ИЗОПРОПИЛАМИД 2-(4-ХЛОРАНИЛИНО)ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1999 года по МПК C07D215/38 A61K31/41 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к изопропиламиду 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты формулы:

обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных процессов.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемого соединения является 2- (2,4-диметиланилино)цинхониновая кислота, которая проявляет противовоспалительную активность [1] (Янборисова О.А., Коньшина Т.М., Работников Ю.М., Закс А.С., Коньшин М.Е., Синтез и противовоспалительная активность 2-ариламиноцинхониновых кислот и амидов 1,2-дигидро-2-оксоцинхониновой кислоты, Хим.-фарм. журн., 1995, т.29, N 6, с. 32-33).

В медицинской практике широко используется противовоспалительный препарат ортофен [2] (Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., Медицина, 1985, т. 1, с. 198), который взят нами в качестве эталона сравнения противовоспалительной и анальгетической активности.

Целью изобретения является поиск в ряду амидов 2-замещенных цинхониновой кислоты соединения, проявляющего высокую противовоспалительную и анальгетическую активность, обладающего при этом низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается синтезом изопропиламида 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты взаимодействием изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты [3] (Михалев А.И., Зуева М.В., Закс А.С. Синтез и противовоспалительная активность замещенных амидов 2-хлорцинхониновой кислоты, Деп. в ВИНИТИ, 1996, N 2433-В96) с 4-хлоранилином по следующей схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Раствор 2,48 г (0,01 моль) изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты и 1,28 г (0,01 моль) 4-хлоранилина в 10 мл ДМФА кипятят 4 ч, охлаждают, выливают в 50 мл воды, нейтрализуют 10 % раствором карбоната натрия. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Выход 3,0 г (88%).

Т. пл., 250 - 252^oC. C₁₉H₁₈CIN₃O.

Найдено, % : C 67,20; H 5,42; N 12,31.

Вычислено, % : С 67,15; Н 5,34; N 12,37.

ИК-спектр (UR- 20) вазелиновое масло, ν см^-1: 1640 (СО), 3400 (NH). ПМР-спектр (фурье-спектрометр ЯМР фирмы Тесла BS-587A, ДМСО-d₆, ГМДС, σ , м. д. ): 9,63 с (1H, NH), 8,58 д (1H, NH-амид), 7,0-8,06 м (9H, ArH) 4,1 м (1H, CH), 1,15 д (6H, 2CH₃).

Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО и не растворимое в воде. При хранении на воздухе соединение устойчиво.

Заявляемое соединение было изучено на наличие противовоспалительного и анальгетического действия.

Острая токсичность полученного соединения и ортофена изучена на белых мышах по методу [4] (Прозоровский В.Б., Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ, С.-Петербург, НПП-Наука, 1992, с. 42) при внутрибрюшинном введении и установлено, что ЛД₅₀ для заявляемого соединения равна 631 мг/кг, а ортофена - 132 мг/кг.

Противовоспалительная активность (ПВА) изучена на белых беспородных крысах массой 160-190 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде водной суспензии с твином-80 за 1 ч до введения каррагенина. Прирост объема воспаленной стопы оценивали онкометрически через 3 и 5 ч после введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина и вычисляли процент торможения отека по отношению к контролю [5] (Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., Минздрав СССР, 1983, с. 16).

Установлено, что изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты при внутрибрюшинном введении обладает противовоспалительным действием в дозах 25, 10, 5, 1 мг/кг (табл.), которое проявляется торможением развития каррагенинового отека во все сроки наблюдения. Разница между ПВА заявляемого соединения в дозе 10 мг/кг и активностью ортофена в этой же дозе статистически незначима. ЕД₅₀ соединения, вычисленная графически, равна 8 мг/кг и соответствует ЕД₅₀ ортофена рассчитанной для этого же пути введения [6] (Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов, Хим. -фарм. журн., 1986, т. 20, N1, с. 33-39). Исследуемое соединение проявляет ПВА в дозе 25 мг/кг и при пероральном пути введения и вызывает торможение отека через 3 ч на 38,2% и 5 ч на 42,6%.

Положительным отличием заявляемого соединения от применяемого в медицине противовоспалительного средства - ортофена, является большая величина терапевтического индекса по ПВА, которые соответственно равны 79,0 и 16,5, т. е. терапевтический индекс заявляемого соединения в 4,8 раза больше, чем у ортофена.

Для характеристики анальгетической активности использован тест "уксусных корчей" у мышей, вызываемых внутрибрюшинным введением 0,25 мл 0,75% раствора уксусной кислоты с подсчетом количества "корчей" в течение 10 минут [7] (C. A. Winter, E.A.Risley, G.W.Nuss // Proc. Soc. Exp. Biol. (New York), -1962. -Vol.111. -P.544-547).

Апробируемое соединение и вещество эталон - ортофен вводили перорально в виде взвеси с твином-80 за 1 ч до введения раздражающего агента.

Результаты опытов обрабатывали статистически с вычислением критерия достоверности [8] (Беленький М.Л., Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Ленинград, Медгиз, 1963, с. 81- 106).

По анальгетическому действию исследованное соединение в дозе 25 мг/кг (табл.) несколько уступает активности ортофена в этой же дозе.

Источники информации
1. Янборисова О.А., Коньшина Т.М., Работников Ю.М., Закс А.С., Коньшин М.Е., Синтез и противовоспалительная активность 2-ариламиноцинхониновых кислот и амидов 1,2-дигидро-2-оксоцинхониновой кислоты, Хим.-фарм. журн., 1995, т.29, N 6, с. 32-33.

2. Машковский М.Д., Лекарственные средства. Медицина, Москва, 1985, т.1, с. 198.

3. Михалев А.И., Зуева М.В., Закс А.С., Синтез и противовоспалительная активность замещенных амидов 2- хлорцинхониновой кислоты, Деп. в ВИНИТИ, 1996, N 2433-B96.

4. Прозоровский В. Б., Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ, НПП-Наука, С.- Петербург, 1992, с. 42.

5. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И., Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., Минздрав СССР, 1983, с. 16.

6. Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И., Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов, Хим.-фарм.журн., 1986, т.20, N 1, с. 33-39.

7. C. A. Winter, E.A.Risley, G.W.Nuss // Proc.Soc.Exp.Biol. (New York), -1962. -Vol.111.-P.544-547.

8. Беленький М. Л. , Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Ленинград, Медгиз, 1963, с. 81-106.0

Изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты формулы I может быть использован в медицине в качестве противовоспалительного и анальгетического средства. 1 табл.

Изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты формулы

проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность.