АНИЛИД N-(3'-ХЛОРБУТЕН-2'-ИЛ)АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТИ Российский патент 2002 года по МПК C07C237/40 A61K31/16 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к классу ариламидов ароматических аминокислот, а именно, к новым биологически активным ариламидам N-(3'-хлорбутен2'-ил)-антраниловой кислоты, которые могут найти применение в качестве основы новых лекарственных средств, следующей формулы:

Ближайшими структурными аналогами заявляемого соединения являются ариламиды N-бензилантраниловой кислоты, как промежуточные продукты для синтеза перхлоратов 1-бензил-2-метил-3-арил-4(3Н)-хиназолинония, обладающих анальгетической активностью[Авторское свидетельство 1086725 от 15 декабря 1983 г. ].

В лечебной практике применяется противовоспалительное средство ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства (пособие по фармакотерапии для врачей), М.: Медицина, Т. 1., С. 172, (1997)], который взят нами в качестве эталона сравнения.

Целью предлагаемого изобретения является получение нового ариламида N(3'-хлорбутен-2'-ил) антраниловой кислоты, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действием.

Поставленная цель достигается путем синтеза анилида N-(3'-хлорбутен-2'-ил) антраниловой кислоты на основе метилового эфира N-(3-хлорбутен-2-ил) антраниловой кислоты, который был использован в магнезиламинной реакции:

Пример получения анилида N-(3'-хлорбутен-2'-ил)-антраниловой кислоты. К EtMgBr, полученному из 16,3 г (0,15 моль) EtBr, 3,6 г (0,15 моль) Mg в 50 мл абсолютного эфира, приливают 7,0 г (0,075 моль) анилина в 15 мл абсолютного эфира, нагревают на водяной бане 30 мин, затем по каплям приливают раствор из 12,0 г (0,05 моль) метилового эфира N-(3'-хлорбутен 2'-ил) антраниловой кислоты и 20 мл абсолютного эфира и вновь нагревают 30 мин. После завершения реакции магнийорганическое соединение разлагают 10% СН₃СООН. Эфирный слой отделяют, а водный экстрагируют 3•40 мл эфира. Из эфирных вытяжек отгоняют растворитель с водяным паром. Кристаллы с Т. пл. 95-96^oС.

Выход 79%
Найдено, %: N 9,39; Сl 12,01
Вычислено, %: N 9,31; Сl 11,79.

ИК-спектр, ν_max, см^-1:3230(NH), 1680(С=O), 1640, 1590, 1500(Аr). ПМР-спектр, ДМСО, δ, м.д.: 1,93с (ЗН,СН₃); 3,77д (2Н,СН₂); 5,5м (Н,СН); 6,17-8,17м (9Н,Аr); 9,17м (2H,NH).

Заявляемое соединение представляет собой кристаллическое вещество с желтоватым оттенком, нерастворимое в воде, растворимое в диметилформамиде и диметилсульфоксиде.

Исследование острой токсичности, противовоспалительной и анальгетической активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии.

Была определена острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2%-ной крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД₅₀ вычисляли экспресс-методом при Р=0,05 [Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С.-Петербург: НПП-Наука, 1992].

Противовоспалительное действие заявляемого соединения изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренных фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол N 22 от 11. 11. 82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958.- С.11-43]. В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемое соединение (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа после введения флогогенного агента.

Анальгетическую активность определяли на беспородных белых мышах массой 18-23 г по методике "уксусных корчей" [S. Winstein, Т.L. Jacobs, Е.F. Levy, et Al., J. Am.Chem. Soc., 68, 2714-2718 (1946)]. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75% водного раствора внутрибрюшинно в объеме 0,25 мл и подсчет числа "корчей" начинали сразу же и продолжали в течение 10 мин. Исследуемое соединение вводили за 1 час до альгогена через желудочный зонд в дозе 50 мг/кг. Эффект оценивали по уменьшению в процентах числа "корчей" по сравнению с контрольными животными.

Результаты опытов обработаны статистически с вычислением критериев достоверности при р≤0,05. Данные исследования представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение практически нетоксично (ЛД₅₀ соответствует >3000 мг/кг), обладает в 40,5 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном. По противовоспалительной активности заявляемое соединение равно ортофену, а по анальгетической - в 3 раза превосходит ортофен. Условная широта фармакологического действия (УШФД ) у заявляемого соединения в 8 раз больше УШФД ортофена.

Заявляемое соединение перспективно как вещество, проявляющее противовоспалительное и анальгетическое действие, близкое по активности эталону сравнения - ортофену и обладающее меньшей токсичностью в сравнении с ним. Таким образом, предлагаемое соединение может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых противовоспалительных лекарственных средств.

Изобретение относится к новому соединению - это анилид N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности. Таким образом, предлагаемое соединение может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых противовоспалительных лекарственных средств. 1 табл.

Анилид N-(3'-хлорбутен-2'-ил)антраниловой кислоты формулы

проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активности.