ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ИЗОПРОПИЛАМИДА 1,2-ДИГИДРО-1Н-2-ОКСОЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2015 года по МПК C07D215/22 A61K31/4704 A61P29/00 

Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1Н-2-оксоцинхониновой кислоты указанной формулы

что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с возникновением воспалительных процессов.

Ближайшим аналогом по структуре является изоамиламид 1,2-дигидро-1H-2-оксоцинхониновой кислоты (II) [Янборисова О.А., Коньшина Т.М., Работников Ю.М., Закс А.С., Коныпин М.Е. Синтез и противовоспалительная активность 2-ариламиноцинхониновых кислот и амидов 1,2-дигидро-2-оксоцинхониновой кислоты // Хим.-фарм. журн., - 1995. - Т.29. - №6. - С.32-33], который изучен на наличие противовоспалительной активности.

В медицинской практике широко используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВП): диклофенак натрия (ортофен) и ацетилсалициловая кислота (аспирин), которые взяты нами в качестве эталонов сравнения противовоспалительной и метамизол натрия (анальгин) - анальгетической активности [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 16-е изд., пераб. и доп. М.: Новая волна. - 2010. 1216 с.].

Целью изобретения является поиск в ряду амидов цинхониновой кислоты высоэффективного отечественного противовоспалительного и анальгетического средства, обладающего низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается проведением биологических испытаний изопропиламида 1,2-дигидро-1Н-2-оксоцинхониновой кислоты (I) [Михалев А.И., Коныпин М.Е., Вахрин М.И. Синтез и превращения амидов 2-замещенных цинхониновых кислот // Химия, гетероцикл. соедин. - 1997. - №5 - С.697-700] на животных и анализом результатов опытов.

Острая токсичность соединения I изучена по экспресс-методике Прозоровского В.Б. на белых мышах массой 22-24 г [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502] при внутрибрюшинном способе введения. Установлено, что ЛД₅₀ заявляемого соединения I>1000 мг/кг, и оно относится к малотоксичным веществам. Известно, что ЛД₅₀ при этом же пути введения ортофена равна - 132, аспирина - 495, а анальгина - 2900 мг/кг [Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М.: Медицина. 1998, 263 с.]. Апробированное соединение I в 7,6 раза менее токсично, чем ортофен и в 2 раза - аспирин.

Противовоспалительная активность (ПВА) соединения I и аспирина изучена на белых крысах обоего пола массой 180-220 г на каррагениновой модели воспаления [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. Р.У. Хабриева. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Медицина. - 2005. - С.695-709], создаваемой субплантарным введением в заднюю лапу крыс 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина. Предварительно измеряли исходный объем (мл) задней лапы опытных и контрольных крыс с помощью онкометра. Полученные результаты сравнивали с литературными данными по противовоспалительному и анальгетическому действию диклофенака натрия в дозе 25 мг/кг (таблица) на каррагениновой модели воспаления [Павлова М.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е., Закс А.С., Василюк М.В., Вахрин М.И. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты // Хим.-фарм. журн., - 1999. - Т.33. - №8. - С.18-19]. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг, а аспирин в дозе 50 мг/кг в 2% крахмальной слизи за один час до моделирования воспаления. Прирост объема воспаленной стопы оценивали онкометрически через 3 и 5 часов после введения флогогенного агента и вычисляли процент торможения отека к контролю. Проведено 5 опытов, в каждой группе было по 6 животных. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента, результаты считали достоверными при p<0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С.81-106].

Исследования показали, что заявляемое соединение I при внутрибрюшинном пути введения в дозе 25 мг/кг после введения флогогенного агента тормозит развитие отека через 3 ч на 68,2 и 5 ч - 55,6%. В целом, соединение I не уступает по противовоспалительной активности диклофенаку натрия в этой же дозе через 3 часа наблюдения и проявляет меньшую активность через 5 часов. По противовоспалительному действию соединение I в дозе 25 мг/кг является более активным, чем аспирин в дозе 50 мг/кг (таблица).

Таблица Острая токсичность, противовоспалительная и анальгетическая активность соединения I и препаратов эталонов. Соединение/ препарат-эталон ЛД₅₀, мг/кг в/б Противовоспалительная активность (ПВА), % торможения отека к контролю после введения флогогенного агента через Анальгетическая активность (АА) Доза, мг/кг в/б 3 ч 5 ч Доза, мг/кг в/б % уменьшения «уксусных корчей» Заявляемое соединение I >1000 25 68,2* 55,6* 25 65,3*** Структурный аналог соед. II. … 50 28,0* 37,0* … … Диклофенак натрия (ортофен) 132 25 69,4*** 72,2*** 25 50,0** Ацетилсалицил овая кислота (аспирин) 495 50 51,2* 28,7* … … Метамизол натрия (анальгин) 2900 … … … 55 50,6* * р<0,05; ** р<0,02; *** р<0,01 по сравнению с контролем

Анальгетическая активность (АА) соединения I изучена на модели «уксусных корчей» [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. Р.У. Хабриева. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Медицина. - 2005. - С.695-709] на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. Мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% водный раствор уксусной кислоты из расчета 0,25 мг на 10 г массы животного и подсчитывали количество корчей в течение 10 минут. Исследуемое вещество вводили ввнутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи в дозе 25 мг/кг за 30 мин до внутрибрюшинного введения уксусной кислоты, а препарат сравнения анальгин - в дозе 55 мг/кг, соответствующей ЕД₅₀ по тесту «уксусных корчей» [Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов // Хим.-фарм. журн. - 1986. - Т.20. - №1. - С.33-39]. Результаты оценивали по способности тормозить количество корчей по сравнению с контрольными животными, получавшими растворитель. В каждой группе было по 6 мышей. Данные опытов обрабатывали статистически с вычислением критерия достоверности. Разницу считали достоверной при p<0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград. - 1963, С.81-106].

Установлено, что апробированное соединение I обладает анальгетической активностью в дозе 25 мг/кг и вызывает уменьшение «уксусных корчей» на 65,35%, превосходит активность диклофенака натрия - 50,0% в этой же дозе и проявляет более сильное анальгезирующее действие, чем анальгин - 61,0% в дозе 55 мг/кг (таблица).

Положительным отличием заявляемого соединения (I) от структурного аналога (II) является более выраженная противовоспалительная и анальгетическая активность; от диклофенака натрия - меньшая токсичность, доступность получения, устойчивость вещества при хранении на воздухе; от метамизола натрия (анальгина) - более высокое анальгезирующее действие.

Источники информации

1. Янборисова О.А., Коньшина Т.М., Работников Ю.М., Закс А.С., Коньшин М.Е. Синтез и противовоспалительная активность 2-ариламиноцинхониновых кислот и амидов 1,2-дигидро-2-оксоцинхониновой кислоты // Хим.-фарм. журн. - 1995. - Т.29. - №6. - С.32-33.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 16-е изд., пераб. и доп. М.: Новая волна. - 2010. 1216 с.

3. Михалев А.И., Коньшин М.Е., Вахрин М.И., Синтез и превращения амидов 2-замещенных цинхониновых кислот // Химия гетероцикл. соедин. - 1997. - №5. - С.697-700.

4. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

5. Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М.: Медицина. - 1983, 263 с.

6. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. Р.У. Хабриева. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.: Медицина. - 2005. - С.695-709.

7. Беленький М.Л., Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград. - 1963. - С.81-106.

8. Павлова М.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е., Закс А.С., Василюк М.В., Вахрин М.И. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты // Хим.-фарм. журн., - 1999, - Т.33, - №8 -С.33-39.

9. Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов // Хим.-фарм. журн. - 1986. - Т.20. - №1. - С.33-39.

Изобретение относится к противовоспалительному и анальгетическому средству на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1Н-2-оксоцинхониновой кислоты формулы

Технический результат: получено новое средство, обладающее полезными биологическими свойствами. 1 табл.

Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1H-2-оксоцинхониновой кислоты указанной формулы