СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МИКОЗОВ СТОП (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2009 года по МПК A61K31/155 A61K31/785 A61K47/00 A61K9/46 A61K9/20 A61K9/16 A61P31/10 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству, и касается получения новых средств для профилактики и лечения микозов стоп.

В связи со значительным распространением грибкового поражения стоп (частота заболеваемости в развитых странах мира колеблется от 3 до 8%), инфекционных заболеваний кожи и увеличением числа полирезистентных штаммов микроорганизмов становится актуальным внедрение в практику новых антисептиков широкого спектра действия в удобной для применения форме в виде лечебно-профилактических препаратов. В настоящее время на фармацевтическом рынке России достаточно широко представлены антимикотические лекарственные препараты с широким спектром действия для наружного и системного применения. Предлагаются различные лекарственные формы: мягкие (гели, мази, кремы); жидкие (спреи, аэрозоли, растворы); твердые (таблетки, порошки). Твердые лекарственные формы (ЛФ) могут применяться как для внутреннего, так и для наружного применения (приготовление растворов из шипучих гранул и таблеток). Последние - практически не представлены на современном фармацевтическом рынке России. В связи с этим разработка составов, технологии изготовления и методов контроля качества твердых лекарственных форм для приготовления растворов для наружного применения, используемых для профилактики и лечения микозов стоп, содержащих в качестве действующего вещества (ДВ) высокоэффективный антисептик, представляется актуальным.

Известны лекарственные препараты (ЛП) в виде растворов для наружного применения, предназначенных для профилактики и лечения микозов, содержащих фунгицидный агент в качестве основного действующего вещества. Такие как ламизил, экзодерил, клотримазол, эконазол, миконозол, бифоназол, нафтифин, циклонирокс, нихлофен и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.).

Наиболее близким к предлагаемому решению является пенообразующий антисептический раствор «Цитеал», выпускаемый фирмой «Pierre Fabre Medicament», содержащий 0,5 мл хлоргексидина диглюконата в виде 20% раствора, 100 мг гексамидина диизетионата, 300 мг хлорокрезола и воду очищенную до 100 мл (РЛС энциклопедия лекарств. - 12-й вып. - М.: РЛС, 2005, 2004. - 1440 с.). Указанный состав обладает антибактериальным, противогрибковым и антипаразитарным действием и используется в дерматологии для профилактики и лечения микозов.

Недостатком указанного решения является использование соли хлоргексидина, обладающего сенсибилизирующими и кожнораздражающими свойствами ввиду наличия атомов хлора. При длительном нанесении препарата на поврежденную или изъязвленную кожу возможно развитие контактной экземы и контактного дерматита, обусловленных входящим в состав препарата гексамидином.

Задачей изобретения является создание шипучих гранул и таблеток, применяемых для профилактики и лечения микозов стоп.

Поставленная задача решается тем, что гранулы и таблетки для приготовления раствора для наружного применения содержат, мас.%:

Состав №1

1. Полигексаметиленгуанидина фосфат 32,6-39,8 70% водный раствор

Лимонная кислота 33,4-50,0

Натрия карбонат безводный 24,6-37,0

Коллидон VA 64 1,7-2,7

2. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.1, отличающееся тем, что выполнено в виде гранул.

3. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит натрия бензоат в количестве 2,0-3,0 мас.% и выполнено в виде таблеток.

или состава, мас.%:

Состав №2

1. Полигексаметиленгуанидина фосфат 32,7-39,9 70% водный раствор

Лимонная кислота 33,4-50,0

Натрия карбонат безводный 24,7-37,1

Коллидон VA 64 1,5-2,5

2. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.1, отличающееся тем, что выполнено в виде гранул.

3. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит натрия бензоат в количестве 2,0-3,0 мас.% и выполнено в виде таблеток.

или состава, мас.%:

Состав №3

1. Полигексаметиленгуанидина фосфат 29,2-35,6 порошок с влажностью 2%

Винная кислота 29,8-44,6

Натрия карбонат безводный 22,0-33,0

Коллидон VA 64 2,2-3,6

2. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.1, отличающееся тем, что выполнено в виде гранул.

3. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит натрия бензоат в количестве 2,0-3,0 мас.% и выполнено в виде таблеток.

Сочетание указанных компонентов и их соотношений установлено экспериментальным путем и является оптимальным по результатам физико-химических, технологических и микробиологических исследований.

В качестве ДВ используют полигексаметиленгуанидина фосфат (ПГМГф), разрешенный к применению в качестве дезинфицирующею средства на территории РФ (регистрационный номер 0044-99/5). Данный антисептик относится к IV классу малоопасных соединений при поступлении через кожу и к III классу умеренно опасных соединений при поступлении через желудок (в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76). Важным свойством данного вещества является способность образовывать полимерную микробоцидную пленку на обрабатываемой поверхности, обеспечивая пролонгированный эффект. ПГМГф оказывает выраженный микробоцидный эффект на основных возбудителей микозов стоп, наиболее распространенных среди населения, и на основные санитарно-показательные штаммы. Нами проводилось определение минимальной подавляющей и минимальной ингибирующей концентрации ПГМГф в отношении следующих штаммов, возбудителей микозов стоп: Trichophyton mentagrophytes interdigitale, Trichophyton verrucosum, Microsporum canis, Trichophyton gypseum, Candida utilis. Также проводилось определение минимальной ингибирующей концентрации в отношении санитарно-показательных штаммов Escherichia coli, Staphylococcus aureus. Эффективность ПГМГф относительно перечисленных штаммов протестирована методом серийных разведений с питательной средой (жидкая среда Сабуро при определении минимальной бактериостатической концентрации, агар Сабуро при определении минимальной фунгицидной концентрации, мясопептонный агар при определении минимальной бактерицидной концентрации). В соответствии с проведенными нами исследованиями и расчетами терапевтически адекватная концентрация ПГМГф составляет 0,4%.

Подбор вспомогательных веществ (ВВ) производили с целью обеспечения высокой противогрибковой и антисептической активности, комфортности применения разрабатываемых составов гранул и таблеток.

Размер частиц основных ингредиентов в составе гранул и таблеток, в случае изготовления их методом раздельного гранулирования, оказывает решающее значение на скорость и полноту их растворения. Предварительное измельчение натрия карбоната, винной/лимонной кислот позволяет стандартизовать условия дальнейшей обработки ингредиентов и значительно сократить время растворения гранул и таблеток.

Существенную роль играет соотношение кислотной и щелочной компонент. Оно подобрано таким образом, чтобы при растворении таблеток значение pH раствора составило 5,5-5,8. Вследствие того что данная величина близка к рН кожного покрова человека, растворы не должны обладать местно-раздражающим действием. Таким образом, улучшаются потребительские качества раствора ПГМГф.

Существенным для предлагаемой композиции является использование нами в качестве гранулирующего агента раствора коллидона VA 64 в воде очищенной и в спирте изопропиловом. Данное вещество имеет преимущество перед обычно применяемыми для изготовления шипучих гранул и таблеток связующими веществами: поливинилпирролидоном, полиэтиленгликолем и другими марками растворимых и нерастворимых коллидонов вследствие меньшей гигроскопичности.

Использование в качестве скользящего ВВ натрия бензоата является наиболее оптимальным для данной композиции.

Требуется отметить, что оптимальную величину влажности гранулятов и смесей для таблетирования определяли на основании изучения зависимости данного показателя от механической прочности на сжатие и распадаемости. Оптимальный режим таблетирования разработанных составов определен путем изучения зависимости основных характеристик таблеток от величины прилагаемого давления прессования (механической прочности, распадаемости и коэффициента прессуемости).

Приводим конкретные примеры приготовления составов.

Пример 1. Приготовление гранулята. Для изготовления гранул используют метод влажного раздельного гранулирования. Все твердые вещества предварительно микронизируют до размера частиц менее 50 мкм. Измельчают 30,8 г натрия карбоната, затем смешивают с 36,2 г 70% водного раствора ПГМГф (содержание действующего вещества 25,3 г) и 16,2 мл 10% водного раствора коллидона VA 64. Затем полученную массу гранулируют через сито с диаметром отверстий 1 мм и высушивают при температуре 90°С до влажности 2%. Полученный гранулят повторно протирают через сито с диаметром отверстий 1 мм. Получают 57,7 г щелочного гранулята. Измельчают винную кислоту массой 41,7 г и гранулируют с помощью раствора связующего вещества - 5,8 мл 10% водного раствора коллидона VA 64. Полученную массу гранулируют через сито с диаметром отверстий 1 мм и высушивают при температуре 60°С в течение 50 минут. После высушивания приготовленный гранулят повторно протирают через сито с диаметром 1 мм. Получают 42,3 г кислотного гранулята. Полученные массы смешивают в следующих соотношениях: 57,7 г щелочной компоненты гранулята и 42,3 кислотной компоненты гранулята. Получают 100,0 г гранулята для приготовления раствора для наружного применения для профилактики и лечения микозов стоп, содержащего 25,3 г ПГМГф (что соответствует 36,2 г 70% водного раствора ПГМГф), 41,7 г кислоты винной, 30,8 г натрия карбоната безводного, 2,2 г коллидона VA 64.

Пример 2. Приготовление гранулята. Поступают, как в примере 1, с тем различием, что в качестве кислотной компоненты используют лимонную кислоту. Связующая жидкость - 10% водный раствор коллидона (16,2 мл на гранулирование щелочной компоненты, 3,8 мл на гранулирование кислотной компоненты гранулята). Получают 100,0 г гранулята для приготовления раствора для наружного применения для профилактики и лечения микозов стоп, содержащего 25,4 г ПГМГф (что соответствует 36,3 г 70% водного раствора ПГМГф), 41,7 г кислоты лимонной, 30,9 г натрия карбоната безводного, 2,0 г коллидона VA 64.

Пример 3. Приготовление гранулята. Для изготовления гранул используют метод влажного совместного гранулирования. Измельчают и смешивают 37,2 г кислоты винной, 27,5 г натрия карбоната безводного и 32,4 г ПГМГф. Полученную смесь подвергают влажному гранулированию с помощью 58,0 мл 5% раствора коллидона VA 64 в изопропиловом спирте. Затем полученную смесь протирают через сито с диаметром отверстий 1 мм и высушивают при температуре 60°С в течение 50 минут. После высушивания полученный гранулят повторно протирают через сито с диаметром отверстий 1 мм. Получают 100,0 г гранулята для приготовления раствора для наружного применения для профилактики и лечения микозов стоп, содержащего 32,4 г ПГМГф) (лиофилизированный порошок, влажность 2%), 37,2 г кислоты винной, 27,5 г натрия карбоната безводного, 2,9 г коллидона VA 64.

Пример 4. Приготовление таблеток. Этапы технологии получения гранулята соответствуют примеру №1, с тем отличием, что массу для гранулирования протирают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Для получения массы для таблетирования изготовленный гранулят опудривают предварительно измельченным натрия бензоатом в течение 5 минут. Получают 100,0 г смеси для таблетирования, содержащей 24,8 г ПГМГф (что соответствует 35,5 г 70% водного раствора ПГМГф), 40,8 г кислоты винной, 30,2 г натрия карбоната безводного, 2,2 г коллидона VA 64, 2,0 г натрия бензоата. Готовую таблеточную массу прессуют при помощи таблеточной машины, используя плоскоцилиндрические пуансоны диаметром 15 мм. Диапазон рекомендуемого давления прессования составляет от 150 до 240 МПа. Получают таблетки массой 1,500±0,075 г. По окончании таблетирования полученные таблетки отсеивают от пыли и возможного брака при помощи сит с размером отверстий 5 мм. Некондиционные таблетки передают на операцию сухого гранулирования.

Пример 5. Приготовление таблеток. Этапы технологии получения смеси для таблетирования соответствуют примеру №4. Получают 100,0 г смеси для таблетирования, содержащей 24,9 г ПГМГф (что соответствует 35,6 в виде 70% водного раствора ПГМГф), 40,9 г кислоты лимонной, 30,2 г натрия карбоната безводного, 2,0 г коллидона VA 64, 2,0 г натрия бензоата. Готовую таблеточную массу прессуют при помощи таблеточной машины, используя плоскоцилиндрические пуансоны диаметром 15 мм. Диапазон рекомендуемого давления прессования составляет от 120 до 240 МПа. Получают таблетки массой 1,500±0,075 г.

Пример 6. Приготовление таблеток. Этапы получения массы для таблетирования соответствуют примеру №3, с тем отличием, что грануляты протирают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Для получения массы для таблетирования изготовленный гранулят опудривают предварительно измельченным натрия бензоатом в течение 5 минут. Получают 100,0 г смеси для таблетирования, содержащей 31,8 г ПГМГф (лиофилизированный порошок, влажность 2%), 36,4 г кислоты винной, 27,0 г натрия карбоната безводного, 2,8 г коллидона VA 64 (в виде 5% раствора в изопропиловом спирте), 2,0 натрия бензоата. Готовую таблеточную массу прессуют при помощи таблеточной машины, используя плоскоцилиндрические пуансоны диаметром 15 мм. Диапазон рекомендуемого давления прессования составляет от 150 до 240 МПа. Получают таблетки массой 1,500±0,075 г.

Растворы для наружного применения для профилактики и лечения микозов стоп получают путем растворения следующих количеств гранул (приготовленных по примерам 1-3) в 100 мл воды: 1,6 г гранулята (пример 1 и 2); 1,3 г гранулята (пример 3). Также растворы для наружного применения получают путем растворения таблетки массой 1,5001±0,075 г (приготовленной по примерам 4-6) в следующем количестве воды: в 90 мл (для таблеток, приготовленных по примерам 4 и 5); в 120 мл воды (для таблеток, приготовленных по примеру 6).

Для полученных образцов гранулята контролировали ряд характеристик, отражающих их доброкачественность и эффективность: внешний вид, качественное и количественное содержание действующего вещества, гранулометрический (фракционный) состав, насыпную массу, сыпучесть, угол естественного откоса, влажность, распадаемость и pH водного раствора; для таблеток также контролировали следующие показатели: отклонение от средней массы, механическую прочность, истираемость.

Образцы гранулята, изготовленные по примерам 1-6, представляли собой гранулы белого цвета, с размером частиц менее 1 мм. Фракционный состав образцов гранул (по примеру 1-3) представлен в таблице 1.

Таблица 1 Фракционный состав разработанных составов гранул Размер частиц, мм Содержание фракции, % >3 3>p>2 2>p>1 1>p>0,5 0,5>p>0,25 p<0,25 1 - - - 83,2 13,6 3,2 2 - - - 82,6 15,2 2,2 3 - - - 89,1 7,1 3,8

Размер частиц гранулятов, изготовленных по примерам 3-6, менее 0,5 мм. Количество фракций с размером частиц менее 0,2 мм составило менее 5% (ГФ XI, вып.2, с.139).

Определение количественного содержания ДВ проводилось на основе явления гашения флуоресценции при титровании раствора комплекса ДНК с ионом этидия растворами гранул и таблеток, содержащих ПГМГф. Спектры флуоресценции получали на спектрофлуориметре Cary-Eclipse фирмы Varian (США). Содержание солей ПГМГ в образцах гранулятов составляло 100±5%, где за 100% принимали количество ПГМГф/ПГМГх в растворах, использованных для построения калибровочных графиков (концентрация 1 г/л). Данные представлены в таблице 2.

Как видно из данных, приведенных в таблице 2, анализируемые составы обладают хорошими реологическими свойствами, высокими показателями насыпной массы. Несмотря на широкий интервал значений, образцы составов, изготовленных по примерам 1-6, обладали высокой сыпучестью, минимум в два раза превышающей требуемые значения (не менее 4-5 г/с). Угол естественного откоса также охарактеризовал исследуемые составы как хорошо сыпучие, так как его значения для всех образцов изменялись в интервале 25-34°.

Влажность - содержание влаги в материале - оказывает большое влияние на текучесть и прессуемость порошков и гранулятов. Определение остаточной влажности гранулятов проводили на анализаторе влажности термогравиметрическом инфракрасном ЭВЛАС-2М (Россия). Результаты, полученные при определении данного показателя, приведены в таблице 2.

Распадаемость для образцов, приготовленных по примерам 1-6, составила менее 150 с, что считается удовлетворительным для шипучих гранул (Патент 2153330 РФ, МКИ 7 А61К 9/46, 9/16). Определяли на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости (согласно приложению 3 к статье «Таблетки» ГФ XI, том 2, стр.158), сетка с размером отверстий 0,5 мм, в качестве среды растворения использовали воду очищенную, температура 37±2°С.

Измерение рН растворов, образуемых при растворении образцов, приготовленных по примерам 1-6, показало, что данный показатель близок к рН кожного покрова человека и, следовательно, растворы не должны обладать местнораздражающим действием.

Таблица 2 Показатели качества разработанных составов гранул, не подвергавшихся хранению Показатели Номер состава 1 2 3 4 5 6 Описание гранулы белого цвета, размер частиц менее 1 мм гранулы белого цвет, размер частиц менее 0,5 мм Подлинность взаимодействие с реактивом на гуанидиновую группу с образованием соединения, окрашенного в розовый цвет - соответствуют Количественное определение 100,79±3,14 96,79±3,62 101,20±4,84 99,76±3,42 100,26±3,86 100,21±3,98 Насыпная масса, г/см² (Х_ср±ΔХ, n=5) 0,68±0,02 0,56±0,05 0,50±0,02 0,73±0,04 0,61±0,03 0,57±0,04 Сыпучесть, г/с
(Х_ср±ΔХ, n=5) 14,04±0,54 12,31±0,32 10,24±0,09 15,11±0,49 12,78±0,44 11,32±0,27 Угол естеств. откоса, ° (Х_ср±ΔХ, n=5) 28±5 31±1 32±2 30±2 29±1 30±2 Остаточная влажность, % (Х_ср±ΔХ, n=5) 2,40±0,24 2,30±0,26 1,40±0,20 2,40±0,18 2,30±0,20 1,40±0,10 Распадаемость, c
(t_cp±Δt, n=5) 93±7 89±6 32±2 104±6 98±7 41±5 рН (Х_ср±ΔХ, n=5) 5,6±0,1 5,5±0,2 5,6±0,1 5,5±0,2 5,6±0,2 5,5±0,1

Образцы разработанных составов гранул, изготовленных по примерам 1-3, хранились в естественных условиях в течение 2 лет и по методу ускоренного старения при температуре 40°С в течение срока, соответствующего 2 годам хранения в естественных условиях. Основные технологические характеристики гранул, а также распадаемость и рН образуемых растворов в процессе хранения изменяются незначительно. Гранулы характеризуются постоянством качественного и количественного содержания действующего вещества в течение всего срока хранения. Полученные данные позволяют рекомендовать срок хранения для разработанных составов гранул - 2 года (срок наблюдения) в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре (15-25°С).

Таблетки (описанные в примерах 4, 5 и 6) представляли собой таблетки белого цвета, плоскоцилиндрической формы с гладкой поверхностью и цельными краями. Отклонение от средней массы составляло не более 1,500±0,075 г (ГФ XI, вып.2, с.156). Прочность на истирание для всех образцов составила более 97% (определение проводили на барабанном фриабиляторе типа ТАР фирмы «Erweka»).

Механическая прочность на сжатие таблеток, полученных: по примеру 4, не ниже 20-40 Н; по примеру 5 не ниже 40-60 Н; по примеру 6 не ниже 30-55 Н (определяли на приборе ТВ-24 фирмы «Erweka»).

Образцы разработанных составов таблеток хранились в естественных условиях в течение 1 года и по методу ускоренного старения при температуре 40°С в течение срока, соответствующего 2 годам хранения в естественных условиях. Доброкачественность таблеток оценивали на основании качественных и количественных характеристик. Оценка качества полученных таблеток проводилась по следующим показателям: внешний вид, подлинность, количественное содержание ДВ, отклонение от средней массы, механическая прочность, истираемость, распадаемость и рН водного раствора.

Таблетки характеризуются постоянством: основных технологических характеристик, качественного и количественного содержания действующего вещества в течение всего срока хранения. Анализ технологических характеристик, полученных при хранении таблеток (изготовленных но примеру 4, 5 и 6), позволяет рекомендовать срок хранения для разработанных составов таблеток - 1 год (срок наблюдения) в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре (15-25°С).

Фунгиостатический эффект разработанных составов был оценен методом подавления роста штаммов микроорганизмов при внесении 0,1 мл микробной взвеси, содержащей 10⁷КОЕ/мл, в 3 мл жидкой среды Сабуро, содержащей соответствующую навеску препарата; фунгицидный эффект был оценен путем контроля наличия/отсутствия роста штаммов микроорганизмов после пересева на плотную питательную среду (агар Сабуро); при оценке бактерицидного эффекта в качестве среды использовался мясопептонный агар, время инкубации 24 часа. Использованные в работе штаммы: Trichophyton mentagrophytes inlerdigitale, Trichophyton verrucosum, Microsporum canis, Escherichia coli и Staphylococcus aureus. Роста микроорганизмов не было отмечено как при использовании свежеприготовленных препаратов, так и при использовании растворов гранул, хранившихся в течение 2 лет в естественных условиях, и растворов таблеток, хранившихся в естественных условиях в течение 1 года.

Исследовали острую и хроническую токсичность для образцов, приготовленных согласно примерам 2 и 6. Острую токсичность препаратов при однократном пероральном введении оценивали на двух видах животных (мыши и крысы по 6 животных в каждой группе). Препараты вводили однократно внутрижелудочно в дозах от 5000,0 до 50000,0 мг/кг массы тела в объеме 0,5 мл на мышь и 5,0 мл на крысу. На протяжении 14 дней наблюдения за животными случаев гибели отмечено не было.

Исследовали острую токсичность при наружном применении на крысах, площадь аппликации 20 см², объем препарата 5,0 мл (на марлевой салфетке), плотность нанесения препарата 0,25 мл/см², продолжительность обработки 5 минут, доза ПГМГф в испытуемых препаратах составляла 1 мг/см². Установлено, что препараты не оказывают общетоксического действия и не вызывают гибели животных.

Изучение хронической токсичности проводили на 42 белых крысах-самцах с массой тела 165-185 г и на 42 белых крысах-самках с массой тела 150-170 г при нанесении препаратов на кожу в течение 30 дней, что соответствует длительности применения у человека в течение 7-14 дней (Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств / Е.В.Арзамасцев, Т.А.Гуськова, С.С.Либерман и др.; под общей редакцией д-ра мед. наук, проф. Б.Л.Курляндского // Ведомости фармакологического комитета. - 1998. - №1. - С.27-32). Препараты наносили так же, как в опыте по изучению острой токсичности.

На основании оценки вегетативного статуса, динамики массы тела, гематологических показателей и состояния системы гемостаза подопытных животных после 30-дневных аппликаций исследуемых препаратов сделан следующий вывод: водные растворы препаратов, содержащие ПГМГф в концентрации 0,4%, не обладают хроническим токсическим действием при наружном применении.

Таким образом, результатом изобретения являются составы твердых лекарственных форм (гранул и таблеток), представляющие собой стабильные, быстрорастворимые газообразующие композиции с высокими технологическими характеристиками, содержащие ПГМГф в качестве ДВ и не обладающие острой и хронической токсичностью. Разработанные составы применяют в качестве раствора для наружного применения для профилактики и лечения микозов стоп.

Средство содержит в качестве действующего вещества полигексаметиленгуанидина фосфат и шипучий комплекс. Шипучий комплекс состоит из основного и кислотного компонентов, в частности из натрия карбоната безводного и лимонной или винной кислоты. Средство выполнено в виде гранул или таблеток. Средство в виде гранул и таблеток характеризуется постоянством качественного и количественного содержания действующего вещества в течение 2-х лет хранения, не проявляет острой и хронической токсичности, обеспечивает высокую противогрибковую и антисептическую активность, комфортно в применении. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Средство для профилактики и лечения микозов стоп, отличающееся тем, что содержит фосфат полигексаметиленгуанидина, винную кислоту, натрия карбонат безводный и коллидон при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Полигексаметиленгуанидина фосфат   (70% водный раствор) 32,6-39,8 Винная кислота 33,4-50,0 Натрия карбонат безводный 24,6-37,0 Коллидон VA 64 1,7-2,7

2. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.1, отличающееся тем, что выполнено в виде гранул.

3. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит натрия бензоат в количестве 2,0-3,0 мас.% и выполнено в виде таблеток.

4. Средство для профилактики и лечения микозов стоп, отличающееся тем, что содержит фосфат полигексаметиленгуанидина, лимонную кислоту, натрия карбонат безводный и коллидон при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Полигексаметиленгуанидина фосфат   (70% водный раствор) 32,7-39,9 Лимонная кислота 33,4-50,0 Натрия карбонат безводный 24,7-37,1 Коллидон VA 64 1,5-2,5

5. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.4, отличающееся тем, что выполнено в виде гранул.

6. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.4, отличающееся тем, что дополнительно содержит натрия бензоат в количестве 2,0-3,0 мас.% и выполнено в виде таблеток.

7. Средство для профилактики и лечения микозов стоп, отличающееся тем, что содержит фосфат полигексаметиленгуанидина, винную кислоту, натрия карбонат безводный и коллидон при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Полигексаметиленгуанидина фосфат   (порошок с влажностью 2%) 29,2-35,6 Винная кислота 29,8-44,6 Натрия карбонат безводный 22,0-33,0 Коллидон VA64 2,2-3,6

8. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.7, отличающееся тем, что выполнено в виде гранул.

9. Средство для профилактики и лечения микозов стоп по п.7, отличающееся тем, что дополнительно содержит натрия бензоат в количестве 2,0-3,0 мас.% и выполнено в виде таблеток.