (1 мас.ч.), 1,2 мас.ч. изониазида, 2,2 мас.ч. пиразинамида и 2,04 мас.ч. левофлоксацина с микрокристаллической целлюлозой (0,615 мас.ч.) и частью крахмала гранулируют, используя раствор 0,1 мас.ч. поливинилпирролидона, и сушат. Сухие гранулы размалывают, смешивают с 1,24 г пиридоксина гидрохлорида (0,05 мас.ч.), остатком крахмала (общее количество крахмала - 0,21 мас.ч.), аэросилом (0,05 мас.ч.), тальком (0,075 мас.ч.) и стеаратом магния (0,05 мас.ч.) и таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1140 мг.

Пример 3. Влажные гранулы, полученные из 0,85 мас.ч. левофлоксацина, 0,4 мас.ч. изониазида, 1,0 мас.ч. рифампицина, 3,25 мас.ч. пиразинамида, 1,0 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы и части крахмала, сушат, сухие гранулы измельчают на установке для получения гранулята из сухих смесей и к измельченному грануляту добавляют смесь 0,08 мас.ч. пиридоксина гидрохлорида, остатка крахмала (общее количество крахмала в композиции - 1,5 мас.ч.), 0,2 мас.ч. натрийкроскармелозы и 0,05 мас.ч. стеарата магния. Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1250 мг, на которые наносят пленкообразующий состав на основе оксипропилметилцеллюлозы.

Пример 4. 70,0 г микрокристаллической целлюлозы и 5,0 г двуокиси кремния смешивают с 1 г пиридоксина гидрохлорида (0,01 мас.ч.) для получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают со 100 г рифампицина (1 мас.ч.), 1,09 мас.ч. левофлоксацина, 0,8 мас.ч. изониазида, 350 г пиразинамида (3,5 мас.ч), 20,0 г лактозы и 15,0 г крахмала. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.

Пример 5. Увлажняют раствором 10,0 г поливинилпирролидона (0,2 мас.ч.) смесь рифампицина 50,0 г (1,0 мас.ч.), левофлоксацина - 128,1 г (2,5 мас.ч. в пересчете на 100%-ный левофлоксацин), изониазида - 75 г (1,5 мас.ч.), пиразинамида - 80,0 г (1,6 мас.ч.), пиридоксина гидрохлорида 25 г (0,5 мас.ч.), корригента вкуса (натрийсахаринат) - 9,5 г (0,19 мас.ч.), ароматизатора - 5,0 г (0,1 мас.ч.), манитола - 360,0 г (7,2 мас.ч.), натрийлаурилсульфата - 20,0 г (0,4 мас.ч.), гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Получают гранулы для приготовления водно-диспергируемой суспензии орального применения.

Пример 6. Гранулы, полученные из смеси гемигидрата левофлоксацина (1,33 мас.ч. в расчете на безводный левофлоксацин), 0,5 мас.ч. изониазида, 2,67 мас.ч. пиразинамида, 0,5 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы, части кукурузного крахмала и коллоидного безводного диоксида кремния, которую увлажняют затем желатинизированной дисперсией кукурузного крахмала в воде (общее количество крахмала - 0,93 мас.ч.), сушат и пропускают через сито. К сухому грануляту добавляют 1,0 мас.ч. рифампицина, 0,067 мас.ч. пиридоксина гидрохлорида, 0,47 мас.ч. натрия крахмалгликолата, остаток диоксида кремния (общее количество в композиции - 0,2 мас.ч.), 0,23 мас.ч. натрийкросскармелозы, 0,33 мас.ч. талька и 0,2 мас.ч. стеарата магния. Все тщательно перемешивают и таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1270 мг, на которые наносят пленкообразующий состав Opadry до получения пленки удовлетворительной величины. Содержание в одной таблетке рифампицина - 150,0 мг, левофлоксацина - 200,0 мг, изониазида - 75,0 мг, пиразинамида - 400,0 мг и пиридоксина гидрохлорида - 10,0 мг.

Таблица 1 Ингредиенты Содержание, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина Примеры 1 2 3 4 5 6 Рифампицин 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Левофлоксацин 1,33 2,04 0,85 1,09 2,50 1,33 Изониазид 1,0 1,2 0,4 0,8 1,5 0,5 Пиразинамид 2,67 2,2 3,25 3,5 1,6 2,67 Пиридоксина гидрохлорид 0,067 0,05 0,08 0,01 0,5 0,067 Вспомогательные вещества 2,58 1,10 2,75 1,10 7,99 2,86

Похожие патенты RU2354378C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2011
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Драгунова Наталья Борисовна
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Мохирева Людмила Викентьевна
RU2478389C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2003
RU2247561C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ СОСТАВ С ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2003
RU2247560C1
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНОЕ СРЕДСТВО 2003
RU2247559C1
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Пуния Викрам Сингх
  • Гущин Александр Сергеевич
  • Федоров Дмитрий Викторович
  • Малыгин Алексей Владимирович
  • Зоркальцева Елена Юльевна
RU2431487C2
КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ 2009
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Робакидзе Татьяна Николаевна
  • Тюляев Иван Иванович
  • Мохирев Алексей Владимирович
RU2430724C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2009
  • Пуния Викрам Сингх
  • Гущин Александр Сергеевич
  • Малыгин Алексей Владимирович
RU2422145C2
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2001
RU2182483C1
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2009
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Ерохин Владислав Всеволодович
  • Робакидзе Татьяна Николаевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Мохирев Алексей Владимирович
RU2413517C1
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2010
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Мохирев Алексей Владимирович
RU2468802C2

Реферат патента 2009 года КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается комбинированного противотуберкулезного состава в виде твердой лекарственной формы, включающего в качестве активных компонентов рифампицин, левофлоксацин, изониазид, пиразинамид и пиридоксин гидрохлорид. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 354 378 C1

1. Противотуберкулезный состав в виде твердой лекарственной формы, включающий терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина левофлоксацина, изониазида, пиразинамида и пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина:
Рифампицин 1,
Левофлоксацин 0,85-2,5,
Изониазид 0,4-1,5,
Пиразинамид 1,6-3,5,
Пиридоксина гидрохлорид 0,01-0,5.

2. Противотуберкулезный состав по п.1, характеризующийся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина:
Рифампицин 1,
Левофлоксацин 1,09-2,04,
Изониазид 0,8-1,25,
Пиразинамид 2,2-3,25,
Пиридоксина гидрохлорид 0,05-0,08.

3. Противотуберкулезный состав по п.1, характеризующийся тем, что он выполнен в форме таблетки.

4. Противотуберкулезный состав по п.3, характеризующийся тем, что он имеет оболочку.

5. Противотуберкулезный состав по п.4, характеризующийся тем, что он имеет оболочку на основе оксипропилметилцеллюлозы.

6. Противотуберкулезный состав по п.4, характеризующийся тем, что он имеет оболочку на основе состава Opadry.

7. Противотуберкулезный состав по любому из пп.2-6, характеризующийся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:
Рифампицина 150 мг, левофлоксацина 200 мг, изониазида 150 мг, пиразинамида 400 мг и пиридоксина гидрохлорида 10 мг.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2354378C1

КОМБИНИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2003
RU2247561C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ СОСТАВ С ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2003
RU2247560C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ (РИЗОБУТОЛ) 2002
  • Голышевская В.И.
  • Демихова О.В.
  • Ерохин В.В.
  • Киселев В.И.
  • Перельман М.И.
  • Северин Е.С.
RU2195937C1

RU 2 354 378 C1

Авторы

Мишин Владимир Юрьевич

Ерохин Владислав Всеволодович

Тюляев Иван Иванович

Юрченко Николай Иванович

Мохирева Людмила Викентьевна

Даты

2009-05-10Публикация

2007-07-09Подача