АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БУПРЕНОРФИН Российский патент 2005 года по МПК A61K31/485 A61K9/00 A61P25/04 

Настоящее изобретение относится к анальгезирующим композициям, содержащим бупренорфин, и, в частности, к композициям, которые содержат бупренорфин на уровне субклинических анальгезирующих доз в сочетании с налоксоном, налтрексоном или налмефеном.

Клинические испытания показали, что бупренорфин (международное непатентованное наименование N-циклопропил-метил-7α-[1-(S)-гидрокси-1,2,2-триметилпропил]-6,14-эндоэтано-6,7,8,14-тетрагидронорорипавина) является сильнодействующим опиатным частичным агонистическим анальгезирующим средством, не оказывающим психодислептических воздействий, обнаруженных для других опиатных анальгетиков. Бупренорфин эффективно ослабляет боль от средней до сильной в дозах 0,1 мг или более, введенных либо парентерально, либо подъязычно. Оптимальный терапевтический диапазон для разовой дозы составляет 0,3 мг -0,6 мг для инъекции и 0,2 мг - 0,8 мг для подъязычных таблеток.

Испытаниями на животных и человеке показано, что бупренорфин проявляет как агонистические (морфинподобные), так и антагонистические свойства. Однако на основании исследований на прямую зависимость на животных и человеке было сделано заключение, что бупренорфин не вызывает существенной физической зависимости, как свидетельствуют исследования на животных, самостоятельно поглощающих препараты, и измерением вызывающих эйфорию воздействий на людях после наркотического воздействия. Тем не менее, бупренорфин вызывает у некоторых пациентов побочные эффекты, характерные для опиатных агонистов, такие как тошнота и рвота, запор и угнетение дыхания, хотя существует предельный уровень его воздействий по угнетению дыхания, что является прямым следствием его частично агонистических свойств.

Налоксон (международное непатентованное наименование 1-N-аллил-14-гидроксиноргидроморфинона) является наркотическим антагонистом, включаемым в оральные и подъязычные препараты различных опиатов с целью защиты препаратов от парентерального злоупотребления, при этом сохраняется анальгезирующее действие опиата.

GB-A-2150832 описывает анальгезирующие композиции в подъязычной или парентеральной лекарственной форме, содержащие активную дозу бупренорфина и налоксон в количестве, достаточном, чтобы вызывать отвращение к принятию наркотика путем парентерального введения, но недостаточном для того, чтобы поставить под угрозу анальгезирующее действие бупренорфина. Предпочтительно парентеральная лекарственная форма содержит налоксон и бупренорфин в массовом соотношении от 1:3 до 1:1 и подъязычная форма - в массовом соотношении от 1:2 до 2:1.

Налтрексон (международное непатентованное наименование 1-N-циклопропилметил-14-гидроксинордигидроморфинона) является чистым опиатным антагонистом, который при оральном введении (50 мг/день) в качестве поддерживающего лекарственного средства для наркоманов, употребляющих опий, блокирует действия вводимых самостоятельно опиатов, и это способствует исчезновению пристрастия к лекарственному средству.

Налмефен (международное непатентованное наименование (5α)-17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-6-метиленморфинан-З,14-диола) является структурным аналогом налтрексона с опиатной антагонистической активностью.

GB-A-2167633 описывает анальгезирующую композицию в парентеральной или подъязычной единичной лекарственной форме, содержащую активную дозу бупренорфина и налтрексон в количестве, достаточном, чтобы вызвать отвращение к принятию наркотика путем парентерального введения, но недостаточном для того, чтобы поставить под угрозу анальгезирующее действие бупренорфина, где доза бупренорфина в парентеральной форме составляет от примерно 0,3 мг до примерно 0,6 мг и в подъязычной форме - от примерно 0,1 мг до примерно 0,4 мг, и массы бупренорфина и налтрексона для парентеральной формы находятся в пределах соотношений от 12:1 до 3:1, а для подъязычной формы - в пределах соотношений от 4:1 до 1:1.

Было обнаружено, что субклинические уровни доз бупренорфина делаются возможными и усиливаются за счет низких доз налоксона или налтрексона, или налмефена. Взаимодействие между лекарственными средствами является синергическим взаимодействием и больше, чем аддитивные эффекты отдельно вводимых лекарств.

Следовательно, настоящее изобретение предлагает, в самом широком аспекте, анальгезирующую композицию в парентеральной единичной дозированной лекарственной форме или в единичной дозированной лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку, содержащую бупренорфин в количестве, меньшем, чем клиническая доза, требуемая для того, чтобы достичь успокоения боли, и

(i) налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или

(ii) налтрексон или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1, посредством чего анальгезирующее действие бупренорфина усиливается низкой дозой налоксона, налтрексона или налмефена.

По первому аспекту настоящее изобретение предлагает анальгезирующую композицию в парентеральной или подъязычной единичной дозированной лекарственной форме, или в единичной дозированной лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку, содержащую от 15 мкг до 200 мкг бупренорфина на унифицированную дозу и

(i) налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или

(ii) налтрексон или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.

Понятно, что термины “бупренорфин”, “налоксон”, “налтрексон” и “налмефен”, как они используются здесь, считаются охватывающими не только основания, но и их фармацевтически приемлемые соли. В особенности предпочтительными солями являются гидрохлориды.

Предпочтительно составлять композиции в единичные дозированные лекарственные формы, т.е. физически дискретные единицы, содержащие соответствующие количества бупренорфина и налоксона, налтрексона или налмефена, вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями и/или носителями. Такие единичные дозированные лекарственные формы для парентерального введения пригодны в форме ампул и для доставки через слизистую оболочку могут быть, например, в форме таблеток для подъязычного применения.

Подразумевается, что термин “парентеральный” охватывает введение композиций любым путем, отличным от введения через пищеварительный тракт.

Подразумевается, что термин “слизистая оболочка” охватывает любую слизистую оболочку и включает слизистую оболочку полости рта, ректальную слизистую оболочку, вагинальную слизистую оболочку и слизистую оболочку носа.

Композиции, предназначенные для парентерального введения, содержат изотонический раствор бупренорфина и налоксона, налтрексона или налмефена в стерильной воде. Удобно делать раствор изотоническим, используя декстрозу, и стерилизовать путем автоклавирования или фильтрования через мембранный фильтр. Композиции могут быть введены внутримышечно, внутрикожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, подкожно или эпидуральным способом. Композиции могут быть также введены трансдермально.

Композиции в форме подъязычных таблеток содержат растворимые эксципиенты, такие как лактоза, маннит, декстроза, сахароза или их смеси. Они будут также содержать гранулирующие и дезинтегрирующие средства, такие как крахмал, связывающие агенты, такие как повидон или гидроксипропилметилцеллюлоза, и смазывающие средства, такие как стеарат магния.

Композиции для парентерального введения или для доставки через слизистую оболочку, такой, как подъязычным введением, как подробно указано выше, могут быть получены промышленными способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Композиции по настоящему изобретению в единичной дозированной лекарственной форме предпочтительно содержат налоксон, налтрексон или налмефен в таком количестве, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона, налтрексона или налмефена находится в пределах от 15:1 до 20:1.

Композиции по настоящему изобретению содержат бупренорфин в количестве, которое меньше, чем требуется в унифицированной дозе для обеспечения успокоения боли. У человека для получения удовлетворительного успокоения боли в отсутствие усиления действия требуются дозировки примерно 40 мкг бупренорфина на килограмм массы тела. Так, для типичной массы тела от 50 до 80 кг доза будет составлять от 2000 до 3200 мкг, т.е. от 2 мг до 3,2 мг бупренорфина на день. Указанная доза вводится обычно в виде 4 единичных доз. Количества бупренорфина, которые эффективны по настоящему изобретению, ниже количеств, которые эффективны в отсутствие усиливающих действий налоксона, налтрексона или налмефена.

Во втором аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения боли у человека или животного, включающий введение человеку или животному парентерально или через слизистую оболочку от 1,25 мкг до 10 мкг на килограмм массы тела бупренорфина в день и

(i) налоксона в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и вводимого налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или

(ii) налтрексона или налмефена в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и вводимого налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.

В третьем аспекте настоящее изобретение предлагает применение налоксона, налтрексона или налмефена при изготовлении лекарственного средства для лечения боли, содержащего субклиническое количество бупренорфина, где массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.

Соотношения для усиления действия субклинических доз бупренорфина путем использования низких доз опиатных антагонистов определены University Department of Anaesthesia, Addenbrookes Hospital, Cambridge согласно способу отдергивания лап Hargreaves, K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. and Joris, J.: A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia. Pain 32: 77-88, 1988. Указанный способ дает возможность исследователю увидеть периферически опосредованную реакцию на температурную стимуляцию, вызываемую лекарственными средствами у нефиксированной крысы.

Результаты получают, используя BASILE Plantar тестирующее устройство (Ugo Basile, Comerio-Italy). Устройство в основном состоит из переносного И. К. (инфракрасного) генератора, помещенного под стеклянным окном, на котором оператор размещает крысу. Ограждение из плексигласа определяет пространство, внутри которого животное не фиксируют. Ограждение подразделено на три ячейки, которые помогают оператору быстро выполнять работы по "проверке": можно тестировать вплоть до трех крыс с незначительным простоем в промежутке.

Оператор располагает И.К. генератор непосредственно под задней лапой крысы и включает И.К. источник и счетчик реакционного времени. Когда крыса почувствует боль и отдернет лапу, И.К. генератор автоматически выключается и таймер останавливается, определяя латентный период отдергивания лапы.

Действия бупренорфина при различных дозах, налоксона при различных дозах, налтрексона при различных дозах и бупренорфина в сочетании с налоксоном или налтрексоном при различных дозах определяют, исследуя взрослых крыс, у которых периферийную мононевропатию вызывают, размещая три свободно сжимающие лигатуры вокруг общего седалищного нерва. Тестирование осуществляют на восьмой день после процедуры операции.

Для определения базовой линии в целях сравнения крыс подвергают Hargreaves тестированию на отдергивание лап перед подкожной инъекцией различных исследуемых лекарственных средств или комбинаций лекарственных средств. Затем крысам впрыскивают подкожно конкретное испытуемое лекарственное средство или испытуемую комбинацию лекарственных средств, и процентное изменение во времени для крысы, отдергивающей лапу в ходе температурной стимуляции, по сравнению с базовой линией регистрируют, выражая в процентах латентный период отдергивания лап.

Далее изобретение описывается с помощью следующих примеров.

МЕТОДИКИ

Хирургическая операция

Lister Hooded крыс (180-200 г) анестезируют галотаном и левый седалищный нерв свободно перевязывают лигатурой - 3 хромовыми кетгутовыми швами, чтобы вызвать невропатию.

Крысам дают возможность восстанавливаться в течение одной недели после операции до начала изучения поведенческих реакций.

Получение лекарственных средств

Лекарственные средства (бупренорфин, налоксон и налтрексон) были свежеприготовлены в воде при концентрации 1 мг/мл. Сырье затем разбавляли в физиологическом растворе с получением различных концентраций, используемых в исследованиях.

Лекарственные средства впрыскивали подкожно в складку шеи.

Тестирование

Спустя 8 дней температурный болевой порог, определяемый латентным периодом отдергивания задних лап, измеряют, используя подошвенный тест Ugo Basile, Comero, Italy). Перед тестированием крысу помещают в плексигласовую коробку и дают 5 минут на привыкание. Источник тепла помещают под поверхностью подошвы одной из задних лап произвольно и включают. Это запускает таймер, который измеряет временной интервал между приложением светового луча и отдергиванием задней лапы. Указанная величина принимается за латентный период отдергивания лап.

Латентный период отдергивания лапы определяют перед инъекцией и в различные периоды времени после инъекции. Делают по три измерения на лапу.

ПРИМЕР 1

Действия бупренорфина и бупренорфина/налоксона при массовых соотношениях 20:1 и 15:1 определяют при различных дозах бупренорфина, выраженных в мкг/кг массы тела для лекарственного средства, введенного крысам подкожно (n=3).

Результаты данных исследований приведены на фигуре 1. Усиление субклинических доз бупренорфина с помощью низких доз налоксона четко видно из графика фигуры 1. Обе комбинации бупренорфин/налоксон дают значительное увеличение в латентных периодах отдергивания лап при боли при обоих массовых соотношениях, где доза бупренорфина составляет 1,25 и 2,5 мкг, по сравнению с бупренорфином в отдельности, который не оказывает существенного действия при данных уровнях доз.

ПРИМЕР 2

Бупренорфин вводят крысам (n=6) при уровне доз 2,5 мкг/кг массы тела крыс. Бупренорфин вводят подкожно совместно либо с налоксоном, либо с налтрексоном при различных массовых соотношениях, изменяющихся в пределах от 5:1 до 30:1. С целью получения соответствующих точек базовой линии налоксон и налтрексон по отдельности также вводят подкожно крысам при тех же самых уровнях доз, что и уровни доз, используемые в комбинированных обработках.

Результаты приведены на фигуре 2, где четко видно усиление действия субклинических доз бупренорфина за счет налоксона или налтрексона.

ПРИМЕР 3

С целью исследования продолжительности действия некоторых соотношений (10:1, 15:1 и 20:1 бупренорфин:налоксон с фиксированной дозой бупренорфина) следили за влиянием на PWL в течение 26 часов после подкожной инъекции. Результаты приведены на фигуре 3, откуда видно, что влияние максимально уже после 40 минут и затем резко снижается за 6 часов. Однако при 26 часах остаточное влияние все еще заметно, хотя статистически недостоверно. Максимальный эффект для каждого соотношения (40 мин) сопоставим с результатами, приведенными на фигуре 2. Действие, наблюдаемое с комбинацией при соотношении 10:1, статистически недостоверно.

ПРИМЕР 4

Парентеральный состав, имеющий следующую композицию, мг/мл:

Бупренорфин НСl 0,1

Налоксон НСl 0,0067

Безводная декстроза 50,0

Соляная кислота до рН4,0

Вода для инъекции до 1,0 мл

получают растворением декстрозы, бупренорфингидрохлорида и налоксонгидрохлорида в указанной последовательности при перемешивании примерно в 95% от общего объема воды для инъекции. Кислотность раствора доводят до рН 4,0 добавлением 0,1 М соляной кислоты и раствор доводят до требуемого объема водой для инъекции. Раствор фильтруют через 0,22 мкм мембранный фильтр и переносят в стерилизованные стеклянные ампулы на 1 мл или 2 мл, содержащие по 1 мл или 2 мл раствора. Ампулы запаивают и продукт стерилизуют автоклавированием.

ПРИМЕР 5

Состав по примеру 4 изменяют, используя 0,005 мг/мл налоксонгидрохлорида вместо 0,0067 мг/мл.

ПРИМЕР 6

Состав по примеру 4 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 1 0,0067 мг/мл налтрексонгидрохлорида.

ПРИМЕР 7

Состав по примеру 4 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 1 0,005 мг/мл налтрексонгидрохлорида.

ПРИМЕР 8

Состав по примеру 4 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 4 0,0067 мг/мл налмефенгидрохлорида.

ПРИМЕР 9

Состав по примеру 4 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 4 0,005 мг/мл налмефенгидрохлорида.

ПРИМЕР 10

Подъязычная таблетка, имеющая следующую композицию, мг/таблетка:

Бупренорфин НСl 0,1

Налоксон НСl 0,0067

Лактоза 31,2433

Маннит 18,0

Кукурузный крахмал 9,0

Повидон 1,2

Стеарат магния 0,45-60,

получена просеиванием всех материалов, за исключением стеарата магния, через сито 750 мкм и смешиванием их вместе. Затем осуществляют водное гранулирование смешанных порошков и сушат при 50°С. Полученные гранулы продавливают через сито 750 мкм и смешивают со стеаратом магния (предварительно просеянным через сито 500 мкм). Гранулы для таблетирования прессуют, получая таблетки диаметром 5,56 мм и массой 60 мг.

ПРИМЕР 11

Состав по примеру 10 изменяют, используя 0,005 мг/таблетка налоксонгидрохлорида и доводя до нужной величины массу лактозы.

ПРИМЕР 12

Состав по примеру 10 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 10 0,0067 мг/таблетка налтрексонгидрохлорида.

ПРИМЕР 13

Состав по примеру 10 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 10 0,005 мг/таблетка налтрексонгидрохлорида.

ПРИМЕР 14

Состав по примеру 10 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 10 0,0067 мг/таблетка налмефенгидрохлорида.

ПРИМЕР 15

Состав по примеру 10 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 10 0,005 мг/таблетка налмефенгидрохлорида.

ПРИМЕР 16

Суппозиторий, имеющий следующую композицию, мг/суппозиторий:

Бупренорфин НСl 0,1

Налоксон НСl 0,0067

Желатин 200

Глицерин 700

Деионизованная вода 89,9 мл

получают смешиванием ингредиентов вместе и плавлением их при температуре между 60 и 70°С. Расплавленную массу выливают в одноразовую форму из пластмассы, в которую суппозитории отливают, и суппозитории находятся в указанных формах до момента, когда пациент их вынимает.

ПРИМЕР 17

Состав по примеру 16 изменяют, используя 0,005 мг/ суппозиторий налоксонгидрохлорида.

ПРИМЕР 18

Состав по примеру 16 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 16 0,0067 мг/суппозиторий налтрексонгидрохлорида.

ПРИМЕР 19

Состав по примеру 16 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 16 0,005 мг/суппозиторий налтрексонгидрохлорида.

ПРИМЕР 20

Состав по примеру 16 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 16 0,0067 мг/суппозиторий налмефенгидрохлорида.

ПРИМЕР 21

Состав по примеру 16 модифицируют, заменяя налоксонгидрохлорид по примеру 16 0,005 мг/суппозиторий налмефенгидрохлорида.

Изобретение описывает анальгезирующие композиции, содержащие бупренорфин на уровне субклинических анальгезирующих доз в сочетании с налоксоном, налтрексоном или налмефеном. Массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1. Массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1. Композиции по изобретению готовят в парентеральной или подъязычной лекарственной форме или лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку. Анальгезирующее действие бупренорфина усиливается низкой дозой налоксона, налтрексона или налмефена. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Анальгезирующая композиция в парентеральной единичной дозированной лекарственной форме или в единичной дозированной лекарственной форме, пригодной для доставки через слизистую оболочку, содержащая бупренорфин в количестве, меньшем, чем клиническая доза, требуемая для того, чтобы достичь успокоения боли, и

(i) налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или

(ii) налтрексон, или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1, посредством чего анальгезирующее действие бупренорфина усиливается указанной дозой налоксона, налтрексона или налмефена.

(i) налоксон в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или

(ii) налтрексон, или налмефен в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.

(i) налоксона в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и вводимого налоксона находится в пределах от 12,5:1 до 27,5:1, или

(ii) налтрексона, или налмефена в количестве таком, что массовое соотношение бупренорфина и вводимого налтрексона или налмефена находится в пределах от 12,5:1 до 22,5:1.