ЛЕЧЕНИЕ ТУБЕРОЗНОГО СКЛЕРОЗА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/435 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики нейрокожных нарушений, например, опосредованных туберозно-склерозным комплексом (TSC), например туберозного склероза, и такого как опосредованный нейрофиброматозом типа 1.

Нейрокожные нарушения, упомянутые в данном контексте, включают нарушения, опосредованные TSC, например туберозный склероз и связанные с ним нарушения, и нейрофиброматоз типа 1 и связанные с ним нарушения.

Нейрофиброматоз типа 1 (NF1) и TSC представляют собой два нейрокожных нарушения, при которых у пациентов развиваются опухоли с повышенной частотой.

TSC наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется образованием доброкачественных гамартом, развитием эпилепсии, умственной отсталостью и аутизмом. TSC связан с мутациями в подавляющих развитие опухоли генах, TSC1 и TSC2. В результате мутаций в одном из этих двух генов наблюдаются клинические проявления TSC. Характерные клинические симптомы включают приступы эпилепсии, умственную отсталость, аутизм, почечную недостаточность, лицевую ангиофиброму, кардиальную рабдомиому, также у многих индивидуумов наблюдается появление кистоидных образований в некоторых отделах скелета, прежде всего в костях пальцев рук и ног (в фалангах). Характерные повреждения кожи включают четко обозначенные депигментированные пятна на коже (гипопигментация), которые развиваются в детстве, и относительно небольшие красноватые узелки, которые появляются на щеках и на носу в возрасте приблизительно четырех лет. Эти красноватые очаги со временем увеличиваются, соединяются (коалесцируют) и образуют нарост (сальная аденома). Кроме того, могут появиться и другие повреждения кожи, включающие плоские, цвета кофе очаги повышенной пигментации кожи (пятна цвета кофе с молоком), доброкачественные, фиброзные узелки (фибромы), образующиеся вокруг ногтей или под ногтями, или огрубевшие, выступающие, бугристые участки (шагреневая кожа) в нижней части спины.

В то время как многие признаки TSC имеют неврологическую природу, почечная дисфункция также является характерным симптомом заболевания. Приблизительно у 70-80% пациентов с TSC развивается почечная ангиомиолипома (AML). AML являются гетерогенными доброкачественными опухолями, включающими три различных типа клеток, таких как клетки гладкой мускулатуры, сосудов и жировые клетки. У пациентов с TSC также наблюдается изнуряющая тяжелая форма легочного заболевания - лимфангиолейомиоматоз (LAM). LAM является уникальным и редким кистозным легочным заболеванием, поражающим в основном женщин в пременопаузе. Со временем клетки мускулатуры блокируют приток воздуха, крови и лимфы к легким и из легких, при этом легкие не обеспечивают кислородом остальные органы. У пациентов, страдающих LAM, также образуются опухоли почек, в большинстве случаев бессимптомные, а клиническими симптомами являются, например, одышка, хронический кашель, свистящее дыхание, пневмоторакс и боль в груди. Указанные симптомы развиваются и ухудшаются при миграции пораженных LAM клеток в легкие, что вызывает кистозную паренхимальную деструкцию и прогрессирующее нарушения респираторной системы. LAM может развиваться как независимое заболевание (спорадическое) или как вторичное заболевание, осложнение, вызванное TSC (TSC-LAM). Клинические проявления AML наблюдаются как при заболевании LAM (50% пациентов), так и TSC (70% пациентов), при этом не существует радиологических, морфологических или генетических различий между формами AML, вызванными двумя заболеваниями.

Было установлено, что мутации генов при туберозном склерозе являются причиной лимфиангиолейомиоматоза (LAM). Мутации были выявлены в клетках ангиомиолипомы и клетках LAM из тканей четырех женщин, страдающих LAM. Мутации отсутствуют в нормальных клетках легких, почек или крови, что свидетельствует о том, что эти женщины с диагнозом LAM не подвержены наследственным заболеваниям и туберозному склерозу. Выявление генетической связи между туберозным склерозом и спорадическим LAM является важной стадией исследования LAM (см., например, «Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause ofsporatic lymphyangioleiomyomatosis», Carsillo, Astrinidis и Henske, PNAS, 97, cc.6085-6090(2000)).

У некоторых пациентов, страдающих TSC, развивается субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA), являющаяся медленно прогрессирующим опухолевым заболеванием, обычно бессимптомным вплоть до желудочковой обструкции, приводящей к острой гидроцефалии с угрозой жизни. Из-за глубокой локализации таких опухолей их хирургическое иссечение затруднено и в большинстве случаев такие опухоли приводят к летальному исходу.

Нейрофиброматоз типа 1(NF1, болезнь Реклингхаузена) является одним из наиболее распространенных генетических нарушений. NF1 вызывается мутацией гена NFL. NF1 поражает кожу, мозг, глаза, почки и многие другие отделы организма. NF1 характеризуется прогрессирующими изменениями в нервной системе, мышцах, костях и коже с образованием нейрофибром (доброкачественных и злокачественных опухолей/вздутий) во всем организме, прежде всего на коже и в мозге, проявление NF1 включает образование нейрофибром (доброкачественных и злокачественных опухолей/вздутий, глиом, например глиомы зрительных путей, низкозлокачественных глиом во всем организме, прежде всего на коже, в мозге, в зрительных путях, костях, гиперпигментированных участках на коже, например пигментные бляшки (родимые пятна кофейного цвета), так называемых пятен цвета кофе с молоком, заболевания костной ткани, неспособность к обучению, злокачественные миелоидные образования, повышенное кровяное давления и другие осложнения в некоторых системах органов. Кроме того, может развиваться сколиоз (искривление позвоночника). Глиомы (первичные опухоли мозга) образуются в мозге или ткани спинного мозга. Они не распространяются в другие отделы организма, но могут распространяться в нервной системе. Глиомы являются доброкачественными (медленно растущие) или злокачественными (быстро растущие). Глиомы включают, например,

- астроцитомы, которые образуются в клетках мозга, так называемых астроцитах, и могут появляться в любых отделах мозга (а также в спинном мозге, обычно их обнаруживают в большом мозге),

- эпендимомы, которые образуются в эпендиме, в клетках, выстилающих каналы мозга, в которых образуется и хранится жидкость, защищающая мозг и спинной мозг (синномозговая жидкость). Это редкий вид глиом, которые образуются в любом отделе головного или спинного мозга, чаще всего в большом мозге,

- олигодендроглиомы, которые являются первичными опухолями мозга, образующимися в клетках мозга олигодендроглиоцитах, обеспечивающих поддержку и питание клеток, передающих нервные импульсы. Такие опухоли обычно образуются в головном мозге,

- смешанные глиомы, которые являются опухолями мозга, возникающими в различных типах мозговых клеток, включая астроциты, эпендимальные клетки и/или олигодендроциты. Наиболее часто смешанные глиомы образуются в большом мозге. Подобно другим глиомам они могут распространяться на другие отделы мозга.

Низкозлокачественные глиомы являются медленно растущими. Высокозлокачественные глиомы (злокачественные) растут быстро. Глиомы IV степени называют глиобластомами.

Нейрофиброматоз, кроме того, включает злокачественные опухоли периферической нервной системы (MPNST) (такие опухоли также называют нейрофиброматозом и шванномой), которые являются злокачественными аналогами доброкачественных опухолей мягких тканей. У пациентов, страдающих нейрофиброматозом, например, типа NF1, злокачественные шванномы или нейрогенные саркомы развиваются в более раннем возрасте.

Неожиданно было установлено, что некоторые производные рапамицина проявляют эффективность для лечения туберозного склероза и моделей NF-1, такие соединения предлагаются для лечения нейрокожных нарушений, при которых у индивидуумов развиваются опухоли с повышенной частотой, таких как туберозный склероз и нейрофиброматоз типа 1, а также связанных с ними заболеваний.

В одном объекте настоящего изобретения предлагается

1.1 Соединение формулы

например, включая соединение формулы

где

R₁ означает СН₃ или С₃-С₆алкинил,

R₂ означает Н, -СН₂-СН₂-ОН или -CH₂-CH₂-O-(C₁-C₈)алкил, например, -СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₃,

Х означает = O, (Н, Н) или (Н, ОН),

при условии, что R₂ не означает Н, если Х означает = O, а R₁ означает СН₃, или соединение АВТ578, например так называемый зотаролимуз, соединение CCI779, например так называемый темсиролимус, соединение АР23573 (фирмы Ariad), например, 40-(диметилфосфинил)рапамицин, или соединение TAFA-93 (фирмы Isotechnika), предназначенные для применения при лечении нейрокожных заболеваний.

В некоторых объектах настоящего изобретения, кроме того, предлагается

1.2а Соединение формулы I, где R₁, R₂ и Х определены выше, соединение АВТ578 или соединение TAFA-93, предназначенные для лечения нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, для стимулирования регрессии нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, для лечения симптомов, связанных с нарушениями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом, лечения заболеваний, связанных с состояниями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом и/или для подавления или контроля нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, например, заболеваний, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включая туберозный склероз, почечную ангиомиолипому (ALM), лимфангиолейомиоматоз (LAM), субэпендимальные астроцитомы и/или астроцитомы гигантоцитов (SEGA).

1.2б Соединение формулы I, где R₁, R₂ и Х определены выше, или соединение АВТ578, соединение CCI779, соединение АР23573 или соединение TAFA-93, для лечения нейрофиброматоза типа 1 (NF1), для стимулирования регрессии нарушений, опосредованных NF1, лечения симптомов, связанных с NF1, и/или для подавления или контроля нарушений, опосредованных NF1.

Предпочтительные соединения формулы I включают

40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и/или

32-дезоксорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32-(S или R)-дигидрорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32-(S или R)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин,

такие как

40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и/или 32-дезоксорапамицин,

например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, также известный под названием эверолимус.

Соединение формулы I включают биолимус, например, биолимус-9, который является соединением формулы I, где R₁ означает метил, Х означает = O, а R₂ означает -СН₂-СН₂-О-СH₂-СН₃.

Соединения АВТ578, TAFA-93 и соединение формулы I, где R₁, R₂ и Х определены выше, в данном контексте «соединение(я) TSC по настоящему изобретению».

Соединения АВТ578, CCI779, АР223573, TAFA-93 и соединение формулы I, где R₁, R₂ и Х определены выше, в данном контексте «соединение(я) NF1 по настоящему изобретению».

В другом объекте настоящего изобретения предлагается

1.3а Способ лечения нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

1.4а Способ индуцирования регрессии нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

1.5а Способ лечения симптомов, связанных с нарушениями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эфективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

1.6а Способ лечения состояний, связанных с нарушениями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

1.7а Способ подавления или контроля нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается

1.3б Способ лечения нейрофиброматоза типа 1 (NF1), включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению.

1.4б Способ индуцирования регрессии нарушений, опосредованных NF1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению.

1.5б Способ лечения симптомов, связанных с NF1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению.

1.6б Способ подавления или контроля нарушений, опосредованных NF1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

1.8 Любое соединение для применения по п.п.1.1, 1.2а-1.7а или 1.2б-1.6б выше, где соединение по настоящему изобретению означает 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-(S или R) -дигидрорапамицин или 16-пент-2-инилокси-32-(S или R)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, такой как 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин или 32-дезоксорапамицин, например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин (в данном контексте «соединение А»).

В предпочтительном объекте настоящего изобретения предлагается

2.1 Любое соединение или способ по п.п.1.1, 1.8 и 1.2а-1.7а выше, для лечения туберозного склероза.

2.2 Любое соединение или способ по п.п.1.1, 1.8 и 1.2а-1.7а выше, для лечения почечной ангиомиолипомы (ALM).

2.3 Любое соединение или способ по п.п.1.1, 1.8 и 1.2а-1.7а выше, для лечения лимфангиолейомиоматоза (LAM).

2.4 Любое соединение или способ по п.п.1.1, 1.8 и 1.2а-1.7а выше, для лечения гидроцефалита, например, вызванного астроцитомами субэпиндимальных гигантоцитов (SEGA).

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

3.1а Соединение TSC по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, определенные выше.

3.2а Применение соединения TSC по настоящему изобретению для получения лекарственног средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а, или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, определенные выше.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

3.1б Соединение NF1 по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.26-1.7б выше, включая предпочтительные объекты, определенные выше.

3.2б Использование соединения NF1 по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.7б выше, включая предпочтительные объекты, определенные выше.

Любое соединение по настоящему изобретению, включая соединения TSC и соединения NF1 для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а, 1.2б-1.6б или 2.1-2.4 выше, или для получения лекарственного средства по п.п.3.1 а, 3.2а, 3.1б или 3.2б выше, включая предпочтительные объекты, как описано выше, предпочтительно используют в форме фармацевтической композиции.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

4.1а Фармацевтическая композиция, включающая соединение TSC по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, соответствующим носителем и/или разбавителем, включающим наполнители, связующие, дезинтегрирующие агенты, кондиционеры текучести, замасливатели, сахара или подсластители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества,

для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, как определено выше, например, для получения лекарственного средства по п.п.3.1а и 3.2а выше.

4.1б Фармацевтическая композиция, включающая соединение NF1 по настоящему изобретению, в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, соответсвующим носителем и/или разбавителем, включая наполнители, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, кондиционеры текучести, замасливатели, сахара или подсластители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества, для применения по любому способу или применения по п.п.1.1, 1.8, или 1.2б-1.6б, например, включая предпочтительные объекты, как описано выше, например, для получения лекарственного средства по п.п.3.1б и 3.2б выше. Любое соединение по настоящему изобретению, включая соединение TSC и соединение NF1, можно использовать в любом способе, для любого применения, и в составе любой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в отдельности или в комбинации с одним или более, по крайней мере с одним, вторым лекарственным средством.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

5.1а Комбинация соединения TSC по настоящему изобретению по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для любого способа или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.2а Фармацевтическая комбинация, включающая соединение по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством, для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты настоящего изобретения.

5.3а Фармацевтическая композиция, включающая соединение TSC по настоящему изобретению, в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством и одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом для любого способа или для применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.4а Применение соединения TSC по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.5а Соединение TSC по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для получения лекарственного средства для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.6а Любой из способов по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, как описано выше, включая совместное введение, одновременно или последовательно терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению и по крайней мере одного второго лекарственного средства, например, в форме фармацевтической комбинации или композиции.

5.7а Способ по п.5.6а, где соединение TSC по настоящему изобретению вводят периодически.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается

5.1б Комбинация соединения NF1 по настоящему изобретению по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для любого способа или для применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.2б Фармацевтическая комбинация, включающая соединение NF1 по настоящему изобретению, в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.3б Фармацевтическая композиция, включающая соединение NF1 по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.4б Применение соединения NF1 по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.5б Соединение NF1 по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.6б Любой способ по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты настоящего изобретения, включающий совместное введение, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению и по крайней мере одного второго лекарственного средства, например, в форме фармацевтической комбинации или композиции.

5.7б Способ по п.5.6б, где соединение NF1 по настоящему изобретению вводят периодически.

Комбинации включают фиксированные комбинации, в которых соединение по настоящему изобретению и по крайней мере одно второе лекарственное средство находятся в одном составе, наборы, в которых соединение по настоящему изобретению и по крайней мере одно второе лекарственное средство находятся в различных составах, но в одной упаковке, вместе с инструкцией по совместному введению, и свободные комбинации, в которых соединение по настоящему изобретению и по крайней мере одно второе лекарственное средство упакованы каждое в отдельности, и инструкции по одновременному или последовательному введению,

например, соединение по настоящему изобретению означает соединение TSC или соединение NF1.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

5.8а Фармацевтическая упаковка, включающая первое лекарственное средство, которым является соединение TSC по настоящему изобретению, и по крайней мере одно второе лекарственное средство и инструкции по совместному введению.

5.9а Фармацевтическая упаковка, включающая соединение TSC по настоящему изобретению и инструкции по совместному введению по крайней мере с одним вторым лекарственным средством.

5.10а Фармацевтическая упаковка, включающая по крайней мере одно второе лекарственное средство и инструкции по совместному введению с соединением TSC по настоящему изобретению,

для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается

5.8б Фармацевтическаяупаковка, включающая первое лекарственное средство, которым является соединение NF1 по настоящему изобретению, и по крайней мере одно второе лекарственное средство, а также инструкции по совместному введению,

5.9б Фармацевтическаяупаковка, включающая соединение NF1 по настоящему изобретению и инструкции по совместному введению по крайней мере с одним вторым лекарственным средством.

5.10б Фармацевтическая упаковка, включающая по крайней мере одно второе лекарственное средство, а также инструкции по совместному введению с соединением NF1 по настоящему изобретению,

для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

Лечение с использованием комбинаций по настоящему изобретению характеризуется преимуществами по сравнению с лечением при введении одного лекарственного средства.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается:

5.11а Фармацевтическая комбинация, включающая определенное количество соединения TSC по настоящему изобретению и определенное количество второго лекарственного средства, где указанные количества являются достаточными для обеспечения синергетического терапевтического эффекта,

5.12а Способ повышения эффективности лечения соединением TSC по настоящему изобретению, включающий совместное введение, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и второго лекарственного средства,

5.13а Способ повышения эффективности лечения вторым лекарственным средством, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению и второго лекарственного средства,

для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается:

5.11б Фармацевтическая комбинация, включающая определенное количество соединения NF1 по настоящему изобретению и определенное количество второго лекарственного средства, где указанное количество является достаточным для обеспечения синергетического терапевтического эффекта,

5.12б Способ повышения эффективности лечения соединением NF1 по настоящему изобретению, включающий совместное введение, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и второго лекарственного средства,

5.13б Способ повышения эффективности лечения вторым лекарственным средством, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению и второго лекарственного средства,

для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4.

В фармацевтической комбинации или способе по п.п.5.11а-5.13а активность соединения TSC по настоящему изобретению или второго лекарственного средства увеличивается по сравнению с введением одного соединения, например, при совместном введении наблюдается синергетический эффект или подавление резистентности к соединению TSC по настоящему изобретению или химиотерапевтическому агенту, например, при применении в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4.

В фармацевтической комбинации или способе по п.п.5.11б-5.13б, активность соединения NF1 по настоящему изобретению или второго лекарственного средства увеличена по сравнению с введением одного лекарственного средства, например, при комбинированном лечении наблюдается синергетический эффект или подавление резистентности к соединению NF1 по настоящему изобретению или химиотерапевтическому агенту, например, при использовании в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б.

Фармацевтическая комбинация, например композиция по п.п.5.1а-5.13а, включает

а) первый агент, которым является соединение TSC по настоящему изобретению, и

б) второе лекарственное средство в качестве совместного агента, которым является химиотерапевтический агент, например, определенный в данном контексте,

Фармацевтическая комбинация, например композиция по п.п.5.1б-5.13б, включает

а) первый агент, которым является соединение NF1 по настоящему изобретению, и

б) второе лекарственное средство в качестве совместного агента, которым является химиотерапевтический агент, определенный в данном контексте.

Лечение по настоящему изобретению включает профилактику (предотвращение). Состояния, упомянутые в данном контексте, включают заболевания.

Пригодные для такого лечения дозы зависят, например, от химической природы и фармакокинетических свойств используемого соединения, индивидуума, способа введения, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Однако в общем случае для получения удовлетворительных результатов при лечении крупных млекопитающих, например, человека, используемая суточная доза находится в следующих интервалах

- от приблизительно 0,0001 г до приблизительно 1,5 г, например от 0,001 г до 1,5 г,

- от приблизительно 0,001 мг/кг массы тела до приблизительно 20 мг/кг массы тела, например от 0,01 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела,

например, введение осуществляют в виде разделенных доз до четырех раз в сутки.

При осуществлении способа, применения и использования комбинации, фармацевтической комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению, которым является соединение TSC или соединение NF1, вводят пригодным способом, например, в дозе, известной для соединений по настоящему изобретению, любым способом, например энтерально, например перорально, или парентально. Например, эвероимус вводят перорально в дозе от 0,1 мг до 15 мг, например от 0,1 мг до 10 мг, или 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг, более предпочтительно от 0,5 мг до 10 мг, например, в форме диспергируемых таблеток, включающих эверолимус в форме твердой дисперсии, и, например, еженедельная доза включает до 70 мг, например от 10 до 70 мг, от 30 до 50 мг, в зависимости от состояния, предназначенного для лечения. Другие производные рапамицина, соединения TSC или соединения NF1 по настоящему изобретению вводят аналогично, в таких же дозах.

Второе лекарственное средство вводят при осуществлении курса комбинированной терапии, например, с использованием стандартного способа, как указано в инструкции по введению определенного лекарственного средства для лечения одним лекарственным средством.

Второе лекарственное средство, упомянутое в данном контексте, вводят любым пригодным способом, например энтеральным, например назальным, буккальным, ректальным, пероральным, парентальным, например внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, внутрисердечным, подкожным способами, методом внутрикостного вливания, чрескожным (диффузией через неповрежденную кожу), черезслизистым способом (диффузия через мембрану слизистой оболочки), введение ингаляцией, местным способом, например на кожу, назальным, внутритрахеальным, внутрибрюшным (вливанием или инъекцией в брюшную полость), эпидуральным (перидуральным способом) (инъекцией или вливанием в эпидуральное пространство), интратекальным (инъекцией или вливанием в спинномозговую жидкость), в стекловидное тело глаза (введение в глаз) или с использованием медицинских устройств, например, для местной доставки, таких как стенты, в форме таблеток без покрытия или с покрытием, например, капсул, растворов для инъекций, растворов для вливаний, твердых растворов, суспензий, дисперсий, твердых дисперсий, например, в ампуле, флаконе, в форме кремов, гелей, паст, порошков для ингаляций, пены, настоек, помад, капель, спреев или в форме суппозиториев.

Второе лекарственное средство, указанное в данном контексте, вводят в форме фармацевтически приемлемой соли или в свободной форме, необязательно в форме сольвата.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают при использовании стандартных способов, например, смешиванием, грануляцией, нанесением покрытия, растворением или лиофилизацией. Стандартные лекарственные формы могут включать, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1500 мг, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг активного агента.

Фармацевтические композиции, включающие комбинацию по настоящему изобретению, и фармацевтические композиции, включающие второе лекарственное средство, как описано в данном контексте, получают при использовании стандартных способов или как описано в данном контексте для фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Способ лечения заболеваний, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включает заболевания, развивающиеся в результате повреждения пути Tsc у субъекта.

Термин «повреждение пути Tsc» включает регуляцию пути Tsc, которая вызывает биологический эффект и приводит к отрицательному влиянию на клетки или ткань, включающие путь Tsc, например, генетическую, биохимическую и молекулярную структуру, что проявляется в развитии туберозного склероза. Повреждение путей TSC можно оценивать пригодным стандартным методом.

Туберозный склероз включает дисфункции, характеризующиеся неврологической природой, а также почечную дисфункцию. Симптомы и заболевания, связанные с туберозным склерозом, включают, например, приступы эпилепсии, умственную отсталость, аутизм, почечную недостаточность, лицевую ангиофиброму и кардиальную рабдомиому, кистозные образования в некоторых отделах скелета, прежде всего в костях пальцев рук и ног (в фалангах), характерные повреждения кожи включают четко обозначенные депигментированные пятна на коже (гипопигментация), относительно небольшие красноватые узелки, которые появляются на щеках и на носу и постепенно увеличиваются, соединяются (коалесцируют) и образуют нарост (сальная аденома), плоские, цвета кофе очаги повышенной пигментации кожи (пятна цвета кофе с молоком), доброкачественные фиброзные узелки (фибромы), образующиеся, например, в области вокруг ногтей, или огрубевшие, выступающие, бугристые участки (шагреневая кожа) в нижней части спины, гипертрофия, вызванная увеличением или разрастанием органа или части тела из-за увеличения размеров составляющих клеток, включая, например, гипертрофию правого желудочка, гипертрофическую кардиопатию, доброкачественную опухоль предстательной железы, почечные ангиомиолипомы (AML), проявляющиеся, например, в возникновении неоднородных доброкачественных опухолей, например, состоящие из трех различных типов клеток, включая клетки гладкой мускулатуры, сосудов и жировые клетки, тяжелую форму легочных заболеваний, например, димфангиолейомиоматоз (LAM), блокирующий поступление воздуха, крови и лимфы к легким и из легких, опухоли почек, связанные с LAM, хронический кашель, свистящее дыхание, пневмоторакс и боль в груди, кистозную паренхимальную деструкцию, прогрессирующие нарушения респираторной системы.

Термин «второе лекарственное средство», использованный в данном контексте, означает химиотерапевтический агент, отличающийся от соединения по настоящему изобретению, или от соединения TSC или соединения NF1.

Например, второе лекарственное средство, упомянутое в данном контексте, включает противораковое лекарственное средство, противовоспалительное и/или иммуномодулирующее и/или антиаллергическое лекарственное средство, противозудное средство, вяжущее средство или местные анастетики.

Например, в случае соединения TSC по настоящему изобретению, второе лекарственное средство, упомянутое в данном контексте, включает лекарственные средства, используемые для лечения симптомов, связанных с нарушениями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом, такие как лекарственные средства, применяемые для лечения туберозного склероза, почечных ангиомиолипом (ALM), лимфангиолейомиоматоза (LAM), субэпендимальных астроцитом и/или гигантоклеточных астроцитом (SEGA) и/или симптомов и/или нарушений, связанных с ними.

Например, в случае соединения NF1 по настоящему изобретению второе лекарственное средство, использованное в данном контексте, включает, например, лекарственное средство, используемое для лечения NF1 и/или нарушений и/или симптомов, связанных с ним.

Противораковые лекарственные средства, используемые в качестве компонента комбинации с любым соединением по настоящему изобретению, соединением TSC или соединением NF1, например, используемые в настоящем изобретении, включают

1) стероид, например преднизон,

2) ингибитор аденозинкиназы, который связывается с нуклеиновыми основниями, нуклеозидами, нуклеотидами и нуклеиновыми кислотами, такими как 5-иодтуберцидин (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, 5-иод-7-β-D-рибофуранозил-(9С1)), или снижающий или подавляющий их активность,

3) адьювант, усиливающий связь 5-FU-TS, а также связывающийся с щелочной фосфатазой или снижающий или подавляющий ее активность, например, лейковорин, левамизол,

4) антагонист коры надпочечников, связывающийся с кортикостероидами и снижающий или подавляющий активность коры надпочечников и изменяющий периферический метаболизм кортикостероидов, что приводит к снижению уровня 17-гидрокортикостероидов, например, митотан,

5) ингибитор пути АКТ, такой как соединение, которое связывается с киназой АКТ и снижает или ингибирует активность АКТ (протеинкиназы В (РКВ)), например дегуэлин (3Н-бис[1]бензопирано[3,4-b:6',5'-е]пиран-7(7аН)-он, 13,13а-дигидро-9,10-диметокси-3,3-диметил-, (7aS, 13aS)-(9C1)) и трицирибин (1,4,5,6,8-пентазааценафтилен-3-амин, 1,5-дигидро-5-метил-1-β-O-рибофуранозил-(9Сl)),

6) алкилирующий агент, алкилирующий ДНК и приводящий к разрыву молекул ДНК, а также к сшиванию двух цепей, что препятствует репликации ДНК и транскрипции РНК, такой как хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, эстрамустин, нитромочевина, такие как кармустин, фотемустин, ломустин, стрептозоцин (стрептозотоцин, STZ), BCNU, Gliadel, дакарбазин, мехлорэтамин, например, в форме гидрохлорида, прокарбазин, например, в форме гидрохлорида, тиотепа, темозоломид, азотистый иприт, митомицин, алтретамин, бусулфан, эстрамустин, урамустин, циклофосфамид вводят, например, в форме коммерческого препарата, например, под торговой маркой CYCLOSTIN®, ифосфамид, под торговым названием HOLOXAN®, темозоломид TEMODAR®, азотистый иприт, под торговым названием MUSTARGEN®, эстрамустин EMYCT®, стрептозоцин, под торговым названием ZANOSAR®,

7) ингибитор ангиогенеза, снижающий или подавляющий образование новых кровеносных сосудов, например, связывающийся с метионинаминопептидазой-2 (MetAP-2), воспалительным белком 1 из макрофагов (MIP-1α), CCL5, TGF-β, липоксигеназой, циклооксигеназой и топоизомеразой, или косвенно связывающий киназы р21, р53, CDK2 и подавляющий синтез коллагена, включая, например, фумагиллин (моно[(3R,4S,5S,6R)-5-метокси-4-[(2R,3R)-2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил]овый эфир 2,4,6,8-декатетраендионовой кислоты, (2Е,4Е,6Е,8Е)-(9Сl)), шиконин (1,4-нафталиндион, 5,8-дигидрокси-2-[(1R)-1-гидрокси-4-метил-3-пентенил]-(9С1)), траниласт (2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропенил]амино]-(9Сl) бензойная кислота), урсоловая кислота, сурамин, бенгамид или их производные, талидомид, TNP-470,

8) антиандроген, блокирующий действие андрогенов из надпочечников и яичек, что приводит к стимулированию роста нормальной и злокачественной ткани предстательной железы, такие как нилутамид, бикалутамид (CASODEX®), например, как описано в патенте US 4636505,

9) антиэстроген, обладающий антагонистической активностью в отношении эстрогенов на уровне рецепторов эстрогена, например, включая ингибитор ароматазы, подавляющий продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстрата андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно,

включая, например, атаместан, экземестан, форместан, аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол, летрозол, торемифен, бикалутамид, флутамид, тамоксифен, цитрат тамоксифена, фулвестрант, ралоксифен, гидрохлорид ралоксифена, тамоксифен вводят в форме коммерческого препарата, например, NOLVADEX®, и в форме гидрохлорида ралоксифена, коммерческое название EVISTA®, фулвестрант используют, как описано в патенте US4659516, коммерческое название FASLODEX®,

10) антигиперкальцемический агент, используемый для лечения гиперкальцемии, например, гидрат нитрата галлия (III) и памидронат натрия,

11) антиметаболит, ингибирующий или нарушающий синтез ДНК, что приводит к гибели клеток, такой как 6-меркаптопурин, цитарабин, флударабин, флексуридин, фторурацил, 5-фторурацил (5-FU), флоксуридин (5-FUdR), капецитабин, ралтитрексед, метотрексат, кладрибин, гидрохлорид гемцитабина, тиогуанин, 6-тиогуанин, гидроксимочевина, деметилирущие ДНК агенты, такие как 5-азацитидин и децитабин, эдатрексат, антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед, капецитабин и гемцитабин вводят, например, в форме коммерческого препарата, например XELODA и GEMZAR,

12) инициаторы апоптоза, индуцирующие в клетке серию обычных процессов, приводящих к ее гибели, например, селективно взаимодействующие с Х-связанным белком-ингибитором апоптоза у млекопитающих (XIAP), или, например, снижающие активность BCL-xL, такие как этанол, 2-[[3-(2,3-дихлорфенокси)пропил]амино]-(9С1), гамбогиевая кислота, эмбелин (2,5-циклогексадиен-1,4-дион, 2,5-дигидрокси-3-ундецил), триоксид мышьяка (TRISENOX®),

13) ингибитор киназы Aurora, снижающий или подавляющий поздние стадии клеточного цикла от контрольной стадии G2/M до митотической контрольной стадии и позднего митоза, такие как бинуклеин 2 (метанимидамид, N'-[1-(3-хлор-4-фтофенил)-4-циано-1H-пиразол-5-ил]N,N-диметил-(9Сl)),

14) ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК), снижающий или ингибирующий развитие В клеток человека и мышей, такой как терреевая кислота,

15) ингибитор кальциневрина, снижающий или ингибирующий активность путей активации Т-клеток, такой как циперметрин (3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметиловый-,циано(3-феноксифенил)метиловый диэфир циклопропанкарбоновой кислоты, (9Сl)), дельтаметрин (3-(2,2-дибромэтенил)-2,2-диметил-(S)-циано(3-феноксифенил)метиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты, (1R,3R)-(9Cl)), фенвалерат (4-хлор-α-(1-метилэтиловый)-, циано(3-феноксифенил)метиловый диэфир (9Сl) бензолуксусной кислоты), и тирфостин 8, за исключением циклоспорина или FK506,

16) ингибитор киназы СаМ II, снижающий или ингибирующий действие киназы СаМ, входящий в семейство структурно родственных ферментов, включающее киназафосфорилазу, киназу легких цепей миозина и киназы СаМ I-IV, такие как 4-[(2S)-2-[(5-изохинолинилсульфонил)метиламино]-3-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]фениловый эфир 5-изохинолинсульфоновой кислоты (9Сl), N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензолсульфонамид (9Сl),

17) ингибитор тирозинфосфатазы CD45, снижающий или ингибирующий дефосфорилирование регуляторных остатков рТуr семейства протеинтирозинкиназ Src, что способствует лечению ряда воспалительных и иммунных нарушений, такой как [[2-(4-бромфенокси)-5-нитрофенил]гидроксиметил]-фосфоновой кислоты (9Сl),

18) ингибитор фосфатазы CDC25, снижающий или подавляющий избыточную экспрессию дефосфорилированных циклин-зависимых киназ в опухоли, такой как 1,4-нафталиндион, 2,3-бис[(2-гидроэтил)тио]-(9Сl).

19) ингибитор киназы СНК, снижающий или ингибирующий избыточную экспрессию антиапоптотического белка Вс1-2, такой как дебромгимениалдизин, мишенями ингибитора киназы СНК являются СНК1 и/или СНК2,

20) агент, контролирующий регуляцию генистеина, оломуцина и/или тирфостинов, такой как дайдзеин (7-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он, (9Сl)), изооломуцин и тирфостин 1,

21) ингибитор циклооксигеназы, включая ингибиторы Сох-2, снижающий или ингибирующий активность фермента сох-2 (циклооксигеназа-2), такой как 1H-индол-3-ацетамид, 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-Н-(2-фенилэтил)-(9Сl), 5-алкил- замещенная 2-ариламинофенилуксусная кислота и ее производные, например, целекоксиб (CELEBREX®), рофекоксиб (VIOXX®), эторикоксиб, валдекоксиб, или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб и целекоксиб,

22) ингибитор киназы cRAF, снижающий или ингибирующий повышенную регуляцию Е-селектина и активность молекулы I адгезии сосудов, индуцированную TNF, такой как 3-(3,5-дибром-4-гидроксибензилиден)-5-иод-1,3-дигидроиндол-2-он и 3-(диметиламино)-N-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]бензамид (9Сl); киназы Raf играют важную роль в качестве киназ, регулирующих передачу межклеточных сигналов при дифференциации, пролиферации и апоптозе клеток; мишень ингибитора киназы cRAF включает, без ограничения перечисленным, RAF1,

23) ингибитор циклин-зависимой киназы, связывающийся с циклин-зависимой киназой или снижающий или ингибирующий ее активность, участвующей в регуляции клеточного цикла млекопитающих, такой как N9-изопропилоломоуцин, оломоуцин, пурваланол В (2-хлор-4-[[2-[[(1R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-6-ил]амино]бензойной кислоты (9Сl), роасковитин, индирубин (3-(1,3-дигидро-3-оксо-2Н-индол-2-илиден)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (9С1)), кенпауллон (9-бром-7,12-дигидроиндоло[3,2-(1][1]бензазепин-6(5Н)-он, -(9Сl)), пурваланол А (2-[[6-[(3-хлорфенил)амино]-9-(1-метилэтил)-9Н-пурин-2-ил]амино]-3-метил-,(2R)-1-бутанол (9Сl)), индирубин-3'-монооксим; клеточный цикл регулируется рядом последовательных событий, включающих активацию и последующую инактивацию циклин-зависимых киназ (Cdk) и циклинов, Cdk относятся к группе серин/треонинкиназ, образующих активные гетеродимерные комплексы при связывании с регуляторными субъединицами - циклинами; примеры мишеней ингибитора циклинзависимых киназ включают, без ограничения перечисленным, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3β и ERK,

24) ингибитор цистеинпротеазы, связывающийся с цистеинпротеазой или снижающий или ингибирующий ее активность, играющую жизненно важную роль в жизненном цикле клеток млекопитающих и апоптозе, такой как N-[(1S)-3-фтор-2-оксо-1-(2-фенилэтил)пропил]амино]-2-оксо-1-(фенилметил)этил]-4-морфолинкарбоксамид (9Сl),

25) интеркалятор ДНК, связывающийся с молекулой ДНК и ингибирующий синтез ДНК, РНК и белков, такой как пликамицин, дактиномицин.

26) разрушитель цепей ДНК, вызывающий разделение цепей ДНК, что приводит к ингибированию синтеза ДНК, ингибированию синтеза РНК и белков, такой как блеомицин.

27) ингибитор лигазы Е3, связывающийся с лигазой Е3 или снижающий или ингибирующий ее активность, которая ингибирует перенос цепей убиквитина к белкам, превращая их в деградабельные белки под действием протеазомы, такой как N-((3,3,3-трифтор-2-трифторметил)пропионил)сульфаниламид,

28) эндокринный гормон, воздействующий в основном на гипофиз и подавляющий синтез гормонов у мужчин, с последующим снижением уровня тестостерона до уровня кастрации, у женщин снижается синтез эстрогена и андрогена, такой как лейпролид, мегестрол, ацетат мегестрола,

29) соединения, связывающиеся с семейством рецепторных тирозинкиназ эпидермального фактора роста, снижающие или ингибирующие их активность (EGFR, ЕrbВ2, ЕrbВ3, ЕrbВ4 в виде гомо- или гетеродимеров), такие как соединения, белки или антитела, ингибирующие активность членов семейства рецепторной триозинкиназы EGF, например, рецепторов EGF, ЕrbВ2, ЕrbВ3 и ЕrbВ4, или связывающиеся с EGF или EGF-родственными лигандами, прежде всего, соединения, белки или моноклональные антитела, которые подробно описаны в заявке WO 9702266, например, соединение, описанное в примере 39, патентах и заявках ЕР 0564409, WO 9903854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 9810767, WO 9730034, WO 9749688, WO 9738983 и прежде всего, в заявке WO 9630347, например, соединение, известное как СР 358774, в заявке WO 9633980, например, соединение, известное как ZD 1839, и в заявке WO 9503283, например, соединение, известное как ZM105180, включая трастузумаб (HERCEPTIN^®), цетуксимаб, иресса, OSI-774, CI-1033, ЕКВ-569, GW-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, производные 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, описанные в заявке W003013541, эрлотиниб, гефитиниб, эрлотиниб вводят в форме коммерческого препарата, например TARCEVA®, гефитиниб - в виде IRESSA®, моноклональные антитела человека против рецептора эпидермального фактора роста, включая ABX-EGFR.

30) ингибитор EGFR, PDGFR тирозинкиназ, такой как ингибиторы EGFR киназы, включая тирфостин 23, тирфостин 25, тирфостин 47, тирфостин 51 и трифостин AG 825, 2-пропенамид, 2-циано-3-(3,4-дигидроксифенил)-N-фенил-(2Е)-(9Сl), тирфостин Ag 1478, лавендустин А, 3-пиридинацетонитрил, α-[(3,5-дихлорфенил)метилен]-, (αZ)-(9Cl), пример ингибитора тирозинкиназы EGFR, PDGFR, включает например, тирфостин 46. Ингибитор тирозинкиназы PDGFR, включает трифостин 46, мишени ингибитора киназы EGFR включают гуанилинциклазу (GC-C) HER2, EGFR, PTK и тубулин,

31) ингибитор фарнезилтрансферазы, связывающийся с белком Ras или снижающий или ингибирующий его активность, такой как α-гидроксифарнезилфосфоновая кислота, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-амино-3-меркаптопропил]амино]-3-метилпентил]окси]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-(метилсульфонил)-1-метилэтиловый эфир масляной кислоты, (2S)-(9Cl), манумицин A, L-744832 или DK8G557, типифарниб (R115777), SCH66336 (лонафарниб), BMS-214662,

32) ингибитор киназы Flk-1, связывающийся с тирозинкиназой Flk-1, снижающий или ингибирующий ее активность, такой как 2-циано-3-[4-гидрокси-3,5-бис(1-метилэтил)фенил]-N-(3-фенилпропил)-(2Е)-2-пропенамид (9Сl); мишени ингибитора киназы Flk-1 включают, без ограничения перечисленным, KDR,

33) ингибитор гликогенсинтазы-киназы-3 (GSK3), связывающийся с гликогенсинтазой-киназой-3 (GSK3), снижающий или ингибирующий ее активность, такой как монооксим индирубина-3'. Гликогенсинтазакиназа-3 (GSK-3, тау-протеинкиназа I), высококонсервативная, повсеместно экспрессируемая серин/треонинпротеинкиназа участвует в каскаде передачи сигнала во множестве клеточных процессов, является протеинкиназой, участвующей в регуляции различных клеточных функций, включая синтез белка, пролиферацию и дифференциацию клеток, сборку/распад микротрубочек и апопотоз,

34) ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), ингибирующий гистондеацетилазу и обладающий антипролиферативной активностью, такой как соединения, описанные в заявке WO 0222577, прежде всего, N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), пиридин-3-илметиловый эфир [4-(2-аминофенилкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты и его производные, масляная кислота, пироксамид, трихостатин А, оксамфлатин, апицидин, депсипептид, депудецин, трапоксин, токсин НС, известный также как цикло[L-аланил-D-аланил-(DS,2S)-D-амино-D-оксооксираноктаноил-D-пролил] (9CI), фенилбутират натрия, субероил-бис-гидроксамовая кислота, трихостатин A, BMS-27275, пироксамид, FR-901228, валпроевая кислота,

35) ингибитор HSP90, снижающий или ингибирующий собственную АТФ-азную активность, деградирующий, связывающий, снижающий активность или ингибирующий белки-клиенты HSP90 через путь убиквитин-протеосома, соединения, которые снижают или ингибируют собственную АТРазную активность HSP90, такими ингибиторами прежде всего являются соединения, белки или антитела, ингибирующие активность АТРазы HSP90, например, 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17AAG), производные гелданамицина, другие родственные гелдамицину соединения, ингибиторы радицикола и HDAC; другие примеры ингибиторов HSP90 включают гелданамицин, 17-деметокси-17-(2-пропениламино)-(9Сl), эффективные косвенные мишени ингибитора HSP90 включают FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 и/или NQ01*2,

36) ингибитор 1-каппа-В-альфакиназы (IKX), связывающийся с NF-каппаВ, снижающий или ингибирующий ее активность, такой как 3-[(4-метилфенил)сульфонил]-(2Е)-2-пропеннитрил, (9Cl),

37) ингибитор инсулинрецепторной тирозинкиназы, модулирующий активность фосфатидилинозит-3-киназы, белка, связанного с микротрубочками, и киназ S6, такой как гидроксил-2-нафталенилметилфосфоновая кислота LY294002,

38) ингибитор N-концевой киназы c-Jun (JNK), связывающийся с киназой JNK, снижающий или ингибирующий ее активность, такой как пиразолантрон и/или галлат эпигаллокатехина. N-концевая киназа Jun (JNK), сериннаправленная протеинкиназа, участвует в фосфорлировании и активации с-Jun и ATF2, играет значительную роль в метаболизме, росте, дифференциации и апоптозе клеток; мишень ингибитора JNK киназы включает, без ограничения перечисленным, DNMT,

39) агент, связывающися с микротрубочками, разрушающий сеть микротрубочек, которая необходима для митотической и межфазной клеточной деятельности, такой как винбластин, винбластина сульфат, алкалоиды барвинка розового, такие как винкристин, винкристина сульфат, виндезин, винорелбин, таксаны, такие как доцсетаксел, паклитаксел, дискодермолиды, колхицин, эпотилоны и их производные, например, эпотилон В или его производные. Паклитаксел выпускается под коммерческим названием TAXOL®, доцетаксел - TAXOTERE®, винбластин сульфат - VINBLASTIN R.P®, винкристина сульфат - FARMISTIN®, включены также непатентованные формы паклитаксела, а также различные лекарственные формы паклитаксела, непатентованные формы паклитаксела включают, без ограничения перечисленным, гидрохлорид бетаксолола, различные лекарственные формы паклитаксела включают, без ограничения перечисленным, наночастицы альбуминпаклитаксела, под торговым названием ABRAXANE®, ONXOL®, CYTOTAX®, дискодермолид получают, например, как описано в патенте US 5010099, включены также производные эпотолина, описанные в патенте US 6194181, заявке WO 98/0121 и WO 9825929, WO 9808849, WO 9943653, WO 9822461 и WO 0031247, прежде всего, предпочтительным является эпотолин А и/или В,

40) ингибитор митоген-активированной протеинкиназы (MAP), связывающися с митоген-активным белком, снижающий или ингибирующий его активность, такой как N-[2-[[[3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]метил]амино]метил]фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-бензолсульфонамид (9Сl), митогенактивированные протеинкиназы (MAP) являются группой серин/треонинпротеинкиназ, которые активируются в ответ на различные внешние стимулы и опосредуют передачу сигнала от поверхности клетки к ядру, они регулируют различные физиологические и патологические клеточные процессы, включая воспаление, апоптозную гибель клетки, онкогенную трансформацию, инвазию опухолевых клеток и метастазы,

41) ингибитор MDM2, снижающий или ингибирующий взаимодействие MDM2 и супрессора опухоли р53, такой как транс-4-иод-4'-боранилхалькон,

42) ингибитор МЕК, связывающийся с киназой MAP MEK, снижающий или ингибирующий ее активность, такой как Nexavar® (сорафениба тозилат), бис[амино[2-аминофенил)тио]метилен]- бутандинитрил (9Сl), мишень ингибитора МЕК включает, без ограничения перечисленным, ERK, косвенная мишень ингибитора МЕК включает, без ограничения перечисленным, циклин D1,

43) ингибитор матриксной металлопротеиназы (ММР), связывающийся с ферментами класса протеаз, снижающий или ингибирующий их активность, селективно катализирующих гидролиз полипептидных связей, включая ферменты ММР-2 и ММР-9, участвующие в разрушении тканевых структур в участках, окружающих опухоли, и ускоряющие рост опухоли, ангиогенез и развитие метастаз, такой как актинонин, также известный как N-4-гидрокси-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-2-пентил-бутандиамид (2R)-(9CI), галлат эпигаллокатехина, пептидомиметик коллагена и ингибиторы непептидомиметики, производные тетрациклина, например гидроксаматный пептидомиметик-ингибитор батимастат и их перорально-биодоступные аналоги маримастат, приномастат, метамастат, неовастат, таномастат, ТАА211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B или AAJ996, мишень ингибитора ММР включает, без ограничения перечисленным, полипептидную деформилазу,

44) ингибитор тирозинкиназы NGFR, снижающий или ингибирующий фосфорилирование тирозина p140^c-trk, зависимого от фактора роста нервов, такой как тирфостин AG 879, мишени ингибитора тирозинкиназы NGFR включают, без ограничения перечисленным, HER2, FLK1, FAK, TrkA и/или TrkC, косвенные мишени ингибируют экспрессию RAF1,

45) ингибитор киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38, связывающийся с киназой р38-МАРК семейства МАРК, снижающий или ингибирующий ее активность, такой как 4-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил]-фенол (9Сl), пример ингибитора киназы SAPK2/p38 включает, без ограничения перечисленным, 3-(диметиламино)-Н-[3-[(4-гидроксибензоил)амино]-4-метилфенил]-бензамид (9Сl), соединением семейства МАРК является серин/треонинкиназа, активируемая при фосфорилировании остатков тирозина и треонина, эта киназа фосфорилируется и активируется при действии многих клеточных стрессовых и воспалительных стимулов, и участвует в регуляции важных клеточных ответных реакций, таких как апоптоз и воспалительные реакции,

46) ингибитор тирозинкиназы р56, связывающийся с тирозинкиназой р56, снижающий или ингибирующий ее активность, которая относится к семейству лимфоид-специфических тирозинкиназ Src, играющих важную роль в развитии и активации Т-клеток, такой как дамнакантал (9,10-дигидро-3-гидрокси-1-метокси-9,10-диоксо-2-антраценкарбоксальдегид (9Сl)), тирфостин 46, мишень ингибитора тирозинкиназы р56 включает, без ограничения перечисленным, Lck, Lck связана с цитоплазматическими доменами CD4, CD8 и β-цепью рецептора IL-2 и действует на ранних стадиях опосредованной TCR активации Т-клеток,

47) ингибитор тирозинкиназы PDGFR, связывающийся с рецепторной тирозинкиназой (семейство PDGFR), снижающий или ингибирующий ее активность, а именно снижение или ингибирование активности рецептора семейства рецепторных тирозинкиназ c-Kit, прежде всего ингибирование рецептора c-Kit, примеры мишеней ингибитора тирозинкиназ PDGFR включают, без ограничения перечисленным, PDGFR, FLT3 и/или рецептор c-Kit, такой как тирфостин AG 1296, тирфостин 9, 1,3-бутадиен-1,1,3-трикарбонитрил-2-амино-4-(1Н-индол-5-ил)-(9С1), производные Н-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб, IRESSA®; PDGF играет важную роль в регуляции пролиферации клеток, хемотаксисе и выживаемости нормальных клеток, а также в развитии различных заболеваний, таких как рак, атеросклероз и фиброзные заболевания, семейство PDGF включает димерные изоформы (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-АВ, PDGF-CC и PDGF-DD), влияющие на клеточную активность при связывании с двумя рецепторами тирозинкиназы по различным механизмам, PDGFR-α и PDGFR-β характеризуются молекулярными массами приблизительно 170 и 180 кДа соответственно,

48) ингибитор фосфатидилинозит-киназы-3, связывающийся с киназой PI-3, снижающий или ингибирующий ее активность, такой как вортманнин (3,6,9-трион, 11-(ацетилокси)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-октагидро-1-(метоксиметил)-9а, 11b-диметил-(1S,6bR,9аS,11R,11bR)-3Н-фуро[4,3,2-аh]индено[4,5-h]-2-бензопиран-3Н-фуро[4,3,2-сd]индено[4,5-h]-2-бензопиран (9С1)), 8-фенил-2-(морфолин-4-ил)хромен-4-он, кверцетин, дигидрат кверцитина, активность киназы-РI 3 увеличивается в ответ на воздействие некоторых гормональных стимулов и факторов роста, включая инсулин, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста, колониестимулирующий фактор роста и фактор роста гепатоцитов, и указанная активность участвует в процессах роста и трансформации клеток, примеры мишеней ингибитора фосфатидилинозит-киназы-3 включают, без ограничения перечисленным, Pi3K,

49) ингибитор фосфатазы, связывающийся с фосфатазой, снижающий или ингибирующий ее активность, такой как кантаридиновая кислота, кантаридин и N-[4-(2-карбоксиэтенил)бензоил]глицил-L-α-глутамил-(Е)-L-лейцинамид (9Сl), фосфатаза удаляет фосфорильную группу и превращает белок в его исходную дефосфорилированную форму, таким образом, цикл фосфорилирование-дефосфорилирование является молекулярным переключателем «вкл.-выкл.»,

50) агент на основе платины, включающий платину и ингибирующий синтез ДНК за счет образования сшивок между цепями ДНК одной и той же молекулы или между различными молекулами ДНК, такой как карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, цисплатина, сатраплатин и агенты на основе платины, например, ZD0473, карбоплатин вводят, например, в форме коммерческого препарата, например, CARBOPLAT®, а оксалиплатин в форме ELOXATIN®,

51) ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2, и ингибитор тирозинфосфатазы, связывающийся с протеинфосфатазой, снижающий или ингибирующий ее активность, примеры ингибиторов РР1 и РР2А включают кантаридиновую кислоту и/или кантаридин, примеры ингибитора тирозинфосфатазы включают, без ограничения перечисленным, оксалат L-P-бромтетрамизола, 4-гидрокси-5-(гидроксиметил)-3-(1-оксогексадецил)-2(5Н)-фуранон-(5R)-(9Сl) и бензилфосфоновую кислоту,

термин «ингибитор РР1 или РР2», использованный в данном контексте, означает соединение, связывающееся с Ser/Thr протеинфосфатазой, снижающей или ингибирующей ее активность, фосфатазы типа I, включающие РР1, можно ингибировать двумя устойчивыми к нагреванию белками, известными как ингибитор-1 (1-1) и ингибитор-2 (1-2), они предпочтительно дефосфорилируют субъединицу фосфорилазы-киназы, фосфатазы типа II подразделяют на самопроизвольно активные (РР2А), Са²⁺-зависимые (РР2В) и Mg²⁺-зависимые (РР2С) фосфатазы,

термин «ингибитор тирозинфосфатазы», использованный в данном контексте, означает соединения, связывающиеся с тирозинфосфатазой, снижающие или ингибирующие ее активность, протеинтирозинфосфатазы (РТР) относительно недавно включены в семейство фосфатаз, они удаляют фосфатную группу фосфорилированного остатка тирозина в белках, РТР характеризуются различными структурными особенностями и играют важную роль в регуляции пролиферации и дифференциации клеток, клеточной адгезии и подвижности и цитоскелетной функции, примеры мишеней ингибитора тирозинфосфатазы включают, без ограничения перечисленным, щелочную фосфатазу (ALP), гепараназу, РТР-азу и/или кислотную фосфатазу из предстательной железы,

52) ингибитор киназы РКС и ингибитор дельтакиназы РКС. Термин «ингибитор РКС», использованный в данном контексте, означает соединение, связанное с протеникиназой С, снижающее или ингибирующее ее активность, а также ее изоферменты, протеинкиназа С (РКС), распространенный фосфолипид-зависимый фермент, участвует в передаче сигнала, связанной с пролиферацией, дифференциацией и апоптозом клеток, примеры мишеней ингибитора РКС включают, без ограничения перечисленным, МАРК и/или NF-каппа В, примеры ингибиторов РКС включают, без ограничения перечисленным, 3-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1Н-индол-3-ил]-4-(1Н-индол-3-ил)-1-Н-пирроло-2,5-дион- (9Сl), бисиндолилмалимид IX, сфингозин (2-амино-(2S,3R,4Е)-4-оксадецен-1,3-диол (9Сl)), стауроспорин (9,13-эпокси-1Н,9Н-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-)][1,7]бензодиазонин-1-он), производные стауроспорина, например, описанные в патенте ЕР 0296110, например, мидостаурин, (9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-11-(метиламино)-(9Сl), тирфостин 51 и гиперицин (1,3,4,6,8,13-гексагидрокси-10,11-диметил-фенантро[1,10,9,8-тетра]перилен-7,14-дион), стереоизомер (6Сl,7Сl, 8Сl, 9Сl), UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перфозин, илмофозин, RO 318220 и RO 320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531/LY379196, термин «ингибитор дельтакиназы РКС», использованный в данном контексте, означает соединение, связывающееся с дельтаизоферментами РКС, снижающее или ингибирующее их активность, дельтаизоферменты являются Са²⁺-зависимыми ферментами РКС, пример ингибитора дельтакиназы РКС включает, без ограничения перечисленным, роттлерин (1-[6-[(3-ацетил-2,4,6-тригидрокси-5-метилфенил)метил]-5,7-дигидрокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8-ил]-3-фенил-(2Е)-2-пропен-1-он (9Сl)),

53) ингибитор синтеза полиаминов, связывающийся с полиаминоспермидинами, снижающий или ингибирующий их активность, такой как DMFO ((-)-2-дифторметилорнитин), N1, N12-диэтилспермин 4НС1, полиаминоспермидин и спермин являются жизненно необходимыми для пролиферации клетки, хотя точный механизм из действия еще неизвестен, опухолевые клетки характеризуются измененным гомеостазом полиаминов, что выражается в увеличении активности биосинтетических ферментов и повышении уровня полиаминов,

54) ингибитор протеосом, связывающийся с протеосомой, снижающий или ингибирующий ее активность, такой как аклациномицин А, глиотоксин, PS-341, MLN 341, бортезомиб, велкад, примеры мишеней ингибитора протеосом включают, без ограничения перечисленным, O(2)(-)-генерирующую НАДФН-оксидазу, NF-каппаВ и/или фарнезилтрансферазу, геранилтрансферазу I,

55) ингибитор РТР1В, связывающийся с РТР1В ингибитором протеинтирозинкиназы, снижающий или ингибирующий его активность, такой как N-[4-(2-карбоксиэтенил)бензоил]глицил-L-α-глутамил-(Е)-L-лейцинамид (9Сl),

56) ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназ SRC, ингибитор тирозинкиназ Syk и ингибитор тирозинкиназ JAK-2 и/или JAK-3,

термин «ингибитор протеинтирозинкиназы», использованный в данном контексте, означает соединение, связывающееся с протеинтирозинкиназой, снижающее или ингибирующее ее активность, протеинтирозинкиназы (РТК) играют ключевую роль в регуляции пролиферации, дифференциации, метаболизма, миграции и выживании клетки, они подразделяются на рецепторные РТК и нерецепторные РТК, рецепторные РТК включают одну полипептидную цепь, содержащую трансмембранный участок, внеклеточный фрагмент которого включает связывающийся с лигандами домен с высокой афинностью, а цитоплазматический фрагмент включает каталитическое ядро и регуляторные последовательности, примеры мишеней ингибитора тирозинкиназы включают, без ограничения перечисленным, ERK1, ERK2, тирозинкиназу Бруттона (Btk), JAK2, ERK ½, PDGFR и/или FLT3, примеры косвенных мишеней включают, без ограничения перечисленным, TNFα, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 и/или Е-селектин, примеры ингибиторов тирозинкиназы включают, без ограничения перечисленным, тирфостин AG 126, тирфостин Ag 1288, тирфостин Ag 1295, гелданамицин и генистеин, нерецепторные тирозинкиназы включают соединения семейств Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk и Syk, они локализованы в цитоплазме, а также в ядре, напрямую участвуют в регуляции киназ, фосфорилировании субстрата и в функции киназ, разрегулированная активность указанных киназ также приводит к развитию некоторых заболеваний,

термин «ингибитор тирозинкиназы семейства SRC», использованный в данном контексте, означает соединение, связывающееся с SRC, снижающее или ингибирующее ее активность, примеры ингибиторов тирозинкиназ семейства SRC включают, без ограничения перечисленным, РР1 (1-(1,1-диметилэтил)-3-(1-нафталенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (9Сl)), и РР2 (3-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диметилэтил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (9Сl)),

термин «ингибитор тирозинкиназы Syk», использованный в данном контексте, означает соединение, связывающееся с Syk, снижающее или ингибирующее ее активность, примеры мишеней ингибитора тирозинкиназы Syk включают, без ограничения перечисленным, Syk, STAT3 и/или STAT5, пример ингибитора тирозинкиназы Syk включает, без ограничения перечисленным, пицеатаннол (4-[(1Е)-2-(3,5-дигидроксифенил)этенил]-1,2-бензолдиол (9Сl)),

термин «ингибитор тирозинкиназы янус (JAK-2 и/или JAK-3)», использованный в данном контексте, означает соединение, связывающееся с тирозинкиназой янус, снижающее или ингибирующее ее активность, установлено, что ингибитор тирозинкиназы янус является антилейкозным агентом, обладает антитромботическими, антиаллергенными и иммунодепрессантными свойствами, мишени ингибитора тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3 включают, без ограничения перечисленным, JAK2, JAK3, STAT3, косвенная мишень ингибитора тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3 включает, без ограничения перечисленным, CDK2, пример ингибитора тирозинкиназ JAK-2 и/или JAK-3 включает, без ограничения перечисленным, тирфостин AG 490 и 2-нафтилвинилкетон,

соединения, свяывающиеся с членами семейства с-Аbl и их генными гибридными продуктами, снижающие или ингибирующие их активность, включают, например, PD 180970, AG957 или NSC 680410,

57) ретиноид, связывающийся с ретиноидзависимыми рецепторами, снижающий или ингибирующий их активность, такой как изотретиноин, третиноин,

58) ингибитор удлинения РНК полимеразы II, связывающийся с инсулин-стимулирующей ядерной и цитозольной киназой p70S6 в клетках СНО, снижающий или ингибирующий транскрипцию РНК полимеразы II, которая может зависеть от казеинкиназы II, снижает или ингибирует распад ооцитов крупного рогатого скота, такой как 5,6-дихлор-1-β-D-рибофуранозилбензимидазол,

59) ингибитор серин/треонинкиназы, ингибирующий серин/треонинкиназу, такой как 2-аминопурин (1Н-пурин-2-амин(9Сl)), пример мишени ингибитора серин/треонинкиназы включает, без ограничения перечисленным, dsPHK-зависимую протеинкиназу (PKR), примеры косвенных мишеней ингибитора серин/треонинкиназы включают, без ограничения перечисленным, МСР-1, NF-каппаВ, elF2α, COX2, RANTES, IL8.CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, эритропоэтин и/или CYP1A1,

60) ингибитор биосинтеза стерина, ингибирующий биосинтез стеринов, таких как холестерин, тербинадин, примеры мишеней ингибитора биосинтеза стерина включают, без ограничения перечисленным, эпоксидазу сквалена и CYP2D6,

61) ингибитор топоизомеразы, включая ингибитор топоизомеразы I и ингибитор топоизомеразы II, примеры ингибиторов топоизомеразы I включают, без ограничения перечисленным, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотекан и их аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярные конъюгаты камптотецина PNU-166148 (соединения А1 в заявке WO 9917804), ацетат 10-гидроксикамптотецина, этопозид, гидрохлорид идарубицина, гидрохлорид иринотекана, тенипозид, топотекан, гидрохлорид топотекана, доксорубицин, эпирубицин, гидрохлорид эпирубицина, митоксантрон, гидрохлорид митоксантрона, даунорубицин, гидрохлорид даунорубицина, дазатиниб (BMS-354825), иринотекан вводят, например, в форме коммерческого препарата, например марки CAMPTOSAR^®, топотекан вводят, например, в форме коммерческого препарата, например, марки HYCAMTIN^®, термин «ингибитор топоизомеразы II», использованный в данном контексте, включает, без ограничения перечисленным, антрациклины, такие как доксорубицин, включая липосомальные композиции, например, CAELYX^®, даунорубицин, включая липосомальные композиции, например, DAUNOSOME^®, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид, этопозид выпускают под коммерческим названием ETOPOPHOS*, тенипозид - VM 26-BRISTOL^®, доксорубицин - ADRIBLASTIN^® или ADRIAMYCIN^®, эпирубицин - FARMORUBICIN^®, идарубицин - ZAVEDOS^®, митоксантрон - NOVANTRON^®,

62) ингибитор тирозинкиназы VEGFR, связывающийся с известными ангиогенными факторами роста и цитокинами, снижающий и/или ингибирующий их активность, которые участвуют в модулировании нормального и патологического ангиогенеза, семейство VEGF (VEGF-A, VEGF-В, VEGF-C, VEGF-D) и соответствующие рецепторные тирозинкиназы (VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) и VEGFR-3 (Flt-4)) играют первостепенную роль и являются незаменимыми в регуляции различных стадий ангиогенных и лимфангиогенных процессов, пример ингибитора тирозинкиназы VEGFR включает 3-(4-диметиламинобензилиденил)-2-индолинон, соединения, снижающие или ингибирующие активность VEGFR прежде всего являются соединениями, белками или антителами, ингибирующими рецепторную тирозинкиназу VEGF, рецепторную VEGF или связывающимися с VEGF, и являются прежде всего соединениями, белками или моноклональными антителами, подробно описанными в заявке WO 9835958, например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например сукцинат, или описанные в заявке WO 0009495, WO 0027820, WO 0059509, WO 9811223, WO 0027819 и ЕР 0769947, например, соединения, описанные в статьях М. Prewett и др., Cancer Research, 59, сс.5209-5218 (1999), F.Yuan и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, т.93, сс.14765-14770 (1996), Z.Zhu и др., Cancer Res., 58, сс.3209-3214 (1998) и J.Mordenti и др., Toxicologic Pathology, т.27, №1, сс.14-21 (1999), а также в заявках WO 0037502 и WO 9410202, ангиостатин, описанный в статье М.S.O'Reilly и др., Cell, 79, сс.315-328 (1994), эндостатин, описанный в статье М.S.O'Reilly и др., Cell, 88, сс.277-285 (1997), амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668 или антитела анти-VEGF или антитела к рецепторной VEGF, например RhuMab (бевацизумаб), антитела означают интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, образованные по крайней мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, проявляющие требуемую биологическую активность, пример ингибитора VEGF-R2, например, включает акситиниб,

63) агонист гонадорелина, такой как абареликс, гозерелин, ацетат гозерелина,

64) соединение, индуцирующее процессы дифференциации клеток, такое как ретиноевая кислота, α-, γ- или 8-токоферол или α-, γ- или 8-токотриенол,

65) бисфосфонат, включая, например, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоты,

66) ингибитор гепараназы, предотвращающий деградацию гепарансульфата, например PI-88,

67) модификатор биологической ответной реакции, предпочтительно алимфокин или интерфероны, например α-интерферон,

68) ингибитор теломеразы, например теломестатин,

69) медиаторы, такие как ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы, например энтакапон,

70) испинедиб, перметрексед (Alimta^®), сунитиниб (SU11248), диэтистилбестрол (DES), BMS224818 (LEA29Y),

71) соматостатин или его аналоги, такие как октреотид (Sandostatin или Sandostatin LAR^®),

72) антагонисты рецептора гормона роста, такие как пегвисомант, филграстим или пегфилграстим, или α-интерферон.

Лечение в комбинации с противораковым препаратом, как описано в данном контексте, сочетают с лучевой терапией.

Противовоспалительные и/или иммуномодулирующие лекарственные средства, которые используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, соединением TSC или соединением NF1, например используемые согласно настоящему изобретению, включают, например,

- медиаторы, например ингибиторы кальциневрина, например циклоспорин A,FK 506,

- аскомицины, обладающие иммунодепрессантными свойствами, например ABT-281, ASM981,

- кортикостероиды, циклофосфамид, азатиопрен, лефлуномид, мизорибин,

- микофеноловую кислоту или ее соль, например, микофенолят мофетила натрия,

- 15-дезоксиспергуалин или иммунодепрессантный гомолог, аналог или его производное,

- медиаторы, например ингибиторы активности тирозинкиназы bcr-abl,

- медиаторы, например ингибиторы активности рецепторной тирозинкиназы c-kit,

- медиаторы, например ингибиторы активности рецепторной тирозинкиназы PDGF, например, Gleevec (иматиниб),

- медиаторы, например ингибиторы активности киназы р38 MAP,

- медиаторы, например ингибиторы активности рецепторной тирозинкиназы VEGF,

- медиаторы, например ингибиторы активности РKС, например, описанные в заявке WO 0238561 или WO 0382859, например, соединение, описанное в примерах 56 или 70,

- медиаторы, например, ингибиторы активности киназы JAK3, например, N-бензил-3,4-дигидроксибензилиденцианоацетамид α-циано-(3,4-дигидрокси)]N-бензилциннамамида (тирфостин AG 490), продигиозин 25-С (PNU156804), [4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин] (WHI-P131), [4-(3'-бром-4'-гидроксилфенил)амино-6,7-диметоксихиназолин] (WHI-P 154), [4-(3',5'-дибром-4'-гидроксилфенил)амино-6,7-диметоксихиназолин] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-метил-3-[метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил}-3-оксопропионитрил, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, моноцитрата (СР-690550) или соединение, описанное в заявках WO 2004052359 или WO 2005066156,

- медиаторы, например агонисты или модуляторы активности рецептора S1P, например, FTY720 необязательно фосфорилированный, или его аналог, например 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол, необязательно фосфорилированный или 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемые соли,

- иммунодепрессантные моноклональные антитела, например моноклональные антитела против рецепторов лейкоцитов, например рецепторов Blys/BAFF, рецепторов МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12, рецепторов IL-17, IL-23 или их лигандов,

- другие иммуномодулирующие соединения, например рекомбинантные гибридные молекулы, включающие по крайней мере фрагмент внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например внеклеточный фрагмент CTLA4 или его мутанта, присоединенные к не-СТLА4 белковой последовательности, например CTLA41g (например, АТСС 68629) или его мутант, например LEA29Y,

- медиаторы, например ингибиторы адгезионной молекулярной активности, например, антагонисты LFA-1, антагонисты ICAM-1 или -3, антагонисты VCAM-4 или антагонисты VLA-4,

- медиаторы, например агонисты активности CCR9,

- медиаторы, например ингибиторы активности MIF,

- агенты 5-аминосалицилата (5-ASA), такие как сульфасалазин, Azulfidine^®, Asacol^®, Dipentum^®, Pentasa^®, Rowasa^®, Canasa^®, Colazal^®, например, лекарственные средства, включающие мезаламин, например мезаламин в комбинации с гепарином,

- медиаторы, например ингибиторы активности TNF-α, например, включая антитела, связывающиеся с TNF-α, например инфликсимаб (Remicade^®), талидомид, леналидомид,

- нестероидные противовоспалительные средства, высвобождающие оксид азота, включая лекарственные средства на основе ингибиторов СОХ, доноров NO (CINOD),

- фосфодиэстеразу, например медиаторы, такие как ингибиторы активности PDE4B,

- медиаторы, например ингибиторы активности каспазы,

- медиаторы, например агонисты сопряженного с G-белком рецептора GPBAR1,

- медиаторы, например ингибиторы активности церамидкиназы,

- «полифункциональные противовоспалительные лекарственные средства» (MFAID), например, ингибиторы цитозольной фосфолипазы А2 (cPLA2), такие как ингибиторы фосфолипазы А2, заякоренные в мембране и присоединенные к гликозаминогликанам,

- антибиотики, такие как пенициллины, цефалоспорины, эритромицины, тетрациклины, сульфонамиды, такие как сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфоны, такие как дапсон, плевромутилины, фторхинолоны, например метронидазол, хинолоны, такие как ципрофлоксацин, левофлоксацин, пробиотики и симбиотические бактерии, например, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri,

- противовирусные лекарственные средства, такие как рибивирин, видарабин, ацикловир, ганцикловир, занамивир, озелтамивира фосфат, фамцикловир, атазанавир, амантадин, диданозин, эфавиренц, фоскарнет, индинавир, ламивудин, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, ставудин, валацикловир, валганцикловир, зидовудин.

Противовоспалительные лекарственные средства, которые используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, соединением TSC или соединением NF1, например, используемые согласно настоящему изобретению, включают нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, припрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозевая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон), ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ- 2), такие как целекоксиб, ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (PDE-IV), антагонисты рецепторов хемокинов, прежде всего CCR-1, CCR-2 и CCR-3, снижающие холестерин агенты, такие как ингибиторы редуктазы HMG-CoA (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвестранты (холестриамид и холестипол), никотиновая кислота, производные фенофибриновой кислоты (гемофиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол, антихолинергические агенты, такие как мускариновые антагонисты (бромид ипратропия), другие соединения, такие как теофиллин, сульфасалазин и аминосалицилаты, например, 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства, антиревматические лекарственные средства.

Антиаллергические лекарственные средства, которые используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, соединением TSC или соединением NF1, например, используемые согласно настоящему изобретению, включают антигистамины (антагонисты H1-гистамина), например бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, кипрогептадин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дезкарбоэтоксилоратадин и нестероидные антиастматические лекарственные средства, такие как агонисты β2 (тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, албутерол, битолтерол, салметерол и пирбутерол), теофиллин, натриевая соль кромолина, атропин, бромид ипратропия, антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст, SKB-106203), ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (зилеутрон, BAY-1005), бронходилататоры, антиастматические лекарственные средства (стабилизаторы тучных клеток).

Обезболивающие средства, которые используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, соединением TSC или соединением NF1, например, используемые согласно настоящему изобретению, включают этанол, бупивакаин, хлорпрокаин, левобупивакаин, лидокаин, мепивакаин, прокаин, ропивакаин, тетракаин, дезфлуран, изофлуран, кетамин, пропофол, зевофлуран, кодеин, фентанил, гидроморфон, маркаин, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, ремифентанил, суфентанил, буторфанол, налбуфин, трамадол, бензокаин, дибукаин, этилхлорид, ксилокаин и феназопиридин.

Противозудные средства, которые используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, соединением TSC или соединением NF1, например, используемые согласно настоящему изобретению, включают ментол, камфорное масло, средство из овсяной муки для ванны, прамоксин, каламиновый лосьон, доксепин, хлорфенирамин, кипрогептадин, например, в форме гидрохлорида, сульфапиридин, ацетат алюминия, гидроксизин, например, в форме гидрохлорида или памоата (VISTARIL^®), фексофенадин, TRK-820, терфенадин, раствор Барроу, повязка Инна, эмульсия дегтя.

Вяжущие средства, которые используют в комбинации с соединением по настоящему изобретению, соединением TSC или соединением NF1, например, используемые согласно настоящему изобретению, включают алюминиевые квасцы, овсяную муку, гамамелис, ледяную воду и медицинский спирт, например, вяжущие средства включают нитрат серебра, оксид цинка, сульфат цинка, раствор Барроу, настой бензойной смолы, растительные вещества, такие как дубильная и галловая кислоты.

В каждом случае, если приведены ссылки на заявки или научные публикации, содержание этих ссылок, относящееся к соединениям, включено в объем настоящего изобретения, например, включены также фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацемические смеси, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации указанных выше соединений, если они присутствуют, например, сольваты, гидраты и полиморфные формы, описанные в данном контексте. Соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в комбинациях по настоящему изобретению, получают и вводят, как описано в цитируемых документах или описании продукта, соответственно. В настоящее изобретение включена также комбинация двух и более различных активных ингредиентов, как описано выше, т.е. фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению может включать три активных ингредиента или более. Кроме того, первый и второй агенты не являются идентичными ингредиентами.

Структуру лекарственных средств, определяют по кодовому номеру, непатентованному или коммерческому названию, как указано в Интернете, в действующем издании справочника «The Merck Index» или в базах данных, например, Patents International, IMS World Publications или в упомянутых в данном контексте публикациях, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки.

Активность соединений, использованных согласно способу по настоящему изобретению, определяют следующим образом:

Получали линии клеток MEF с отстутствием Tsc1 или Tsc2 и со значительно сниженной передачей сигнала через Akt. Сниженная активация Akt наблюдается в ответ на различные стимулы, включая сыворотку, PDGF, EGF, инсулин и IGF1. Были исследованы причины передачи сигнала в ответ на PDGF и установлено, что уровень PDGFRα и PDGFRβ значительно снижен в клетках с отсутствием Tsc1 или Tsc2 за счет сниженной транскрипции/трансляции. Кроме того, сверхэкспрессия PDGFRa при кратковременной или продолжительной трансфекции приводит к повышенному фосфорилированию Akt и стимуляции в ответ на множество факторов роста. Стабильная экспрессия PDGFRα в линиях с отсутствием Tsc2 или Tsc1 приводит к увеличению роста опухоли in vivo на подкожных моделях опухолей, что свидетельствует о том, что такая регуляция является критической в определении относительно доброкачественной природы опухолей у пациентов с TSC.

Можно также наблюдать, что при снижении активности сигнальных путей в ответ на сыворотку, PDGF, EGF, инсулин и IGF1 также снижается аналогичная активность в клетках, полученных методом генной инженерии, в которых отсутствуют PDGFRα и PDGFRβ, что свидетельствует о взаимосвязи между указанными рецепторами.

Можно оценивать передачу сигнала в линиях клетбок MEF с отсутствием Tsc1 или Tsc2 в ответ на IGF1 в комбинации с соединением А. В качестве ингибитора IGF1 использовали вортманнин.

Рост линий клеток Tsc1-/- и Tsc2-/- и контрольных линий клеток MEF в сыворотке оценивали в лунках планшетов при одинаковой плотности с тройным повтором с использованием анализа МТТ. Рост отклика нормализовали индивидуально для каждой линии клеток по величине роста в отсутствие любых стимуляторов.

Было установлено, что наблюдается устойчивый рост в ответ на сыворотку в линиях клеток с отсутствием Tsc1 и контрольной линии клеток, и наблюдается незначительный рост этих клеток в ответ на стимуляцию IGF1, но соединение А значительно снижает рост клеток во всех условиях и блокирует любой рост клеток в ответ на воздействие IGF1.

Проводили также испытания при обработке соединением А на моделях мышей с Tsc (в течение 1 месяца). Первое испытание проводили на модели мышей Tsc1+/-, для которых установлено влияние пола на развитие опухоли, при этом в испытаниях участвовали только самки мышей. Второй вид испытаний проводили на модели мышей Tsc2+/-, в этом случае использовали канцероген ENU для увеличения скорости образования опухоли в почках.

Было установлено, что соединение А оказывает значительное влияние на уменьшение опухолей почек и печени у мышей Tsc1+/- и Tsc2+/-.

Эффективность лечения нейрофиброматоза оценивали с использованием клеток с отсутствием NF1 или на аналогичных моделях животных (мышей), например, аналогичным способом, как описано для клеток или моделей животных (мышей) с отсутствием TSC. Соединение А проявляет активность.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина для лечения почечной ангимиолипомы, лимфангиолейомиоматоза, субэпендимальной астроцитомы и/или астроцитомы гигантоцитов и фармацевтической композиции на его основе. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения. 3 н.п. ф-лы.

1. Применение 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина для лечении почечной ангиомиолипомы (ALM), лимфангиолейомиоматоза (LAM), субэпендимальной астроцитомы и/или астроцитомы гигантоцитов (SEGA).

2. Применение 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина для получения лекарственного средства для лечения почечной ангиомиолипомы (ALM), лимфангиолейомиоматоза (LAM), субэпендимальной астроцитомы и/или астроцитомы гигантоцитов (SEGA).

3. Фармацевтическая композиция, включающая 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, предназначенная для применения по п.1 или 2.