АМИД N-(4-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-5-БРОМАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ Российский патент 2005 года по МПК C07C237/42 C07C237/30 A61K31/166 A61K31/167 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, классу амидов антраниловой кислоты, а именно новому биологически активному амиду N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (I) формулы

который может найти применение в качестве лекарственного препарата, проявляющего противовоспалительное и анальгетическое действия. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является амид N-бензоил-5-бромантраниловой кислоты (II) формулы

полученный и описанный нами ранее [Долженко-Подчезерцева А.В., Коркодинова Л.М., Василюк М.В., Котегов В.П. Хим.-фарм. журнал, Т.36., №12, С.12-13 (2002)]. Соединение II проявляет противовоспалительное действие, которое значительно слабее, чем у соединения I.

В лечебной практике применяется препарат ортофен, обладающий противовоспалительным и анальгетическим действиями [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Москва: “Издательство Новая Волна”, T.1., С.170, (2000)], взятый нами в качестве эталона сравнения.

Целью предлагаемого изобретения является синтез нового неописанного в литературе амида N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (I), обладающего противовоспалительным и анальгетическим активностями. Поставленная цель достигается взаимодействием амида 5-бромантраниловой кислоты с 4-хлорбензоилхлоридом.

Методика получения амида N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты. К суспензии 1,15 г (0,005 моль) амида 5-бромантраниловой кислоты в 10 мл бензола прибавляют 1,05 г (0,006 моль) 4-хлорбензоилхлорида и нагревают на водяной бане 30 мин. Избыток бензола отгоняют, реакционную массу после охлаждения выливают в 40 мл воды, нейтрализуют карбонатом натрия. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси этанол: ацетон (2:1). Выход 1,9 г (81%). Т_пл 241-3°С

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, ацетоне, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет семи протонов бензольных колец и двух протонов амидной группы CONH₂ в области 7,33-8,77 м.д., уширенный сигнал протона амидной группы NHCO при 12,83 м.д.

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на нелинейных белых крысах массой 190-220 г. Заявляемое вещество и препарат сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41., №4, С.497-502 (1978)].

Противовоспалительный эффект исследовали на белых нелинейных крысах массой 180-210 г на модели каррагенинового отека [Тринус Ф,П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, Москва: Минздрав СССР, С.16, (1971)]. Соединения I и II вводили внутрибрюшинно в дозе 50мг/кг в виде водной суспензии, стабилизированной твином-80, за 1 ч до инъекции каррагенина. Ортофен в дозе 25 мг/кг вводили в аналогичных для тестируемых соединений условиях. Во всех сериях эксперимента использовали по 6 животных.

Анальгетическое действие изучали на модели уксусных корчей на белых нелинейных крысах массой 180-210 г. Соединение I и аналог по действию вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 1 ч до введения 0,75% водного раствора уксусной кислоты. Раствор уксусной кислоты вводился внутрибрюшинно из расчета 1 мл на 100 г массы тела животного [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Москва, С.238, (2000)]. Во всех сериях эксперимента использовали по 6 животных.

Результаты обрабатывали статистически, используя коэффициент Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, Москва, С.311-312, (2000)]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение по противовоспалительной активности сопоставимо с ортофеном и превосходит аналог по структуре в 1,7 раз, проявляя сравнимое с активностью эталонного препарата анальгетическое действие. Следует отметить, что соединение I более чем в 2,5 раза менее токсично, чем ортофен. Условная широта фармакологического действия (УШФД) соединения I по противовоспалительному эффекту превышает таковую для ортофена, а по УШФД относительно анальгезии вещество I более чем в 2 раза превосходит препарат сравнения.

Таким образом, амид N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (I) проявляет высокую противовоспалительную и анальгетическую активности и более чем в 2,5 раза превосходит ортофен по ЛД₅₀. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действиями.

Литература

1. Долженко-Подчезерцева А.В., Коркодинова Л.М., Василюк М.В., Котегов В.П., Хим.-фарм. журнал, Т.36., №12, с.12-13 (2002).

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Москва: Издательство Новая Волна, T.1., с.170, (2000).

3. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., T.41., №4, с.497-502 (1978).

4. Тринус Ф,П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М.,с.16, (1971).

5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, с.238, (2000).

6. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, Москва, с.311-313, (2000).

Изобретение относится к области органической химии, классу амидов антраниловых кислот, а именно новому биологически активному амиду N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (I) формулы:

Технический результат - амид N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностями.1 табл.

Амид N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты

обладающий противовоспалительной и анальгетической активностями.