ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ PDE7 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ДВИЖЕНИЙ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/50 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам лечения расстройства движений, связанного с патологией нарушения движения, включающим введение пациенту, нуждающемуся в лечении, количества ингибитора PDE7 (phosphodiesterase 7, ФДЭ7, фосфодиэстераза 7), эффективного для того, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Паркинсона (БП) является прогрессирующим нарушением, которое воздействует на малую группу нейронов (называемую черной субстанцией, substantia nigra) в среднем мозге. БП связана с истощением допамина, который важен для обеспечения контроля движения через взаимодействие с клетками в полосатом теле, стриатуме (corpus striatum). Приблизительно один из каждых 1000 человек затронут болезнью, и приблизительно 1% населения старше 65 страдает от БП. Общие симптомы БП включают тремор, ригидность (тугоподвижность) мышц, медлительность движений (брадикинезия) и потерю равновесия (постуральная дисфункция).

Болезнь Паркинсона является одним из трех различных состояний, которые могут быть категоризированы вместе как паркинсонизм. Болезнь Паркинсона, или paralysis agitans, является наиболее распространенной формой паркинсонизма, поражающей приблизительно 75% случаев, происхождение или причина которой неизвестна. Второй тип паркинсонизма вызван препаратами и токсинами, включая угарный газ, марганец и химическое соединение, известное как МФТП, метилфенилтетрагидропиридин, (МРТР, methylphenyltetrahydropyridine).

Третья форма паркинсонизма, называемая сосудистый паркинсонизм, может быть вызвана множественными малыми инсультами, которые повреждают мозговые клетки, производящие допамин.

Много способов лечения было испытано с тех пор, как Джеймс Паркинсон назвал и описал это состояние в 1817 году. Большинство способов лечения являются симптоматическими способами лечения, такими как фармакологическое лечение (например, леводопа, агонисты рецептора допамина, ингибиторы МАО-В (моноаминоксидаза В), ингибиторы СОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) или терапия глубокого раздражения мозга, чтобы облегчить симптомы болезни. Недавно, нейропротективные способы лечения стали предметом интенсивных научно-исследовательских усилий.

Терапевтическая комбинация леводопа (L-допа), предшественника допамина, и ингибитора допа-декарбоксилазы (карбидопа), как полагают, является одной из самых эффективных для лечения симптомов болезни Паркинсона (The Medical Letter, 35:31-34, 1993). Однако, определенные ограничения комбинации становятся очевидными в течение двух - пяти лет после начала комбинированной терапии. По мере развития болезни, польза от каждой дозы становится короче ("эффект срабатывания"), и некоторые пациенты непредсказуемо колеблются между подвижностью и неподвижностью ("эффект реле" или «on-off эффект»).

Периоды "включения" обычно связываются с высокими концентрациями леводопа в плазме и часто включают патологические непроизвольные движения (то есть, дискинезии). Периоды "выключения" коррелировали с низкими концентрациями леводопа в плазме и брадикинетическими эпизодами. Поэтому, существует потребность в дополнительных эффективных лечениях болезни Паркинсона.

Ярким патологическим признаком болезни Паркинсона является вырождение допаминергических нейронов в черной субстанции (substantia nigra pars compacta, (SNc)), которая проецируется в стриатум. Forno L.S., J. Neuropathol. Exp. Neuro., I 55:259-272, 1996. Считается, что относительно селективное истощение допамина в стриатуме и других основных ганглиях приводит к повышенному и беспорядочному выделению и синхронизации в моторных областях основных ганглио-таламокортикальных моторных петель. Wichmann и Delong, 20.2 Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, Chapter 122, "Neurocircuitry of Parkinson's Disease," 2002 {Нейропсихофармакология: Пятая Генерация Прогресса, глава 122, «Нейросхематика болезни Паркинсона», 2002). В дополнение к болезни Паркинсона патологическая функция основных ганглий была также вовлечена во множество неврологических нарушений с расстройством движения.

Такие неврологические нарушения включают синдром беспокойных ног (Hening, W., et al., Sleep, 22:970-999, 1999) и болезнь Хантингтона (Vonsattel, J.P., et al., Neuropathol. Exp.Neurol., 44:559-511, 1985). Исследование последствий патофизиологических изменений в основных ганглиях, которые следуют из потери допаминергической передачи в основных ганглиях, было облегчено открытием, что у приматов и грызунов, которым вводили МФТП, развиваются поведенческие и анатомические изменения, которые близко имитируют особенности болезни Паркинсона у людей.

См., например, Bankiewicz, K.S., et al., Life Sci., 39:7-16, 1986, Burns, R.S., et al., PNAS 80:4546-4550, 1983.

Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы PDE представляют семейство ферментов, которые гидролизуют повсеместные внутриклеточные вторичные мессенджеры, аденозин-3',5'-монофосфат (сАМР, цАМФ) и гуанозин-3',5'-монофосфат (cGMP, цГМФ), до соответствующих неактивных 5'-монофосфатметаболитов.

Как полагают, существует, по меньшей мере, 11 различных классов изозимов PDE (PDE1-11), каждый обладающий уникальными физическими и кинетическими особенностями и представляющий уникальные семейства генов. В пределах каждого различного класса PDE может быть до четырех различных подтипов. (Crocker, I., et al., Drugs Today, 35 (7) 319-535, 1999; Fawcett, L, et al., PNAS, 97 (7):3702-i703, 2000; and Yuasa, K., et al., J. Biol. Chem., 275 (40):31496-31479, 2000).

Фактически все фосфодиэстеразы экспрессируются в центральной нервной системе ("ЦНС"), делая это семейство генов особенно привлекательным источником новых мишеней для лечения психиатрических и нейродегенеративных нарушений. Однако, все нейроны экспрессируют различные фосфодиэстеразы, которые отличаются по специфичности к циклическому нуклеотиду, сродству, регулирующему контролю и субклеточному разделению, делая связывание мишени при определенной болезни лечением трудной болезни. Поэтому, есть потребность распознавать мишень из семейства фосфодиэстераз и лечение определенной болезни ЦНС, такой как болезнь Паркинсона, и другие неврологические нарушения с расстройством движения.

Несмотря на продвижения в исследовании и лечении болезни Паркинсона, существует потребность в новых способах лечения этой болезни и других неврологических нарушений с расстройством движения. Настоящее изобретение стремится восполнить эту потребность и обеспечивает далее близкие преимущества.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с описанным выше, в одном аспекте, изобретение обеспечивает способ лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения. Способ согласно этому аспекту изобретения включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, количество ингибитора PDE7, эффективного, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7, в котором такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 при лечении расстройства движений.

В соответствии с описанным выше, в одном аспекте, изобретение предоставляет способ лечения нарушения движений связанного с патологией неврологического нарушения. Способ по этому аспекту изобретения включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, количества ингибитора PDE7, эффективного для ингибирования ферментативной активности PDE7, где подобное ингибирование ферментативной активности PDE7 является принципиальным способом терапевтического действия ингибитора PDE7 при лечении расстройства движений.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает способ установления средства, которое ингибирует активность PDE7, полезную для лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта, нуждающегося в этом. Способ по этому аспекту изобретения включает (а) определение ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B для каждого из многих средств; (b) отбор средства (средств) из многих средств, имеющих ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ;

(с) определение ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 средства (средств), имеющего ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7 меньше, чем приблизительно 1 мкМ;

(d) установление средства (средств), полезного для лечения нарушения движений, выбором соединений, имеющих ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4, больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B;

и (е) оценку активности установленного соединения (соединений) в модели анализа неврологического нарушения движения, в которой средство, которое имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ, и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B, и, как определяют, является эффективной, чтобы лечить, по меньшей мере, одно расстройство движения в модельном анализе, и указывает на ингибитор PDE7, полезный в лечении расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта.

В другом аспекте, изобретение обеспечивает способ лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движений. Способ, согласно этому аспекту изобретения включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества химического соединения, которое является ингибитором PDE7, причем химическое соединение характеризуется тем, что: (i) химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ; и (ii) химическое соединение имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

Способы различных аспектов изобретения полезны, чтобы лечить расстройства движения, связанные с неврологическим нарушением. Способы различных аспектов изобретения также полезны, чтобы лечить неврологические нарушения движений. Способы различных аспектов изобретения далее полезны, чтобы лечить расстройства движения, связанные с неврологическим нарушением движений.

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения способы полезны, чтобы лечить неврологическое нарушение движения, расстройство движения, связанное с неврологическим нарушением и (или) расстройство движения, связанное с неврологическим нарушением движения, поддающимся лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина. В некоторых вариантах осуществления способы полезны, чтобы лечить неврологическое нарушение движения, выбранное из группы: болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения способы могут быть использованы для лечения расстройства движений, связанных с патологией неврологического нарушения движения и (или) патологией неврологического нарушения. В некоторых вариантах осуществления различных аспектов изобретения способы полезны, чтобы лечить расстройства движения, связанные с патологией неврологического нарушения движения, которое поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина. В некоторых вариантах осуществления способы могут использоваться для того, чтобы лечить расстройство движения, связанное с патологией неврологического нарушения движения, выбранной из группы: болезнь Паркинсона, послеэнцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Предшествующие аспекты и сопутствующие преимущества этого изобретения будут лучше оцениваться, поскольку станут более понятными из следующего детального описания, если рассматриваются вместе с сопутствующими чертежами. В определенных фигурах статистическое значение указано маркировкой, в которой "*" относится к значению p меньше 0,05, "**" относится к значению p меньше 0,01, и "***" относится к значению p меньше 0,005.

Фигура 1 представляет собой схему, иллюстрирующую путь нейропередачи в основных ганглиях среднего мозга здорового млекопитающего субъекта, с возбуждающими путями, помеченными "+" с заштрихованными стрелками, и с ингибирующими путями "-" с незаштрихованными стрелками;

Фигура 2А иллюстрирует предложенную модель пути, активированного рецептором допамина, у здорового субъекта, иллюстрируя новое открытие, что сигнальный путь, активированный рецептором допамина, осуществляется или противодействуется PDE7, который гидролизует сАМР до 5'-монофосфата (5'-АМР);

Фигура 2В иллюстрирует модель, предложенную авторами настоящего изобретения, пути, активированного рецептором допамина, у нелеченного субъекта с болезнью Паркинсона (БП), показывающую, что пониженное количество внутриклеточного сигнального пути, активированного рецептором допамина, далее осуществляется или противодействуется PDE7, который гидролизует сАМР до 5'-монофосфата (5'-АМР), приводя к низким уровням активированной РКА и пониженной нейронной активации по сравнению со здоровым субъектом;

Фигура 2С иллюстрирует модель, предложенную авторами настоящего изобретения, пути, активированного рецептором допамина, у субъекта с болезнью Паркинсона (БП), леченой ингибитором PDE7, показывающего, что наличие ингибитора PDE7, которое эффективно, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7, блокирует гидролиз сАМР, эффективно увеличивая внутриклеточные уровни сАМР, активируя протеинкиназу А (РКА), которая опосредует фосфорилирование нисходящих элементов во внутриклеточных сигнальных путях, приводя к увеличению нейронной активации в соответствии с различными вариантами осуществления способов изобретения;

Фигура 3А представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7A (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ69), полезного в способах по изобретению;

Фигура 3В представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7B (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ69), полезного в способах по изобретению;

Фигура 4А представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7A (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ955), полезного в способах по изобретению;

Фигура 4В представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7B (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7 (ОМ955), полезного в способах по изобретению;

Фигура 5А представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7A (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7 (ОМ956), полезного в способах по изобретению;

Фигура 5В представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7B (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7 (ОМ956), полезного в способах по изобретению;

Фигура 6А представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7A (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ056), полезного в способах по изобретению;

Фигура 6В представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующую активность PDE7B (ИК₅₀), выраженную как число импульсов в минуту (ИВМ) типичного ингибитора PDE7, (ОМ056), полезного в способах по изобретению;

Фигура 7 представляет собой график, сравнивающий концентрацию (нг/г) в плазме и мозговой ткани в течение долгого времени типичного ингибитора PDE7 (ОМ69), полезного в способе по изобретению;

Фигура 8 представляет собой схему, иллюстрирующую эксперимент, выполненный на метилфенилтетрагидропиридиновой (МФТП) мышиной модели болезни Паркинсона, чтобы первоначально оценить типичный ингибитор PDE7 (ОМ69), полезный в способах по изобретению, вводимый один или в комбинации с L-допа, по сравнению с эффектом одной только L-допа, как описано в Примере 5;

Фигура 9 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, следуя протоколу, иллюстрированному в Фиг.8, демонстрируя, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ69), полезный в способе по изобретению, увеличивает длину большого шага МФТП-обработанных мышей, когда вводится один или в комбинации с L-допа, и сравнивается эффективность этого ингибитора с одной только L-допа и с солевым контрольным раствором, как описано в Примере 5;

Фигура 10 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую поднабор данных, показанных на Фиг.9, сравнивающих влияние на длину большого шага в МФТП мышиной модели различных дозировок типичного ингибитора PDE7 (ОМ69 (соединение 1)), полезного в способе по изобретению, различных дозировок L-допа и комбинаций ОМ69 и L-допа, как описано в Примере 5;

Фигура 11 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую поднабор данных, показанных на рисунке 9, сравнивающих влияние на длину большого шага в МФТП мышиной модели типичного ингибитора PDE7 (ОМ69), полезного в способе по изобретению, L-допа и их комбинаций, по сравнению с солевыми контрольными (то есть, не обработанными МФТП) мышами, как описано в Примере 5;

Фигура 12 представляет собой схему, иллюстрирующую эксперимент,

выполненный на МФТП мышиной модели болезни Паркинсона, чтобы подтвердить, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ69) увеличивает длину большого шага у МФТП-обработанных мышей, как описано в Примере 6;

Фигура 13А представляет собой гистограмму, иллюстрирующую, что регулировка растворителя диметилацетамид: полиэтиленгликоль: метансульфокислота (ДМА: ПЭГ: МСК) не изменяла длину большого шага у МФТП-обработанных мышей, когда растворитель вводился один, как описано в Примере 7;

Фигура 13В представляет собой гистограмму, иллюстрирующую, что винная кислота (ВК) при регулировке растворителя не изменяла длину большого шага у МФТП-обработанных мышей, когда вводилась одна, как описано в Примере 7;

Фигура 14 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ955, соединение 2) увеличивает длину большого шага у МФТП мышей, с полным восстановлением базовой длины большого шага в течение 20 минут после дозы 0,5 мг/кг, как описано в Примере 7;

Фигура 15А представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что 1 мг/кг L-допа не увеличивает длину большого шага у МФТП мышей до значительного уровня в течение 20 минут после введения, как описано в Примере 7;

Фигура 15В представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что 0,1 мг/кг ОМ955 (соединение 2) не увеличивает длину большого шага у МФТП мышей до значительного уровня в течение 20 минут после введения, как описано в Примере 7;

Фигура 15С представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирущей, что мыши, которым вводили комбинацию 0,1 мг/кг ОМ955 (соединение 2) и 1 мг/кг L-допа, показали полное восстановление длины большого шага у МФТП-обработанных мышей до значительного уровня в течение 20 минут после введения, таким образом, демонстрируя синергические результаты комбинации, как описано в Примере 7;

Фигура 16 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ956, соединение 3) увеличивает длину большого шага у МФТП-обработанных мышей с полным восстановлением базовой длины большого шага в течение 20 минут после дозы 0,5 мг/кг, как описано в Примере 7;

Фигура 17 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирующую, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ056, соединение 4) увеличивает длину большого шага у МФТП-обработанных мышей с полным восстановлением базовой длины большого шага в течение 20 минут после дозы 0,05 мг/кг, как описано в Примере 7;

Фигура 18 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую тестирование длины большого шага окрашенной лапы в МФТП мышиной модели, демонстрирущую, что типичный ингибитор PDE7 (ОМ69, соединение 1) увеличивает длину большого шага у МФТП-обработанных мышей зависящим от дозы образом, и далее демонстрирующую, что комбинация ОМ69 и L-допа обеспечивает больше, чем аддитивное (то есть, синергическое) увеличение длины шага у МФТП-обработанных мышей, как описано в Примере 6.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение основано на удивительном открытии авторов изобретения, что избирательно действующие ингибиторы циклических нуклеотидных фосфодиэстераз типа 7 (PDE7) вызывают поразительное выздоровление моторной функции в 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридиновой (МФТП) мышиной модели болезни Паркинсона (БП). С помощью модели МФТП животных авторы настоящего изобретения показали, что введение селективных ингибиторов PDE7 МФТП-обработанным мышам эффективно, чтобы восстановить длину большого шага у этих животных таким образом, что это сопоставимо с лечением L-допа, но в удивительно низкой дозировке по сравнению с дозировкой L-допа, требуемой, чтобы достичь эквивалентного уровня реакции. Кроме того, авторы изобретения продемонстрировали, что комбинация подоптимальных доз L-допа и селективного ингибитора PDE7, когда вводились вместе, обеспечивает больше, чем аддитивный (то есть, синергический) эффект, также восстанавливая длину большого шага у МФТП-обработанных мышей до нормальных значений.

1. Определения

Если конкретно не определено, все термины, использованные здесь, имеют одно и то же значение, которое было бы понятно специалистам в технологии настоящего изобретения. Следующие определения предоставлены, чтобы обеспечить ясность терминов, поскольку они используются в спецификации, и требуются, чтобы описывать настоящее изобретение.

Как используется в настоящем изобретении, термин "неврологическое нарушение движений" относится к нарушению движения, характеризующемуся дефицитом или дефектом допаминового сигнала, которое клинически проявляется как одно или больше расстройств движения, связанных с патологией нарушения движения, такой как патологические непроизвольные движения, дрожание (тремор) в покое, изменения в мышечном тонусе, трудность в инициировании движения (брадикинезия) и (или) нарушения постуральной стабильности.

Как используется в настоящем изобретении, термин "болезнь Паркинсона" относится к клиническому синдрому, отмеченному четырьмя кардинальными симптомами: (1) дрожание (тремор) в покое; (2) ригидность, (3) брадикинезия, и (4) бедность постуральных рефлексов.

Как используется в настоящем изобретении, термин "постэнцефалопатический паркинсонизм" относится к паркинсонизму, встречающемуся после и, по-видимому, в результате энцефалита.

Как используется в настоящем изобретении, термин "паркинсонизм" относится к любой группе неврологических нарушений, подобных болезни Паркинсона, отмеченной четырьмя кардинальными симптомами болезни Паркинсона: тремор в покое, мышечная ригидность, брадикинезия и бедность постуральных рефлексов.

Как используется в настоящем изобретении, термин "брадикинезия" или "акинез" относится к недостаточности автоматического или самопроизвольного движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин "гиперкинезия" или "дискинезия" относится к чрезмерному или патологическому непроизвольному движению.

Как используется в настоящем изобретении, термин "тремор» («дрожание") относится к относительно ритмичным колебательным движениям, которые могут, например, следовать из переменных сокращений антагонистических групп мышц (например, дрожание Паркинсона).

Как используется в настоящем изобретении, термин "дистония" относится к непроизвольным движениям с длительными сокращениями в конце движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин " допамин-зависимая дистония" относится к неврологическому нарушению движения, в котором длительные мышечные сокращения вызывают скручивание и повторные движения или патологические положения, и которые могут быть облегчены средствами, которые увеличивают уровни допамина или усиливают передачу сигналов через допаминергические пути. Такое нарушение может быть связано с болезнью Паркинсона, юношеским (ювенильным) паркинсонизмом, прогрессирующим супрануклеарным параличом, корковой базальной ганглиозной дегенерацией, определенными типами множественной системной атрофии или DYT3 X-связанной рецессивной дистонией-паркинсонизмом.

Как используется в настоящем изобретении, термин "периодическое движение конечностей во время сна" (ПДКС), относится к состоянию, в котором ноги пациента двигаются или подергиваются непроизвольно во время сна. Если этот результат приводит к нарушению сна, этот синдром упоминается как нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК).

Как используется в настоящем изобретении здесь, термин "синдром беспокойных ног" (СБН) относится к неврологическому нарушению неопределенной патофизиологии, которое характеризуется ноющим, жгучим, ползучим или, как ощущением «бегающих мурашек» в ногах, которое имеет место особенно ночью, обычно, когда ложатся (как перед сном) и вызывает неодолимое побуждение двигать ногами и которое часто сопровождается трудностями с засыпанием или сном и непроизвольным подергиванием ног во время сна.

Как используется в настоящем изобретении, термин "синдром Шая-Дрейджера" относится к дегенеративному неврологическому нарушению, характеризующемуся артериальной ортостатической гипотензией, автономной дисфункцией, дисфункцией мочевого пузыря и паркинсоноподобными недостатками в движении.

Как используется в настоящем изобретении, термин "допаминергическое средство" относится к средству, которое функционирует, чтобы усиливать или воспроизводить эффекты, опосредуемые допамином в центральной нервной системе, включая допамин (если клинически эффективный способ доставки будет разработан), предшественники допамина, такие как L-допа, кофакторы допамина, ингибиторы ферментов, которые метаболизируют допамин при обмене веществ, другие агонисты рецептора допамина и соединения-предшественники, которые метаболически превращаются в агонисты рецептора допамина, так же как ингибиторы повторного накопления допамина.

Как используется в настоящем изобретении, термин "агонист рецептора допамина" относится к любой молекуле, которая вызывает активацию одного или больше подтипов семейства белковых рецепторов допамина.

Как используется в настоящем изобретении, термин "молекулярная мишень (мишени), известный в связи с патологией болезни Паркинсона", включает катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), моноаминоксидазу В (МАО-В), транспортеры допамина (DAT), тирозингидроксилазу, рецепторы допамина, рецепторы аденозина A_2A и рецепторы габапентина.

Как используется в настоящем изобретении, термин "молекулярная мишень (мишени), известный в связи с путем передачи допаминового сигнала", включает катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), моноаминоксидазу В (МАО-В), транспортеры допамина (DAT), тирозингидроксилазу, допа-декарбоксилазу, рецепторы допамина, рецепторы М-метила-D-аспартата (NMDA), мускариновые рецепторы ацетилхолина, рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (GABA), аденилилциклазу, протеинкиназу А (РКА), допамин и циклический АМР-регулируемый фосфопротеин молекулярной массы 32000 (DARPP32), и протеинфосфатазу-1.

Как используется здесь, термин "лечение" включает симптоматическую терапию, чтобы уменьшить, облегчить или маскировать симптомы болезни или нарушения, так же как терапии для того, чтобы предотвратить, понизить, остановить, или полностью изменить развитие серьезности состояния или симптомов, подлежащих лечению. Также, термин "лечение" включает как медицинское терапевтическое лечение установленного состояния или симптомов, так и (или) профилактическое введение, как адекватное.

Как используется в настоящем изобретении, термин «лечение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения» относится к реверсированию, облегчению, улучшению, или замедлению одного или больше из расстройств движения, связанных с патологией неврологического нарушения движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин «лечение неврологического нарушения движения» включает: (1) лечение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения; и (или) (2) лечение неврологического нарушения движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин «лечение неврологического нарушения» включает: (1) лечение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения; и (или) (2) лечение неврологического нарушения.

Как используется в настоящем изобретении, термин "лечение" также охватывает, в зависимости от состояния субъекта, нуждающегося в нем, предотвращение неврологического нарушения движения или предотвращение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения или предотвращение неврологического нарушения или предотвращение расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения, включая начало расстройства движения или любых симптомов, связанных с ним также как снижение серьезности расстройства движения или предотвращение рецидива расстройства движения.

Как используется в настоящем изобретении, термин "PDE7" использован, в общем, как относящийся ко всем продуктам трансляции, кодированным транскриптами или любым или обоими из этих двух генов (PDE7A и (или) PDE7B).

Как используется в настоящем изобретении, термин "ингибитор PDE7" относится к средству, такому как химическое соединение, пептид или молекула нуклеиновой кислоты, которые прямо или косвенно ингибируют или блокируют активность фосфодиэстеразы PDE7A, PDE7B, или PDE7A и PDE7B. В некоторых случаях, средство может связываться или взаимодействовать непосредственно с белком PDE7. Средство, которое связывается с PDE7, может действовать, так чтобы ингибировать или блокировать активацию PDE7 любыми подходящими средствами, например, ингибированием связывания сАМР или лиганда субстрата с PDE7. В других случаях ингибитор PDE7 может ингибировать активность PDE7 косвенно, например, снижением экспрессии белка PDE7.

В некоторых случаях агент, ингибирующий PDE7, может ингибировать активность PDE7 путем изменения распределения PDE7 в клетке, например, препятствуя ассоциации между PDE7 и внутриклеточным заякоривающим белком.

Как используется в настоящем изобретении, термин "млекопитающий субъект" включает всех млекопитающих, включая без ограничения людей, нечеловекообразных приматов, собак, кошек, лошадей, овец, коз, коров, кроликов, свиней и грызунов.

II. Использование ингибиторов PDE7, для лечения расстройства движений, связанное с патологией неврологического нарушения движений

Допаминергическая система сильно вовлечена в регуляцию двигательной активности и движения в целом. См., например, Tran, A.M., et al., PNAS, 102:2117-2122, 2005; Tran, A.H., et al., PNAS, 99:8986-8991, 2002. Например, данные показывают, что Допаминергическая дисфункция играет критическую роль в болезни Паркинсона, паркинсонизме, синдроме беспокойных ног (СБН), нарушении с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушении с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС) и другие нарушения движения. В болезни Паркинсона имеется дефицит допамина в стриатуме, который возникает из потери пигментированных нейронов в черной субстанции (substantia nigra) и голубом пятне (locus ceruleus) с последующей потерей их допаминовых и норэпинефриновых нейромедиаторов. В постэнцефалитическом паркинсонизме на средний мозг влияет потеря нейронов черной субстанции. Wyngaarden and Smith, Cecil Textbook of Medicine, 17^th Ed. (Неврологическая и поведенческая болезнь: Секция 5: экстрапирамидные нарушения: паркинсонизм),"Neurological and Behavioral Disease: Section 5: Extrapyramidal Disorders: Parkinsonism," 1985.

Считается, что относительно селективное истощение допамина в стриатуме и других основных ганглиях приводит к увеличенному и беспорядочному выделению и синхронизации основных ганглио-таламокортикальных двигательных петель. Wichmann и Delong, Neuropsychopharmacology: Fifth Generation of Progress, Chapter 122, (Нейросхематика болезни Паркинсона) "Neurocircuitry of Parkinson's Disease," 2002.

Основные ганглии служат главным входом в пирамидный тракт двигательной системы. Основные ганглии включают пять парных ядер, включая: хвостатое ядро, путамен, паллидум, субталамическое ядро и черная субстанция (substancia nigra). Субталамическое ядро находится в промежуточном мозге. Черная субстанция расположена в среднем мозге. Хвостатое ядро, путамен и паллидум лежат в пределах полушарий головного мозга и все вместе упоминаются как полосатое тело (стриатум). Хвостатое ядро и путамен рассматривают вместе как стриатум, который служит главным участком неврального входа в основные ганглии. Стриатум получает афференты из всех частей коры головного мозга и из ядра Centrum medianum таламуса. Главный выход из стриатума обращен к паллидуму и в участок «zona reticulata» черной субстанции. Дорсальная часть черной субстанции посылает эфференты в стриатум (допаминергический нигростриарный путь), а вентральная часть черной субстанции принимает волокна из стриатума.

Фигура 1 иллюстрирует нейротрансмиссионный путь в основных ганглиях в среднем мозге здорового млекопитающего субъекта с возбуждающими путями, маркированными "+" с заштрихованными стрелками, и с ингибирующими путями, маркированными "-" с незаштрихованными стрелками. Как показано на Фиг.1, невральные пути соединяют выходные пути основных ганглий, группу функционально близких подкорковых ядер, которые включают внешнюю часть бледного шара (globulus pallidus, "GPe"), внутреннюю часть бледного шара (globulus pallidus, "GPi"), черную субстанцию (substantia nigra pars compacta (SNc) и substantia nigra pars reticulata (SNr), со стриатумом.

Фигура 1 также иллюстрирует пути, соединяющие гипоталамическое ядро ("STN") с GPe, GPi и SNr. Как показано на Фиг.1, у здорового субъекта допамин ("DA") из допамин-производящих клеток в SNc посылает возбуждающий сигнал рецепторам D1 допамина ("D1"), которые, будучи активированными, посылают ингибирующий сигнал к GPL Как далее показано на Фиг.1, DA из допамин-производящих клеток в SNc также посылает ингибирующий сигнал рецепторам D2 ("D2") допамина, который ингибирует рецепторы D2 от посылки ингибирующего сигнала к GPe.

Ярко выраженной патологической особенностью болезни Паркинсона ("БП") является дегенерация допаминергических нейронов в черной субстанции (substantia nigra pars compacta (SNc), которая выступает в стриатум. Forno, L.S., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 55:259-272, 1996. На ранних стадиях болезни Паркинсона было определено, что истощение допамина является самым большим на сенсорно-двигательной территории стриатума, совпадающим с ранним проявлением двигательной дисфункции. Kish, S.J., et al., N. Engl. J. Med., 378:876-880, 1988.

В БП и болезни «паркинсонизм», допамин-производящие клетки в SNc теряются, приводя к дефициту в допаминергической передаче сигналов к стриатуму. Поскольку DA обычно активирует ингибирующий стриарный выпуск в SNr через рецепторы D1 у здорового субъекта (как показано на Фиг.1), то этот путь ослаблен при БП. Наоборот, потому что DA ингибирует ингибирующий стриарный выпуск к GPe через рецепторы D2 у здорового субъекта (как показано на фиг.1), этот путь усиливается при БП. Поэтому, дефицит допаминергической передачи сигнала к стриатуму при БП имеет совокупный эффект чистого ингибирования возбуждающего пути от таламуса до коры головного мозга.

Циклический аденозинмонофосфат (сАМР) является вторым посредником, который опосредует биологический отклик клеток на широкий набор внеклеточных стимулов. Когда соответствующий агонист связывается с определенным рецептором поверхности клетки, аденилилциклаза активируется, чтобы преобразовать аденозинтрифосфат (АТР) в сАМР. Теоретически оценивается, что действия сАМР, вызванные агонистом в пределах клетки, преимущественно опосредуются действием сАМР-зависимых протеинкиназ. Внутриклеточные действия сАМР завершаются или транспортировкой нуклеотида за пределы клетки, или ферментативным расщеплением циклическими нуклеотидными фосфодиэстеразами (PDE), которые гидролизуют 3'-фосфодиэфирную связь с образованием 5'-аденозинмонофосфата (5'-АМР), который является неактивным метаболитом. Следовательно, внутриклеточное ферментное семейство PDE регулирует уровень сАМР в клетках.

Фигура 2А иллюстрирует предложенную модель пути активированного рецептором допамина у здорового субъекта. Как показано на фигуре 2А, у здоровых субъектов Допамин (DA) (изображено, как 3 стрелки) продуцируется допаминэргическими нейронами в субстанции нигра (Substantia nigra pars compacts, или SNc), связывается с, и активирует рецептор Допамин D1, что ведет к активации аденилил циклазы (adenylyl cyclase) и увеличению уровня сАМР. сАМР активирует протеин киназу А ("РКА"), которая модулирует фосфорилирование элементов нисходящего потока во внутриклеточных сигнальных путях и ведет к нейронной активации. Как показано на ФИГУРЕ 2А, теоретически оценивается, что внутриклеточный сигнальный путь, активированный рецептором допамина, снижает количество или вступает в антагонизм под воздействием PDE7, которая гидролизует сАМР до ее 5'-монофосфата (5'АМР).

Фигура 2В иллюстрирует предложенную модель пути активированного рецептором допамина у нелеченого субъекта с болезнью Паркинсона (БП). Как показано на Фиг.2В, у субъектов БП пониженное количество допамина (DA) (изображенное как одна стрелка по сравнению с тремя стрелками у здорового субъекта) доступно для связывания с рецептором D1 допамина, поскольку, как описано в связи с Фиг.1, допамин-производящие клетки в SNc теряются, приводя к дефициту в допаминергической передаче сигналов к стриатуму. Пониженный уровень ДА связывается с и активирует рецептор D1 допамина в меньшей степени у субъекта БП, что приводит к минимальной активации аденилилциклазы и слабому увеличению уровней сАМР. В результате степень активации протеинкиназы (РКА) меньше, что, в свою очередь, приводит к фосфорилированию элементов нисходящего потока во внутриклеточных сигнальных путях и к более низкой нейронной активации.

Как показано на фиг.2В, теоретически оценивается, что пониженное количество внутриклеточного сигнального пути, активированного рецептором допамина, далее осуществляется или противодействуется PDE7, которая гидролизует сАМР до ее 5'-монофосфата (5'АМР), приводя к низким уровням активированной РКА и пониженной нейронной активации по сравнению со здоровым субъектом.

Фигура 2С иллюстрирует предложенную модель пути, активированного рецептором допамина, у субъекта с болезнью Паркинсона (БП), леченой ингибитором PDE7. Как показано на фиг.2С, у субъекта БП пониженное количество допамина (DA) (изображенное как одна стрелка по сравнению с тремя стрелками у здорового субъекта) доступно для связывания с рецептором допамина (D1), поскольку, как описано в связи с фиг.1, допамин-производящие клетки в черной субстанции compacta (SNc) теряются, приводя к дефициту в допаминергической передаче сигналов стриатуму.

Пониженный уровень DA связывается с и активирует рецептор D1 допамина в меньшей степени у субъекта с БП, что приводит к минимальной активации аденилилциклазы и слабому увеличению уровней сАМР. Однако, как показано в Фиг.2С, присутствие ингибитора PDE7, который эффективен в ингибировании ферментативной активности PDE7, блокирует гидролиз сАМР, тем самым увеличивая внутриклеточные уровни сАМР и позволяя более нормальную степень активации протеинкиназы (РКА), которая регулирует фосфорилирование элементов нисходящего потока во внутриклеточных сигнальных путях, приводя к увеличению нейронной активации.

В поддержку допаминовой сигнальной модели, показанной в Фигурах 2А-2С, авторы настоящего изобретения обнаружили, что назначение ингибитора PDE7, которое ингибирует ферментативную активность PDE7, приводит к улучшению состояния расстройства движения, связанного с патологией нарушения движения, такого как болезнь Паркинсона. Данные, представленные в настоящем изобретении, демонстрируют, что ингибиторы PDE7 эффективны в том, чтобы восстановить движение конечности, как найдено по длине большого шага лапы мыши, обработанной МФТП, и что синергические эффекты наблюдаются, когда ингибиторы PDE7 комбинируют с L-допа в мышиной МФТП модели. На основании удивительного открытия, сделанного авторами настоящего изобретения, полагают, что PDE7 играет роль в постсинаптической допаминовой передаче сигнала в мозге, конкретно в областях, как известно, связанных с передвижением.

В дополнение к болезни Паркинсона патологическая функция основных ганглий была также вовлечена во многие неврологические нарушения с расстройством движения. Такие неврологические нарушения включают синдром беспокойных ног (Hening, W., et al., Sleep, 22:970-999, 1999). Поэтому, на основании исследований, описанных в настоящем изобретении, полагают, что ингибитор PDE7 будет иметь терапевтический эффект на такие неврологические нарушения движений.

Следовательно, не опираясь на теорию, полагают, что ингибиторы PDE7 могут быть полезны в лечении неврологических нарушений, характеризуемых патологической функцией основных ганглий, таких как дефицит в передаче сигналов рецептора допамина, например, таких как болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм, паркинсонизм, вызванный лекарствами, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), и синдром беспокойных ног (СБН), ингибируя активность PDE7 и, тем самым, предотвращая деградацию сАМР в основных ганглиях. Поэтому полагают, что ингибиторы PDE7 могут быть полезны, чтобы лечить эти и другие неврологические нарушения движения и неврологические нарушения, характеризующиеся расстройствами движения, которые в настоящее время лечат L-допа, другими агонистами допамина или предшественниками или другими допаминергическими средствами.

В некоторых аспектах изобретения ингибиторы PDE7 применяют, чтобы лечить расстройство движения, связанное с патологией неврологического нарушения, связано или нет такое нарушение с дефектом дефицита допаминовой передачи сигнала, в котором такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 в лечении расстройства движения.

В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количество ингибитора PDE7, эффективное в ингибировании ферментативной активности PDE7, в которых такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 в лечении расстройства движения. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы улучшения симптомов нарушения движения, включая, но не ограничиваясь ими, нарушение пути внутриклеточной передачи сигнала рецептором допамина, включающее введение ингибитора PDE7, которое ингибирует ферментативную активность PDE7. В некоторых вариантах осуществления неврологическое нарушение движения, способное вылечиваться агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.

Болезнь Паркинсона

Паркинсонизм является клиническим синдромом, состоящий из четырех кардинальных симптомов: (1)тремор в покое; (2) ригидность, (3) брадикинезия, и (4) бедность постуральных рефлексов.

Брадикинезия отвечает за большинство паркинсоновских синдромов и симптомов. Паркинсонизм может быть категоризирован в следующие этиологические группы: первичное нарушение, называемое болезнь Паркинсона, вторичное нарушение, называемое приобретенный паркинсонизм (из-за воздействия лекарственных препаратов или токсинов, предыдущих ударов или энцефалита) и "паркинсонизм-плюс" синдром (нарушенные глазные движения, артериальная ортостатическая гипотензия, мозжечковая атаксия или деменция у паркинсоновских больных).

Поражения черной субстанции с конечной потерей допамина в стриатуме приводят к брадикинетическому синдрому паркинсонизма. В болезни Паркинсона имеется потеря пигментированных нейронов в черной субстанции и голубом пятне с последующей потерей их допаминовых и норэпинефриновых нейромедиаторов.

Моделирование БП на животных сильно зависит от случайного открытия, что системно вводимый МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) вызывает определенную гибель нейронной клетки в черной субстанции у людей, обезьян и грызунов (Jakowec, M.W, et al., Сотр. Med., 54 (5):497-513, 2004). Картина гибели клетки напоминает картину, замеченную у больных БП во время аутопсии. Обычно используемые животные модели болезни Паркинсона включают обезьянью МФТП модель, крысиную 6-гидроксидопаминовую модель и мышиную МФТП модель. Как описано в Примерах 5-7 настоящего изобретения, МФТП-пораженная мышиная модель БП может использоваться, чтобы оценить эффективность ингибиторов PDE7, полезных в способе по изобретению, чтобы снизить или уменьшить изменения, вызванные влиянием МФТП на длину шага, длину шага на сетке (grid step length) и шаговые ошибки (grid foot faults) (Tillerson, J.L., et al., Exp. Neurol., 178 (1):80-90, 2002).

Как демонстрируется в Примерах 5-7, ингибиторы PDE7 эффективны в восстановлении движения конечностей у мыши, обработанной МФТП. Хотя текущие подходы к лечению болезни Паркинсона обычно включают лечение агонистами рецептора допамина, способы по настоящему изобретению направлены на ингибирование активности фосфодиэстеразы PDE7 у субъекта с уменьшенной допаминовой передачей сигнала, чтобы увеличить уровни сАМР, тем самым, приводя к повышенной активности РКА. Теоретически оценивается, что ингибиторы PDE7 могут иметь преимущества перед современными лекарствами для БП или снизить необходимые уровни таких препаратов. Например, хроническое применение L-допа, самого общего лекарственного средства для БП, вызывает тяжелую дискинезию (Bezard, E., et al., Nat. Rev.Neurosci., 2 (8);577-88, 2001). Любое альтернативное лекарственное средство для БП относительно L-допа поможет избежать этого серьезного побочного эффекта.

Как далее демонстрируется в Примерах 5-7, комбинация ингибитора PDE7 и L-допа, агониста рецептора допамина, обеспечивает синергический эффект, приводя к еще большему выздоровлению движения конечностей у МФТП-обработанных мышей. Лекарственное средство, применяемое в соединении с L-допа, которое учитывает понижение дозы L-допа, такое как ингибитор PDE7, может задержать начало дискинезии. Кроме того, поскольку повышенные уровни допамина, возникающие при терапии L-допа, могут увеличить окислительное повреждение нейронов черной субстанции (substantia nigra pars compacta (SNc)), средство, такое как ингибитор PDE7, которое учитывает понижение дозы L-допа, может задержать развитие болезни. Соответственно, ингибитор (ингибиторы) PDE7 по настоящему изобретению может вводиться в соединении с L-допа, другим агонистом (агонистами) рецептора допамина, предшественником (предшественниками) агониста рецептора допамина или другим допаминергическим средством (средствами), даваемым в комбинированной форме дозировки, даваемым одновременно (то есть, в то же самое время), или давамым последовательно (например, попеременно).

Синдром Беспокойных Ног (СБН)

Синдром беспокойных ног (СБН) является общим неврологическим состоянием, которое также включает допаминовые системы. СБН является сенсорно-моторным нарушением, для которого главными обязательными критериями диагноза являются: (1) побуждение двигать конечностями, обычно связываемое с ощущением неудобства в конечностях, (2) ухудшение симптомов во время периодов покоя или неактивности, (3) улучшение симптомов при движении; и (4) появление или ухудшение симптомов в течение вечера или ночи. Allen, R.P., et al., Steep Med., 4:101-119, 2003. Поддерживающие критерии, которые являются общими, но не существенными для диагноза СБН, включают наличие периодических движений конечностей во время сна (НПДКС), которые являются непроизвольными движениями нижних конечностей во время сна, часто имеющими место последовательно, по меньшей мере, 4 секунды, с интервалом между движениями 5-90 секунд. (Baier, et al., J. Neurological Sciences, 198:71-77, 2002). Другими поддерживающими критериями для диагноза СБН являются способность реагировать на низкие дозы допаминергического лечения. Allen, R.P., et al., выше. СБН и НПДКС сильно представлены у больных, затронутых болезнью Паркинсона и другими формами паркинсонизма. Poewe, W., et al., Neurology, 63:S12-S16, 2004.

Определено, что патогенный механизм СБН характеризуется неврологической дисфункцией допаминергической системы. Допаминергическая система была вовлечена в СБН исследованиями функциональной визуализации (Turjanski, N., et al., Неврология 52:932-37', 1999), и сильной эффективностью лечения агонистом допамина человеческих СБН и НПДКС (Montplaisier, J., et al., Neurology, 52:938-43, 1999; Trenkwalder, С, et al., Neurology, 62:1391-97, 2004; and Walters, A.S., et al., Mov. Disord., 79:1414-23, 2004). Например, клинические исследования следующих препаратов, используемых, чтобы лечить болезнь Паркинсона, также показали их эффективность в лечении СБН: (1) агонисты DA: Синемет™ (Sinemet™) (L-допа, карбидопа), Сталево™ (Stalevo™) (L-допа, карбидопа, энтакапон), Пермакс™ (Permax™) (перголид), Парлодел™ (Parlodel™) (бромкриптин); (2) агонисты D2, D3, D4: Мирапекс™ (Mirapex™) (прамипексол), Реквип™ (Requip™) (ропинирол); (3) антагонисты мускариновых рецепторов ацетилхолина (mACh): Когентин™ (Cogentin™) (бензтропин), Артан™ (Artane™) (тригексифенидил); (4) ингибиторы МАО: Элдеприл™ (Eldepryl™) (селегелин) и (5) ингибиторы СОМТ: Тасмар™ (Tasmar™) (толкапон). См., например, Hentz J.G., et al., Mov. Disord., 15 (2):324-7 (2000); Walters A.S., et al., Ann. Neurol., 24 (3):455-8 (1988); Trenkwalder C., et al., Neurology, 62 (8):1391-7 (2004); Polo O., et al., Clin. Neuropharmacol., 31 (1):61 (2007); Kohnen R., Sleep, 22 (8):1073-81 (1999); and Shapiro C., Mov. Disord., 17 (2):398-401 (2002). 2002.

Мышиная МФТП модель, описанная в настоящем изобретении, широко известна как модель болезни Паркинсона, но может также устанавливать нарушения, которые характеризуются недостаточностью допамина, или нарушения, которые отвечают на агонисты рецептора допамина (например, синдром беспокойных ног). Поэтому, реакция, наблюдаемая у МФТП-обработанных животных, как демонстрируется в Примерах 5-7 выше, как можно разумно полагать, может быть переуступлена синдрому беспокойных ног, и другим нарушениям движения, характеризующимся недостаточностью допамина, таким как допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС) и синдром Туретта.

Нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК) и нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС)

Нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК) является синдромом, характеризующимся нарушением сна, вторичным по отношению к нарушению с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС). Обычно связываемая с СБН (Manconi M., et al., Sleep Med., 8 (5):491-7 (2007); Haba-Rubio J., et al., Neurophysiot. Clin., 33 (4):180-4 (2003)), НПДК может также наблюдаться при ряде повреждений спинного мозга (De Mello M.T., et al., Spinal Cord., 42 (4):218-21 (2004)), нарколепсии (Horyak M., et al., Sleep Med. Rew., 10 (3):169-77 (2006)), других нарушениях сна (Horyak, 2006, выше, Saletu M., et al., Hum. Psychopharmacol., 16 (2):177-187 (2001)), или уремии (Walker S.L, et al., Sleep, 19 (3):214-8 (1996)).

НПДК может встречаться в отсутствие установленной первичной патологии (Vetrugno R., et al., Neurol. Sci., 28 Suppl. 1S9-S14 (2007), Horyak, 2006, выше). Во всем этом ряду основная дисфункция в передаче допаминовых сигналов показана клиническим улучшением, наблюдаемым с L-допа (Wolkove N., et al., CMAJ, 176 (10):1449-54 (2007), De Mello M.T., et al., 2004, выше) или допаминергическими агонистами (Manconi M., et al., Sleep Med., 8 (5):491-7 (2007); Haba-Rubio J., et al., Neurophysiol. Clin., 33 (4):180-4 (2003), Saletu M., et al., Hum. Psychopharmacol., 16 (2):177-187 (2001)). Следовательно, поскольку НПДК и НПДКС характеризуются дисфункцией в передаче допаминовых сигналов и поддаются лечению L-допа, полагают, что использование ингибиторов PDE7 может быть полезно в лечении НПДК и НПДКС, когда вводятся субъекту, нуждающемуся в таком лечении, либо одни, либо в соединении с L-допа или другим агонистом (агонистами) рецептора допамина, одновременно или последовательно. Возрастная крысиная модель, описанная Baier P.C, et al., J. Neurol. Sci., 15:198 (1-2):71-7 (2002), может использоваться, чтобы оценить эффективность ингибиторов PDE7 для лечения НПДКС.

Множественная системная атрофия, включая синдром Шай-Дрэйджера

Множественная системная атрофия является группой прогрессирующих нейродегенеративных нарушений, которые включают синдром Шай-Дрэйджера, оливомозжечковую атрофию и стриатонигральную дегенерацию. Характерные симптомы включают паркинсон-подобные двигательные расстройства, артериальную ортостатическую гипотензию, дисфункцию мочевого пузыря и мозжечковую дисфункцию (Vanacore N., J. Neural. Transm., 112 (12):1605-12 (2005). Патологическое подобие болезни Паркинсона предполается по обнаружению альфа-синуклеиновых осадков в образцах для испытания при вскрытии из обеих болезней (Yoshida M., Neuropathology, 27 (5):484-93 (2007); Wenning G.K., et al., Acta Neuropathol., 109 (2):129-40 (2005); Moore D.J., et al., Annu Rev. Neurosci., 28:57-87 (2005). L-Допа обычно используют в терапии, чтобы облегчить паркинсоновские симптомы с быстродействием, оцененным между 33% и 60% (Gilman S., et al., J. Neural Transm., 112 (12):1687-94 (2005); Colosimo С., et al., J. Neural Transm., 112 (12):1695-704 (2005)).

Следовательно, поскольку некоторые множественные системные атрофийные нарушения (включая синдром Шай-Дрейджера) поддаются лечению L-допа, считают, что использование ингибиторов PDE7 может быть полезно в лечении таких типов множественных системных атрофийных нарушений, как синдром Шай-Дрейджера, которые терапевтически чувствительны к лечению допаминергическими средствами, когда вводятся субъекту, нуждающемуся в таком лечении, либо одни, либо в соединении с L-допа, агонистом (агонистами) рецептора допамина или другими допаминергическими средствами, одновременно или последовательно. Известно, что МФТП модель, является моделью, которая является прогнозирующей для множественной системной атрофии, включая синдром Шай-Дрейджера. Stefanova N., et al., Trends Neurosci., 28 (9):501-6 (2005). Модель на животных множественной системной атрофии, как описано Stefanova N., et al., Trends Neurosci., 28 (9):5 501-6 (2005) может также использоваться, чтобы оценить эффективность ингибиторов PDE7 для лечения нарушений с множественной системной атрофией, таких как синдром Шай-Дрейджера.

Следовательно, на основе исследований, описанных здесь, полагают, что применение ингибиторов PDE7 может быть полезно в лечении нарушений с множественной системной атрофией, которые терапевтически чувствительны к лечению допаминергическим средством (средствами), включая синдром Шай-Дрейджера, когда вводятся субъекту, нуждающемуся в таком лечении, либо одни, либо в соединении с агонистом (агонистами) рецептора допамина, одновременно или последовательно.

Синдром Туретта

Синдром Туретта является нарушением, вследствие порока развития, в котором выраженными симптомами являются стереотипные движения и голосовые сигналы или "тики" (Muller N., Dialogues Clin. Neurosci., 9 (2):161-71 (2007); Leckman J.F., et al., J. Child Neurol., 21 (8):642-9 (2006)). Имеются анатомические и визуализационные доказательства участия допаминергической системы в основных ганглиях в этой болезни (Muller N., Dialogues Clin. Neurosci., 9 (2):161-71 (2007). В то время как антипсихотики, которые блокируют рецепторы D2 допамина, являются одним из классов лекарственных средств, используемых, чтобы лечить инвалидизирующие тики в синдроме Туретта, клиническое исследование закрытого кроссовера с агонистом рецептора допамина перголидом продемонстрировало, что это лекарственное средство значительно улучшало состояние с тиками (Gilbert D.L., et al., Neurology, 28; 54 (6):1310-5 (2000)).

Следовательно, поскольку синдром Туретта характеризуется дисфункцией в передаче допаминовых сигналов и поддается лечению агонистом допамина перголидом, полагают, что использование ингибиторов PDE7 может быть полезно в лечение синдрома Туретта, когда вводятся субъекту, нуждающемуся в таком лечении, либо одни, либо в соединении с агонистом (агонистами) рецептора допамина или другими допаминергическими средствами, одновременно или последовательно.

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона является постепенным, наследственно определенным и фатальным неврологическим заболеванием, которое характеризуется подергивающими движениями (хорея), тяжесть которых увеличивается и, в комбинации с познавательными нарушениями, в конечном счете, приводят к полной неподвижности и потере функции активной ежедневной жизни. Селективная потеря промежуточных колючих нейронов в стриатуме является видной патологической особенностью и, как полагают, является первичной причиной хореических движений (Standaert D.G. and Young А.В., in Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics 10^th ed. McGraw-Hill, New York 2001-Chapter 22, pp.562-564). Нет никаких препаратов, которые полезны в замедлении скорости развития болезни Хантингтона и очень немного таких, которые могли бы быть полезны в улучшении состояния и уменьшении симптомов заболевания. Недавний обзор процитировал нейролептические средства, такие как галоперидол как "возможно полезные" в лечении хореических движений. Тот же самый обзор заявлял, что L-допа и агонист допамина прамипексол (pramipexole) были "возможно полезны" для лечения ригидности (тугоподвижности) (Bonelli R.M., et al., Curr. Pharm. Des., 12 (21):2701-20. (2006)). Несколько отчетов предполагают, что L-допа или прамипексол могут быть полезны в определенном варианте (вестфальский вариант) болезни Хантингтона, в котором паркинсоновские симптомы являются характерными (Bonelli R.M., et al., Clin. Neuropharmacol., 25 (1):58-60 (2002); Reuter I., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 68 (2):238-41 (2000)). Однако, контрольные испытания не были выполнены. Поэтому, возможно, что ингибитор PDE7 мог быть полезен больным болезнью Хантингтона, которые чувствительны к L-допа, другим агонистам или предшественникам или другим допаминергическим средствам.

Допамин-зависимая дистония:

Допамин-зависимая дистония (ДЗД) является ранним, прогрессирующим и, в значительной степени, наследственно определяемым неврологическим заболеванием, характеризующимся рассеянной ригидностью (тугоподвижностью) и другими паркинсон-подобными симптомами. Segawa M., et al., Adv. Neurol., 14:215-33 (1976). Истощение допамина в стриатуме наблюдается, но нервные окончания интактны. Основной причиной ДЗД является наследственный дефицит фермента GTP-циклогидролазы, скорость-ограничивающего фермента в синтезе тетрагидробиоптерина, (болезнь Сегава (Segawa)), который является, в свою очередь, существенным кофактором для тирозингидроксилазы. Ichinose H., et al., J. Biol. Chem., 380 (12):1355-64 (1999). Этот дефицит приводит к истощению допа и допамина в нигростриарных окончаниях. Лечение комбинациями L-допа/карбидопа (например, Синемет (Sinemet)) является очень успешным и является стандартом лечения этой болезни. Jeon В., J. Korean Med. Sci., 12 (4):269-79 (1997). Из-за чувствительности этой болезни к L-допа и интактности пути допаминового сигнала в промежуточных колючих нейронах, полагают, что ингибиторы PDE7 по настоящему изобретению могут также оказаться эффективными в лечении ДЗД.

III. Ингибиторы PDE7

Циклическую нуклеотидную фосфодиэстеразу типа 7 (PDE7) идентифицируют как уникальное семейство на основе первичной аминокислотной последовательности и различной ферментативной активности. Гены PDE, идентифицированные как PDE7 (PDE7A и PDE7B), кодируют сАМР-специфичные PDE. Биохимическое и фармакологическое исследование PDE7 показывает высокое сродство сАМР-специфичных PDE (Km=0,2 мкМ), на которое не влияет ни cGMP, ни селективные ингибиторы других PDE. Фермент PDE7 селективно расщепляет сАМР и характеризуется как фермент, который не ингибируется ролипрамом (rolipram), селективным ингибитором PDE4, который является отдельным сАМР-специфическим семейством PDE. Два подтипа были идентифицированы в пределах семейства PDE7, PDE7A (Michael Т., et al., J. Biol. Chem., 268 (17):12925-12932, 1993; Han, P., et al., J. Biol. Chem., 272 (26):16152-16157, 1997) и PDE7B (патент США №6 146 876; Gardner, С., et al., Biochem. Biophis. Res. Commun., 272 (1):186-192, 2000; and Saski, Т., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.. 271 (3):575-583, 2000). Два генных продукта показывают 70%-ую идентичность в их С-концевых каталитических доменах (Hetman J.M., et at., PNAS, 97 (1):472-476 (2000).

PDE7A имеет три сплайс-варианта (PDE7A1, PDE7A2 и PDE7A3); эти варианты произведены через альтернативный сплайсинг на N- и С-концах (Bloom, T.J., и J.A. Beavo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14188-14192, 1996). Нуклеотидная последовательность PDE7A, вариант 1 транскрипта, доступна в общественных базах данных под инвентарным номером NM_302603. Человеческий белок PDE7A1 (последовательность SEQ ID NO: 2, кодированная последовательностью SEQ ID NO: 1) имеет 456 аминокислот и мигрирует при кажущейся молекулярной массе 53-55 кДа (электрофорез на восстановленном геле натрийдодецисульфат-полиакриламид, SDS-PAGE).

Нуклеотидная последовательность PDE7A, вариант 2 транскрипта, доступна в общественных базах данных под инвентарным номером NM_002604. Человеческий белок PDE7A2 (последовательность SEQ ID NO: 4, кодированная последовательностью SEQ ID NO: 3) имеет 424 аминокислоты.

Белок PDE7A имеет область приблизительно 270 аминокислот на карбоксильном конце, которая показывает значительное подобие (приблизительно 23% гомологии) аналогичным областям других сАМР-гидролизующих PDE. Эта область служит каталитическим доменом. Аминная концевая область этого белка отличается от аминных концевых областей других PDE и, по-видимому, опосредует отличительные и регулирующие свойства, уникальные для этого семейства ферментов.

Нуклеотидная последовательность PDE7B доступна в общественных базах данных под инвентарным номером NM_318945, обеспечивалась как последовательность SEQ ID NO: 6, кодированная последовательностью SEQ ID NO: 7. Сообщено о трех сплайс-вариантах PDE7B: PDE7B1, PDE7B2 и PDE7B3. PDE7B описан в WO 01/62904, патент США №6 146 876.

Как PDE7B2, так и PDE7B3 обладают уникальными N-концевыми последовательностями. Продукты человеческого гена PDE7B имеют кажущуюся молекулярную массу 53-55 кДа (электрофорез на восстановленном геле натрийдодецисульфат-полиакриламид, SDS-PAGE) (Sasaki, Т., Kotera, J., Omori, К., Biochemical J., 367:211-220, 2002). Как PDE7A, PDE7B имеет значительную постоянную область приблизительно в 270 аминокислот, общих для всех PDE на карбоксильном конце, которая служит каталитическим доменом. Подобно белку PDE7A, аминная концевая область белка PDE7B является отличной от других аминных концевых областей и, по-видимому, составляет отличительные и регулирующие свойства, уникальные для индивидуальных семейств PDE. Белок PDE7B показывет гомологию к другим сАМР-зависимым PDE (23%) в пределах каталитического домена. Полипептид PDE7B является на 61% гомологическим к PDE7A, согласно WO 2004/044196.

PDE7 также уникально локализован у млекопитающих субъектов относительно других семейств PDE. Экспрессия PDE7A была обнаружена в большинстве анализированных тканей, включая мозг, сердце, почки, скелетные мышцы, селезенку и матку (Bloom et al., PNAS, 93:14188, 1996). В пределах мозга PDE7A широко распространена в популяциях как нейронных, так и ненейронных клеток (Miro, et al., Synapse, 40/201, 2001). Широкая экспрессия PDE7A в мозге, включая основные ганглии и черную субстанцию, обеспечивает теоретическое основу роли PDE7A в регуляции моторики, так же как других функций мозга.

В то время как экспрессия PDE7A широко распространена в ткани мозга, экспрессия PDE7B в мозге более ограничена и сильно обогащена в областях, связанных с регуляцией моторики, таких как стриатум (Reyes-lrisarri, et al., Neuroscience, 132:1173, 2005). Однако, несмотря на наличие PDE7 в ткани мозга, до сведений, раскрытых в настоящем изобретении, не было никаких данных, связывающих PDE7 с любой определенной болезнью ЦНС, такой как болезнь Паркинсона. Скорее, использование ингибиторов PDE7 было сосредоточено на иммунологических приложениях, основанных на работе, демонстрирующей, что ингибирование PDE7 малыми интерферирующими РНК (siRNA) могло бы регулировать пролиферацию Т-клеток. См. Rotella, D.P., Drug Discovery, 2007, 22-23.

Совместимая с моделью передачи допаминового сигнала, показанной в Фигурах 2А-2С, картина экспрессии PDE7A и PDE7B частично совпадает с картиной допаминергической системы, поддерживая теорию, что PDE7 включается в регуляцию моторной функции. Следовательно, не желая быть связанным теорией, полагают, что лечение БП ингибированием функций PDE7, чтобы повысить передачу допаминовых сигналов, которая может быть альтернативным механизмом лечения БП по сравнению с агонистами рецептора допамина. Также полагают, что ингибитор PDE7 может быть полезным как терапевтическое средство для введения в соединении (то есть, в комбинации, одновременно или последовательно) с одним или более агонистом (агонистами) рецептора допамина или другим допаминергическим средством (средствами).

В практике способов изобретения типичные ингибиторы PDE7, которые ингибируют активность фосфодиэстеразы PDE7, включают: молекулы, которые связываются с PDE7 и ингибируют ферментативную активность PDE7 (такие как маломолекулярные ингибиторы или блокирующие пептиды, которые связываются с PDE7 и снижают ферментативную активность), и молекулы, которые уменьшают экспрессию PDE7 на транскрипционном и (или) трансляционном уровне (такие как PDE7 антисенсорные молекулы нуклеиновой кислоты, PDE7-специфические молекулы иРНК и PDE7 рибозимы), тем самым, предотвращая PDE7 от расщепления сАМР. Ингибиторы PDE7 могут использоваться одни как первичная терапия или в комбинации с другими терапевтическими средствами (такими как агонисты рецептора допамина) как вспомогательная терапия, чтобы усилить терапевтическую пользу, как обсуждено выше.

Ингибирование PDE7 характеризуется, по меньшей мере, одним из следующих изменений, которые имеют место в результате введения ингибитора PDE7 в соответствии с способами по изобретению: ингибирование PDE7-зависимого ферментативного расщепления 3'-фосфодиэфирной связи в сАМР, чтобы образовать 5'-аденозинмонофосфат (5'-АМР) (измеренный, например, как описано в Примере 1), сокращение уровня экспрессии гена или белка PDE7, измеренного, например, анализом экспрессии гена (например, анализом полимеразно-цепной реакцией в реальном времени (RT-PCR) или анализом белка (например, Вестерн-блоттинг анализом).

В некоторых вариантах осуществления ингибитором PDE7 является молекула или состав, который ингибирует экспрессию PDE7A, PDE7B, или обеих PDE7A и PDE7B, такие как антисенсорный или малый ингибирующий нуклеотид (например, siRNA), который специфично гибридизируется с клеточной мРНК и (или) геномной ДНК, соответствующей гену (генам) целевой PDE7 так, чтобы ингибировать их транскрипцию и (или) трансляцию, или рибозим, который специфично расщепляет мРНК целевой PDE7.

Эффективность ингибиторов PDE7

В одном варианте осуществления ингибитором PDE7, полезным в способах по изобретению, является соединение, которое является достаточно мощным, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7 (PDE7A, PDE7B или PDE7A и PDE7B) при ИК₅₀≤1 мкМ, предпочтительно меньше, чем или приблизительно 0,1 мкМ. В одном варианте осуществления ингибитор PDE7 является достаточно мощным, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7 (PDE7A, PDE7B или PDE7A и PDE7B) при ИК₅₀ от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 нМ. В одном варианте осуществления ингибитор PDE7 является мощным, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7 (PDE7A, PDE7B, или PDE7A и PDE7B) при ИК₅₀ от приблизительно 1 до приблизительно до 100 нМ.

Типичные способы для определения ИК₅₀ для ингибитора PDE7 (PDE7A или PDE7B) предоставлены в Примере 1 настоящего изобретения, и известны в технологии, как сцинтилляционный анализ сближения (Scitillation Proximity Analysis, SPA), описанный Bardelle et al., Anal. Biochem., 15:275 (2):148-55 (1999).

Селективные ингибиторы PDE7A или PDE7B

В одном варианте осуществления ингибитор PDE7, полезный в способе по изобретению, является ингибитором PDE7A. В одном варианте осуществления ингибитор PDE7A является мощным, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7A при ИК₅₀ от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 нМ. В одном варианте осуществления ингибитор PDE7A имеет ИК₅₀ от приблизительно 1 до приблизительно 100 нМ. Подходящий анализ для определения ИК₅₀ для ингибитора PDE7A использует рекомбинантные человеческие ферменты PDE7A2, экспрессируемые в бакуловирусной системе. Этот способ анализа является модификацией сцинцилляционного анализа сближения (SPA), о котором сообщает Bardelle et al., выше. Типичный анализ для измерения ингибирования PDE7A предоставлен в Примере 1.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 показывает изозимом-селективную активность против PDE7A. Селективный ингибитор PDE7A снижает активность PDE7A, по меньшей мере, больше, чем двукратно, чем активность PDE7B, более предпочтительно, по меньшей мере, 10-кратно, по меньшей мере, 20-кратно, по меньшей мере, 50-кратно, или, по меньшей мере, 100-кратно. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7A является ингибиторм, который, по меньшей мере, 10-кратно (также как, по меньшей мере, 20-кратно или, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) более селективен в ингибировании активности PDE7A, чем ферментативной активности любой другой PDE (PDE 1-6, 7В и 8-11).

В другом варианте осуществления ингибитор PDE7, полезный в способе по изобретению, является ингибитором PDE7B. Из-за возможности низких побочных эффектов из-за ограниченной экспрессии PDE7B, и высоких уровней экспрессии в областях мозга, связанных с регуляцией моторики (например, стриатуме), ингибиторы PDE7B могут быть полезными для лечения неврологических нарушений движения, таких как болезнь Паркинсона.

В одном варианте осуществления ингибитор PDE7B имеет ИК₅₀ от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 нМ. В одном варианте осуществления ингибитор PDE7B является достаточно мощным, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7B при ИК₅₀ от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 нМ. В одном варианте осуществления ингибитор PDE7B имеет ИК₅₀ от приблизительно 1 до приблизительно 100 нМ. Способы определения ИК₅₀ ингибитора PDE7B известны в технологии, например, такие как анализы, раскрытые у Bardelle и другие, выше. Типичный анализ для измерения ингибирования PDE7AB предоставлен в Примере 1.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 показывает изозим-селективную активность против PDE7B. Селективный ингибитор PDE7B снижает активность PDE7B, по меньшей мере, больше, чем двукратно, чем активность PDE7A, более предпочтительно, по меньшей мере, 10-кратно, по меньшей мере, 20-кратно, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно. В некоторых вариантах осуществления PDE7B является ингибитором, который, по меньшей мере, 10-кратно (также как, по меньшей мере, 20-кратно или, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) более селективен в ингибировании активности PDE7B, чем ферментативной активности любой другой PDE (PDE 1-6, 7А и 8-11).

Селективность PDE7 по сравнению с другими PDE

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ ингибирования активности PDE1B больше, чем в 5 раз (также как, по меньшей мере, 10-кратно, по меньшей мере, 20-кратно или, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) меньшей из ИК₅₀ ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ ингибирования активности PDE7B. Иначе говоря, ингибитор PDE7 является более мощным (в 5 раз, 10 раз, 20 раз, 50 раз или 100 раз) при ингибировании активности PDE7A или PDE7B (каким бы ни был изозим, PDE7A или PDE7B, на который ингибитор PDE7 имеет наибольшее действие), чем при ингибировании активности PDE1B. В целях настоящей спецификации, посредством примера, может быть еще более просто заявлено это свойство, поскольку ингибитор PDE7 является более сильным (в 5 раз, 10 раз, 20 раз, 50 раз или 100 раз) при ингибировании активности PDE7, чем при ингибировании активности PDE1B.

Двойное ингибирование как PDE7, так и PDE1B может дать дополнительную пользу в лечении нарушений движения, на основе сообщения, что делеция гена PDE1B в мышах стимулировала метаболизм допамина и сенсибилизировало животных к действию допаминергических агонистов (Siuciak, et al., Neuropharmacology, 53 (1):113-23 (2007)).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE10 больше, чем 5-кратно (также как, по меньшей мере, 10-кратно или, по меньшей мере, 20-кратно или, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B. Двойное ингибирование как PDE7, так и PDE10 может дать дополнительную пользу при лечении нарушений движения на основе сообщения, что селективные ингибиторы PDE10 вызывают увеличение уровней сАМР в стриатуме (Siuciak J.A., et al., Neuropharmacology, 51 (2):386-96 (2006)).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз (также как, по меньшей мере, 20-кратно, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B. Это происходит, поскольку введение селективных ингибиторов PDE3 пациентам с сердечной недостаточностью, как показано, увеличивает показатель смертности (Packer М., et ад., N. Engl. J. Med., 325 (21):1468-75 (1991)).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз (также как, по меньшей мере, 20-кратно, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B. Это происходит, поскольку делеция одного из генов PDE4 у мышей, как показано, приводит к кардиальной миопатии (Lehnart S.E., et al., Cell, 123 (1):25-35 (2005)).

В некоторых вариантах осуществления агент, ингибирующий PDE7, имеет половинную максимально эффективную дозу ("ED50") ингибирования PDE4 в анализе in vivo (например, седатация (угнетение) или ингибирование уровней TNF-альфа после обработки эндотоксином) выше, чем в 10 раз (например, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз или по меньшей мере в 100 раз) меньшая ED50 в анализе ингибирования PDE7A и PDE7B in vivo (например, восстановление длины шага у животных, обработанных МРТР). В соответствии с такими вариантами было определено, что некоторые соединения, имеющие двойную PDE4/PDE7 ингибирующую активность, обладают большей избирательностью (селективностью) в отношении PDE7, чем (в отношении) PDE4 in vivo, по сравнению с избирательностью (селективностью) PDE4/PDE7 соединения, как определено в анализе in vitro.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз (также как, по меньшей мере, 20-кратно, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE8 больше, чем в 10 раз (также как, по меньшей мере, 20-кратно, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE4 и активности PDE8 больше, чем в 10 раз (также как, по меньшей мере, 20-кратно, по меньшей мере, 50-кратно или, по меньшей мере, 100-кратно) меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B. В соответствии с этим вариантом осуществления известно, что семейства PDE, которые специфично и предпочтительно гидролизуют сАМР, включают PDE4, PDE7 и PDE8.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 имеет ИК₅₀ для ингибирования активности PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 и PDE8, PDE10 и PDE11 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B. В соответствии с этим вариантом осуществления, известно, что семейства PDE, которые специфично и предпочтительно гидролизуют сАМР, включают PDE4, PDE7 и PDE8, а семейства PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 и PDE11 показывают реальную активность как против сАМР, так и против cGMP.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE является селективным ингибитором PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B есть меньше, чем одна десятая (также как одна двадцатая, одна пятидесятая или одна сотая) ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования любого другого фермента PDE из ферментных семейств PDE1-6 и PDE8-11.

Селективный ингибитор PDE7 может быть установлен, например, сравнением способности средства ингибировать ферментативную активность PDE7 (PDE7A, PDE7B или PDE7A и PDE7B) с его способностью ингибировать ферменты PDE из других семейств PDE. Например, средство может быть испытано на его способность ингибировать активность PDE7, также как PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE8, PDE9, PDE 10 и PDE11. Типичные способы сравнения способности средства ингибировать ферментативную активность PDE7 с его способностью ингибировать ферменты PDE из других семейств PDE предоставлены в Примере 2 настоящего изобретения. Отношение ингибирования ИК₅₀ для каждого из изозимов PDE (1-6 и 8-11) к ИК₅₀ ингибирования PDE7 (то есть, более чувствительный из PDE7A или PDE7B) могут быть определены стандартным анализом in vitro, in vivo или ex vivo, таким как анализы, описанные здесь.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 является селективным по отношению к PDE7 и по существу неактивным по отношению к другим PDEs (например, PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 и PDE8, PDE10 и PDE11), что обусловлено нацеливанием ингибитора PDE7 на одну или несколько тканей-мишеней, таких как мозг и/или скелетная мышца. Как описано здесь, PDE7 является уникально локализованной в млекопитающих субъектах, относительно других семейств PDE. В мозге PDE7A является широко распространенной как в нейронных, так и в ненейронных клеточных популяциях, в том числе базальных ганглиях и черном веществе (Miro et al., Synapse 40:201, 2001). PDE7B экспрессируется в мозге и стриатуме (Reyes-lrisarri et al., Neuroscience 132:1173, 2005).

Селективность PDE7 по сравнению с другими молекулярными мишенями, отличными от PDE, которые, как известно, связаны с неврологическим нарушением движения

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 является селективным к PDE7 и, в основном, неактивным против молекулярных мишеней, отличных от PDE, которые, как известно или как полагают, связаны с патологией неврологического нарушения движения. В некоторых вариантах осуществления ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B есть меньше, чем половина (также как меньше, чем одна пятая, меньше, чем одна десятая, также меньше, чем одна двадцатая, меньше, чем одна пятидесятая, или меньше, чем одна сотая) ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности других молекулярных мишеней (i) как известно, связанных с патологией неврологического нарушения движения, выбранной из группы, содержащей болезнь Паркинсона, послеэнцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС) и синдром беспокойных ног (СБН) или (ii), в которых действует другое лекарственное средство (средства), которое является терапевтически эффективным, чтобы лечить нарушения.

В других вариантах осуществления ингибитор PDE7 является селективным для PDE7 и, в основном, неактивным против молекулярных мишеней, отличных от PDE, которые, как известно, связаны с патологией болезни Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B имеет значение меньше половины (также как меньше, чем одна пятая, меньше, чем одна десятая, меньше, чем одна двадцатая, меньше, чем одна пятидесятая, или меньше, чем одна сотая) ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности других молекулярных мишений (i) как известно, связанных с патологией болезни Паркинсона, таких как катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ), моноаминоксидаза В (МАО-В), транспортеры допамина (DAT), тирозингидроксилаза, рецепторы допамина, рецепторы аденозина A_2A, мускариновые рецепторы ацетилхолина, рецепторы N-метил-О-аспартата (NMDA), рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (GABA), рецепторы габапентина или (ii), в которых действует другое лекарственное средство (средства) терапевтически эффективны, чтобы лечить болезнь Паркинсона. Типичные способы сравнения способности средства ингибировать ферментативную активность PDE7 с его способностью ингибировать другие молекулярные мишени, как известно, связанные с патологией болезни Паркинсона, предоставлены в Примере 4 настоящего изобретения.

В других вариантах осуществления ингибитор PDE7 является селективным для PDE7 и, в основном, неактивным против молекулярных мишеней, отличных от PDE, которые, как известно, связаны с путем передачи допаминового сигнала. В некоторых вариантах осуществления ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7A и ИК₅₀ для ингибирования активности PDE7B есть меньше, чем половина (также как меньше, чем одна пятая, меньше, чем одна десятая, также как меньше, чем одна двадцатая, меньше, чем одна пятидесятая, или меньше, чем одна сотая) ИК₅₀, которую средство имеет для ингибирования активности других молекулярных мишеней, как известно, связанных с путем передачи допаминового сигнала, таких как катехол-O-метилтрансфераза (СОМТ), моноаминоксидаза В (МАО-В), транспортеры допамина (DAT), тирозингидроксилаза, допадекарбоксилаза, рецепторы допамина, аденилилциклаза, протеинкиназа А (РКА), допамином и циклической АТФ-регулируемый фосфопротеин молекулярной массы 32000 (DARPP32) и протеинфосфатаза-1. Типичные способы для сравнения способности средства ингибировать ферментную активность PDE7 с его способностью ингибировать другие молекулярные мишени, как известно, связанные с путем передачи допаминового сигнала, предоставлены в Примере 4 настоящего изобретения.

Типы ингибиторов PDE7

Ингибитор PDE7 может быть любым типом средства, включая, но не ограничиваясь ими, химическое соединение, белок или полипептид, пептидомиметик, молекулу нуклеиновой кислоты или рибозим. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PDE7 являются ингибиторами с малыми молекулами, включая природные и синтетические вещества, которые имеют низкий молекулярный вес (то есть, меньше, чем приблизительно 450 г/моль), такие как, например, пептиды, пептидомиметики и непептидные ингибиторы, такие как химические соединения.

Химические соединения:

Ингибиторы PDE7, полезные в способах по изобретению, включают средства, которые вводятся обычным путем (например, перорально, внутримышечно, подкожно, трансдермально, трансбуккально (защечно), внутривенно и т.д.) в кровоток и, в конечном счете, транспортируются через сосудистую систему и гематоэнцефалический барьер, чтобы ингибировать PDE7 в мозге. Соответственно, для этих способов введения ингибиторы PDE7 имеют способность пересекать гематоэнцефалический барьер. Ингибиторы PDE, описанные ниже, имеют способность пересекать гематоэнцефалический барьер (например, те, которые имеют молекулярную массу меньше, чем приблизительно 450 г/моль, и являются достаточно липофильными), полезны в способах по изобретению, когда ингибиторы вводят путем, который, в конечном счете, переносит ингибиторы к мозгу в кровяном потоке. Следующее является описанием типичных ингибиторов PDE7, полезных в методах по изобретению.

В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из тех соединений в общем или конкретно раскрытых в патентах ЕР 1454897, WO 2003/053975 и США 20050148604, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

Заместители в вышеупомянутых соединениях определяют следующим образом:

А представляет собой N или CR4,

В представляет собой водородный атом или атом галогена,

R1 представляет собой необязательно замещенный С3-7 циклоалкил или трет-бутил,

R2 представляет собой водород, метил, или этил,

R3 представляет собой водород, нитро, циано или атом галогена, NR5R6, C(=X)R7, SO2NR5R6, OR8, NR8CONR5R6, NR8SO2R9, NR8CO2R9, гетероарильная группа, необязательно замещенный С1-3 алкил, необязательно замещенный С1-6 алкенил или необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил,

R4 представляет собой водород или С3-7 алкокси радикал, замещенный, если желательно, одним или более атомами фтора,

R5 и R6, одинаковые или различные, представляют собой водородный атом, необязательно замещенный С3-7 алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещали ацил или, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил или гомопиперазинил, причем каждая из этих групп необязательно замещена необязательно замещенным С1-4 алкилом, OН, С1-3 алкокси, СO2Н, NR5R6, охо группой, NR9COR7, или C(=O)R7,

R7 представляет собой необязательно замещенный С1-6 алкил, ОН, OR8 или NR5R6,

R8 представляет собой водород, необязательно замещенный С1-6 алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил,

R9 представляет собой необязательно замещенный С1-6 алкил, и Х представляет собой О, S или NH.

В отношении вышеупомянутых соединений, "необязательно замещенный" относится к необязательно замещенной нормальной, разветвленной или циклической алкильной группе, такой как метил, этил, пропил или цикогексил; гидрокси группа; циано группа; алкокси группа, такая как метокси или этокси; необязательно замещенная амино группа такая как амино, метиамино или диметиламино; необязательно замещенная ацильная группа, такая как ацетил или пропионил; карбокси группа; необязательно замещенная арильная группа, такая как фенил или нафтил; необязательно замещенная гетероарильная группа, такая как пиридинил, тиазолил, имидазолил или пиразил; необязательно замещенная насыщенная или ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, такая как пиперазинил или морфолинил; необязательно замещенная карбамоильная группа; необязательно замещенная амидо группа; атом галогена, такой как хлор, фтор или бром; нитро группа; необязательно замещенная сульфонильная группа; необязательно замещенная сульфониламидо группа; оксо группа; уреидо группа; и необязательно замещенная нормальная, разветвленная или циклическая алкенильная группа, такая как винил, пропенил или циклогексенил.

Примеры гетероарильной группы R3 включают 5-7-членную моноциклическую гетероарильную группу, имеющую 2-8 атомов углерода и содержащую 1-4 гетероатома, состоящие из атомов кислорода, атомов азота или атомов серы, и полициклическую гетероарильную группу, включающую два или больше таких идентичных или различных моноциклических соединения, сочлененных вместе, причем примерами моноциклических и полициклических гетероарильных групп являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиридил, пиразил, индолил, хинолил, изохинолил и тетразолил.

В одном варианте осуществления ингибитор PDE7, полезный в изобретении, имеет формулу:

Соединение 1

Активность Соединения 1 в ингибировании избранных PDE описана в Примерах 1 и 2. Эффективность Соединения 1 в МФТП модели болезни Паркинсона описана в Примерах 5 и 6.

В других вариантах осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах изобретения, имеют формулы:

В одном варианте осуществления ингибитор PDE7, полезный в изобретении, имеет формулу:

Соединение 2

Активность Соединения 2 в ингибировании избранных PDE описана в Примерах 1 и 2. Эффективность Соединения 2 в МФТП модели болезни Паркинсона описана в Примере 7.

В других вариантах осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах изобретения, имеют формулы:

Получение вышеупомянутых соединений описано в патентах ЕР 1454897, WO 2003/053975 и США 20050148604.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из тех соединений в общем или конкретно раскрытых в патентах США 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic anc Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4623-4626, и Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4627-4631, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в изобретении, имеют формулу:

(2С) Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

(а) Х1, Х2, Х3, и Х4, одинаковые или различные, выбирают из: N, при условии, что не больше чем два из группы Х1, Х2, Х3, и Х4, одновременно представляют атом азота, или,

- C-R1, в котором R1 выбирают из групп: Q1, или

низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, причем эти группы могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами Q2;

группа X5-R5, в которой, Х5 выбирают из группы: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен; необязательно прерванный 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2, или N, причем атомы углерода этих групп являются незамещенными или замещенными одной или несколькими группами, идентичными или различными, выбранными из SR6, OR6, NR6R7, =O, =S или =NR6, в котором R6 и R7, одинаковые или различные, выбирают из водорода или низшего алкила, и,

- R5 выбирают из арила, гетероарила, циклоалкила необязательно прерванного С(=O) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, циклоалкенил, необязательно прерванный С(=O) или 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, или бициклическая группа, причем эти группы являются незамещенными или замещенными одной или несколькими группами, выбранными из Q3, гетероарила или низшего алкила, необязательно замещенного Q3;

в которых Q1, Q2 и Q3, одинаковые или различные, выбирают из групп:

- водород, галоген, CN, NO2, SO3H, Р(=O)(ОН)2, OR2, OC(=O)R2, C(=O)OR2, SR2, C(=O)R2, NR3R4, Q-R2, Q- NR3R4, NR2-Q-NR3R4 или NR3-Q-R2, в которых Q выбирают из C(=NR), C(=O), C(=S) или SO2, R выбирают из водорода или низшего алкила, и R2, R3 и R4, одинаковые или различные, выбирают из групп:

водород, низший алкил, необязательно прерванный С(=O), (СН2)n-арил, (СН2)n-гетероарил, (СН2)n-циклоалкил, необязательно прерванный С(=O) или 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, в которых n - целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4;

причем эти группы, являющиеся незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из следующих: низший алкил, галоген, CN, СНЗ, SO3H, SO2 SO2CH3, CF3, C(=O)NHSO2CH, OR6, COOR6, C(=O)R6, NR6R7, C(=O)NR6R7 или SO2NR6R7, в котором R6 и R7, одинаковые или различные, выбирают из водорода или низшего алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из OR, COOR или NRR8, в котором R и R8 представляет собой водород или низший алкил, и,

R6 и R7 и (или) R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое ядро, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из О, S, S(=O), SO2 или N, и которое может быть замещено

- 4-8-членным гетероциклическим ядром, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, S или N и которое может быть замещено низшим алкилом, или,

- низшим алкилом, необязательно замещенным OR', NR'R”, C(=O)NR'R” или COOR', в котором R' и R” являются одинаковыми или различными и выбраны из Н, низшего алкила, необязательно замещенного OR или COOR, в котором R представляет собой водород или низший алкил, и R' и R” вместе с атомом азота, с которым они связаны, может образовывать 4-8-членное гетероциклическое ядро, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, S или N; или,

- (b) Х представляет собой О, S или NR9, в котором R9 выбирают из групп: водород, CN, ОН, NH2, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, причем эти группы являются незамещенными или замещенными циклоалкилом, необязательно прерванным 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, циклоалкенилом, необязательно прерванным 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, арилом, гетероарилом, OR10 или NR10R11, в котором R10 и R11, одинаковые или различные, выбирают из водорода или низшего алкила;

- (с) Y выбирают из О, S или N-R12, в котором R12 выбирают из групп: водород, CN, ОН, NH2, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, причем эти группы,

причем эти группы являются незамещенными или замещенными циклоалкилом, необязательно прерванным 1 или 2 гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, циклоалкенилом, необязательно прерванным 1 или 2 гетероатомами, выбранными из O, S, S(=O), SO2 или N, арилом, гетероарилом, OR10 или NR10R11, в котором R10 и R11, одинаковые или различные, выбирают из водорода или низшего алкила;

(d) Z выбирают из CH-NO2, О, S или NR13, в котором R13 выбирают из групп: водород, CN, ОН, NH2, арил, гетероарил, циклоалкил, необязательно прерванный одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, циклоалкенил, необязательно прерванным одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, или низший алкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из OR14 или NR14R15;

R14 и R15 независимо выбирают из водорода или низшего алкила, или R14 и R15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое ядро, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из О, S или N, и которое может быть замещено низшим алкилом;

- е) Z1 выбирают из Н, СН3 или NR16R17, в которой R16 и R17, одинаковые или различные, выбирают из групп: водород, CN, арил, гетероарил, циклоалкил, необязательно прерванный одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, S, S(=0), SO2 или N, циклоалкенил, необязательно прерванным одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, C(=O)R14, C(=O)NR14R15, OR14, или низший алкил, незамещенный или замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из OR14 или NR14R15;

R14 и R15 независимо выбирают из водорода или низшего алкила, и R14 и R15 и (или) R16 и R17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое ядро, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из О, S или N, и которое может быть замещено низшим алкилом;

(f) A - цикл, выбранный из

, , , , или

в которых А1, А2, A3, А4 и А5, одинаковые или различные, выбирают из О, S, С, С(=O), S(=O), SO2 или NR18, в котором R18 выбирают из групп: водород, арил, гетероарил, циклоалкил, необязательно прерванный одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, циклоалкенил, необязательно прерванным одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, низший алкил, незамещенный или замещенный арилом, гетероарилом, циклоалкилом, необязательно прерванным одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, циклоалкенилом, необязательно прерванным одним или несколькими гетероатомами, выбранными из О, S, S(=O), SO2 или N, CN, NR19R20, C(=O)NR19R20, OR19, C(=O)R19, C(=O)OR19, в которых R19 и R20, одинаковые или различные, выбирают из водорода или низшего алкила;

* представляет собой атом углерода, который разделен между циклом А и циклом каркаса, содержащим Х и (или) Y;

каждый атом углерода цикла А незамещен или замещен 1 или 2 группами, идентичными или различными, выбранными из низшего алкила необязательно замещенного OR21, NR21R22, COOR21 или CONR21R22, низшим галогеналкилом, CN, F, =O, SO2NR19R20, OR19, SR19, C(=O)OR19, C(=O)NR19R20 или NR19R20, в котором R19 и R20 идентичные или различные, выбирают из водорода или низшего алкила, необязательно замещенного OR21, NR21R22, COOR21 или CONR21R22, в котором R21 и R22, идентичные или различные, выбирают из водорода или низшего алкила, и R19 и R20 и (или) R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

- два атома цикла А, которые не являются смежными, могут быть связаны 2, 3 или 4 атомами углерода цепи, которые могут быть прерваны 1 гетероатомом, выбранным из О, S или N; при условии, что не больше чем две из групп А1, А2, A3, А4, А5 и А6 одновременно представляют гетероатом; и

их таутомерные формы, их рацемические формы, их изомеры, и их фармацевтически приемлемые производные.

Что касается вышеупомянутых соединений, галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными галогенами являются F и Cl. Низший алкил включает нормальную и разветвленную углеродную цепь с 1-6 атомами углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, изопропил, и трет-бутил. Низший алкенил включает нормальный и разветвленный углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атома углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Примерами таких алкенильных групп являются винил, 3-бутен-1-ил, 2-этенилбутил и 3-гексен-1-ил. Низший алкинил включает нормальные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Примерами таких алкинильных групп являются этинил, 3-бутин-1-ил, пропинил, 2-бутин-1-ил и 3-пентин-1-ил. Низший галогеналкил включает низший алкил, определенный выше, замещенный одним или несколькими галогенами. Примером галогеналкила является трифторметил. Арил, как понимают, относится к ароматическому карбоциклу, содержащему между 6 и 10 атомов углерода. Примером арильной группы является фенил. Гетероарил включает ароматические циклы, которые имеют от 5 до 10 атомов в кольце, 1-4 из которых независимо выбирают из группы, состоящей из О, S и N. Типичные гетероарильные группы имеют 1, 2, 3 или 4 гетероатома в 5- или 6-членном ароматическом кольце.

Примерами таких групп является тетразолил, пиридил и тиенил. Типичный циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода. Примерами таких групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "прерванный" означает, что в основной цепи, атом углерода замещен гетероатомом или группами А, определенными здесь. Например, в "циклоалкил или циклоалкенил, необязательно прерванный С(=O) или 1 гетероатомом, выбранным из О, S, S(=O), SO2 или N,

термин "прерванный" означает, что С(=O) или гетероатом могут заменять атом углерода кольца.

Примерами таких групп являются морфолин или пиперазин. Циклоалкенил включает 3-10-членный циклоалкил, содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь. Гетероциклические ядра включают гетероарил, определенный выше и циклоалкил или циклоалкенил, как определено выше, прерванный с 1, 2 или 3 гетероатомами, выбранные из О, S, S(=O), SO2 или N. Термин «бициклические заместители» относится к двум циклам, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из арила, гетероциклического ядра, циклоалкил или циклоалкенил, сочлененные вместе, чтобы образовывать указанные бициклические заместители.

Примером бициклического заместителя является индолил.

В одном варианте осуществления ингибитор PDE7, полезный в методах по изобретению, имеет формулу:

Соединение 3

Активность Соединения 3 в ингибировании избранных PDEs описывают в Примерах 1 и 2. Эффективность Соединения 3 в МФТП модели болезни Паркинсона описывают в Примере 7.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

Получение вышеприведенных соединений описывают в патентах США 2002/0198198, WO 2002/076953, WO 2002/074754, WO 2006/092691, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4623-4626, и Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4627-4631.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в ЕР 1 193 261, WO 2002/28847, США 20030045557, патент США №7 122 565, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4607-4613, и Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4615-4621, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте, осуществления ингибиторы PDE7, полезных в методах по изобретения, имеют формулу:

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

Y представляют собой S или О;

R1 представляет собой С1-С10 алкил, С2-С10 алкенил, С2-С10 алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или полициклическая группа; каждый необязательно замещенный одной или несколькими группами X1-R4, идентичными или различными, в котором Х1 простая связь, низший алкилен, С2-С6 алкенилен, цикпоалкилен, арилен или двухвалентный гетероцикл, и R4 представляет собой:

(1) H, =O, NO2, CN, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, биоизостер карбоновой кислоты;

(2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5;

(3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N-CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8,

C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8 или NR7R8, а которых R7 и R8, одинаковые или различные, выбирают из ОН, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10 или C(=S)NR9R10;

R2 представляет собой низший алкил, С2-С10 алкенил, С2-С10 алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил; каждый необязательно замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из:

(1) Н, биоизостер карбоновой кислоты, низший галогеналкил, галоген,

(2) COOR5, OR5, SO2R5,

(3) SO2NR10R12, C(=O)NR11R12, NR11R12, в котором R11 и R12, одинаковые или различные, выбирают из ОН, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10, или C(=NR9)R10;

R3 имеет значения X2-R'3, в котором Х2 имеет значения простая связь или, группа, выбранная из С1-С4 алкилена, С2-С6 алкенилена, С2-С6 алкинилена, каждый необязательно замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из:

(1) Н, С1-С3 алкил, С3-С4 циклоалкил, арил, гетероциклил, =O, CN.

(2) OR5, =NR5; или

(3) NR13R14, в котором R13 и R14 являются одинаковыми или различными и выбраны из R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10 С (=CH-NO2) NR9R10, C(=NR9)NHR10 или C(=NR9)R10;

R'3 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил или полициклическая группа; каждый необязательно замещенный одной или несколькими группами X3-R17, в которой Х3 имеет значения простая связь, низший алкилен, С2-С6 алкенилен, С2-С6 алкинилен, циклоалкилен, арилен, двухвалентный гетероцикл или двухвалентная полициклическая группа, и, R17:

(1) Н, =O, NO2, CN, низший галогеналкил, галоген, биоизостер карбоновой кислоты, циклоалкил, (2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5;

(3) C(=O)NR15R16, C(=S)NR15R16, C(=N-CN)NR15R16, C(=N-SO2NH2) NR15R16, C(=CH-NO2)NR15R16, SO2NR15R16, C(=NR15)NHR16, C(=NR15)R16, C(=NR9)NHR16, C(=NR9)R16 или NR15R16,B которых R15 и Р16,одинаковые или различные, выбирают из ОН, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=S)NR9R10, C(=CH-NO2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, C(=NSO2NH2)NR9R10, C(=NR9)NHR10 или C(=NR9)R5.

(4) гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами R5; в котором R5 и R6, одинаковые или различные, выбирают из групп: Н, низший алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, Х4-циклоалкил, Х4-циклоалкенл, Х4-арил, Х4-гетероцикл или групп Х4-полициклическая группа, в которых Х4 имеет значение простая связь, низший алкилен или С2-С6 алкенилен; каждый необязательно замещенный одной или несколькими группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из галогена, =O, COOR20, CN, OR5, O-низший алкил, необязательно замещенный с OR20, С(=O)-низший алкил, низший галоалкил, X5-NR18R19,

в которой Х5 имеет значение простая связь или низший алкилен и R18, R19 и R20, одинаковые или различные, выбирают из Н или низший алкил;

Х6-гетероцикл, Х6-арил, Х6-циклоалкил, Х6-циклоалкенил или Х6-полициклическая группа, в которых Х6 является простой связью или низшим алкиленом, причем эти группы, необязательно замещенные одной или несколькими группами, идентичными или различными, выбирают из галогенов, COOR21, OR21 или (CH2)nNR21R22, в котором n=0, 1 или 2 и R21 и R22 являются одинаковыми или различными и выбраны из Н или низшего алкила;

R9 выбирают из группы: Н, CN, ОН, низший алкил, O-низший алкил, арил, гетероциклил, SO2NH2 или X5-NR18R19,

в которой Х5 имеет значение простая связь или низший алкилен и R18 и R19 являются одинаковыми или различными и выбраны из Н или низшего алкила;

R10 выбирают из групп; водород, низший алкил, циклопропил или гетероцикл; или их фармацевтически приемлемые производные.

В отношении вышеуказанных соединений арил относится к ненасыщенному карбоциклу, содержащему исключительно атомы углерода в циклической структуре, количество которых между 5 и 10, включая фенил, нафтил или тетрагидронафтил. Гетероцикл относится к ненасыщенному или насыщенному моноциклу, содержащему между 1 и 7 атомами углерода в циклической структуре и, по меньшей мере, один гетероатом в циклической структуре, такой как азот, кислород или сера, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, идентичных или различных, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Подходящие гетероциклы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиримидинил, 2- и 3-фуранил, 2- и 3-тиенил, 2-пиридил, 2- и 3-пиранил, гидроксипиридил, пиразолил, изоксазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил и т.д. Полициклические группы включают, по меньшей мере, два цикла, идентичных или различных, выбранных из арильных, гетероциклильных, циклоалкильных, циклоалкенильных групп, сочлененных вместе, чтобы образовать указанную полициклическую группу, такую как 2- и 3-бензтиенил, 2- и 3-бензфуранил, 2-индолил, 2- и 3-хинолинил, акридинил, хиназолинил, индолилбенз[1,3]диоксолил и 9-тиоксантанил. Термин бициклические группы относится к двум циклам, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из арила, гетероцикла, циклоалкила или циклоалкенила, сочлененных вместе, чтобы образовать указанные бициклические группы. Галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Низший алкил относится к алкил, который является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, изобутил, н-бутил, пентил, гексил и т, д. Алкенил относится к нормальной или разветвленной ненасыщенной цепи атомов углерода, включающей одну или несколько двойных связей, предпочтительно одну или две двойных связи. Алкинил относится к нормальной или разветвленной ненасыщенной цепи атомов углерода, включающей одну или несколько тройных связей, предпочтительно одну или две тройных связи. Низший галогеналкил относится к низшему алкилу, замещенному одним или несколькими галогенами; предпочтельно низшие галогеналкильные группы включают пергалогеналкильные группы, такие как CF3.

Циклоалкил относится к насыщенному монокарбциклу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода; включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкенил относится к ненасыщенному монокарбоциклу, содержащему от 3 до 10 атомов углерода. Примером подходящего циклоалкенила является 3-циклогексенил и 3-циклогептенил. Биоизостер карбоновой кислоты имеет классическое значение; обычно биоизостером карбоновой кислоты является тетразол-5-ил, С(=O)N(Н)ОН, изоксазол-3-ил, гидрокситиадиазолил, сульфонамидо, сульфонилкарбоксамидо, фосфоновая кислота, фосфонамидо, фосфиновая кислота, сульфокислота, ацилсульфонамидо, меркаптоазол, ацилцианамиды.

В одном варианте осуществления ингибитор PDE7, полезный в методах по изобретению, имеет формулу:

Соединение 4

Активность Соединения 4 в ингибировании нескольких PDEs описана в Примерах 1 и 2. Эффективность Соединения 4 в МФТП модели болезни Паркинсона описана в Примере 7.

В других вариантах осуществления ингибитор PDE7, полезный в методах по изобретению, имеет формулы:

Получение вышеуказанных соединений описано в ЕР 1193261, WO 2002/28847, США 20030045557, патент США №7 122 565, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4607-4613, и Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4615-4621.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в WO 2004/111054, США 20060128728 и США 20070270419, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеет формулы:

Заместители для вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

R1 имеет значения замещенный или незамещенный С3-8 циклоалкил или трет-бутила;

R2 имеет значения водородный атом или С1-3 алкил;

R3 имеет значения NR5R6, C(=O)R7 или S(O)0-2R8;

R4 имеет значения водородный атом или С1-3 алкокси группа, которая незамещена или замещена одним или более атомами фтора;

R5 и R6, одинаковые или различные, имеют значения атом водорода, замещенная или незамещенная С1-6 алкильная группа, замещенная или незамещенная ацильная группа, замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа и замещенное или незамещенное гетероциклоалкильное кольцо, образованное с атомом азота, который связывает R5 и R6;

R7 является группой: OR9 или NR5R6;

R8 имеет значение атом водорода, атом галогена, группа: NR5R6, замещенная или незамещенная С1-6 алкильная группа или замещенная или незамещенная арильная группа;

R9 имеет значение атом водорода или замещенная или незамещенная С1-6 алкильная группа; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Что касается вышеуказанных соединений, термин " С1-3 алкильная группа " включает нормальную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода. Термин "С3-8 циклоалкильная группа" включает циклоалкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Термин "гетероциклоалкильная группа" является 3-7-членной гетероциклической группой, содержащей одинаковые или различные 1-4 гетероатома, такие как атомы кислорода, азота или серы, и примеры могут включать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил и азетидинил. Термин С1-3 алкокси группа означает алкокси группу, имеющую 1-3 атома углерода. Термин "ацильная группа" означает ацильную группу, имеющую 1-8 атомов углерода. Термин "арильная группа" представляет собой фенильную, нафтильную или бифенильную группу, имеющую 6-12 атомов углерода, и термин "гетероарильная группа" представляет собой 5-7-членную моноциклическую или полициклическую группу, содержащую 2-8 атомов углерода и одинаковые или различные 1-4 гетероатома, такие как атомы кислорода, азота или серы. Примеры включают пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил и пиримидинил. Примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной С1-6 алкильной группы включают гидрокси группу и атом галогена, и примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной ацильной группы" включают атом галогена и нитро группу. Далее, примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной арильной группы" включают С1-3 алкил, атом галогена, амино группу, ацильную группу, амидо группу, гидрокси группу, ациламино группу, карбокси группу и сульфонильную группу. Примерами подходящего заместителя "замещенной или незамещенной С3-8 циклоалкильной группы являются С1-3 алкил гидрокси группа и охо группа, и примерами подходящего заместителя "замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы" могут включать карбокси группу, ацильную группу, алкокси группу, амино группу, алкиламино группу, ациламино группу, гидрокси группу, охо группу, этилендиокси группу, метильную группу, этильную группу и гидроксиэтильную группу.

В других вариантах осуществления изобретения ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

Получение вышеуказанных соединений описано в патентах WO 2004/111054, США 20060128728, и США 20070270419.

В другом варианте осуществления изобретения ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений в общем или конкретно раскрытых в патентах США №6 903 109, США 20040082578, WO 2003/088963 и США 20060154949, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления изобретения ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

(a) R1 выбирают из группы, состоящей из:

(i) COR5, в которой R5 выбирают из группы: Н, необязательно замещенный, нормальный или разветвленный С1-8 алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный арилалкил, в котором заместители на алкильной, арильной и арилалкильной группе выбирают из С1-8 алкокси, фенилацетилокси, гидрокси, галоген, п-тозилокси, мезилокси, амино, циано, карбалкокси или NR20R21, в которой R20 и R21 независимо выбирают из группы, содержащей водород, нормальный или разветвленный С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, бензил, или арил;

(ii) COOR6, в которой R6 выбирают из Н, необязательно замещенный, нормальный или разветвленный С1-8 алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный арилалкил, в котором заместители на алкильной, арильной и арилалкильной группе выбирают из С1-8 алкокси, фенилацетилокси, гидрокси, галоген, п-тозилокси, мезилокси, амино, циано, карбалкокси или NR20R21, в которой R20 и R21 независимо выбирают из группы, содержащей водород, нормальный или разветвленный С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, бензил, или арил;

(iii) циано группа;

(iv) лактон или пактам, образованный с R4;

(v) CONR7R8, в которой R7 и R8 независимо выбирают из группы: Н, нормальный или разветвленный С1-8 алкил, С3-7 циклоалкил, трифторметил, гидрокси, алкокси, ацил, алкилкарбонил, карбокси группа, арилалкил, арил, гетероарил и гетероциклил; в которых алкил, циклоалкил, алкокси, ацил, алкилкарбонил, карбокси группа, арилалкил, арил, гетероарил и гетероциклил могут быть замещены группами, такими как карбокси, алкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гидроксамовая кислота, сульфонамид, сульфонил, гидрокси, тиол, алкокси или арилалкил;

или R7 и R8, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу;

(vi) эфир карбоновой кислоты или биоизостер карбоновой кислоты, включая необязательно замещенные гетероарильные группы;

(b) R2 выбирают из группы, содержащей необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный С3-7 циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, в котором гетероциклил представляет собой 1,3 диоксолан или фуран, или R2 имеет значение группа формулы А:

(c) R3 имеет значение от одной до четырех групп, независимо выбранных из группы:

(i) водород, галоген, нормальный или разветвленный С1-8 алкил, арилалкил, С3-7 циклоалкил, С1-8 алкокси, циано, С1-4 карбалкокси, трифторметил, С1-8 алкилсульфонил, галоген, нитро, гидрокси, трифторметокси, С1-8 карбоксилат, арил, гетероарил и гетероциклил;

(ii) NR10R11, в которой R10 и R11 независимо выбраны из группы: Н, нормальный или разветвленный С1-8 алкил, арилалкил, С3-7 циклоалкил, карбоксиалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, или R10 и R11, взятые вместе с азотом, к который они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу;

(iii) NR12COR13, в которой R12 выбирают из водорода или алкила и R13 выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, С1-3 алкокси, карбоксиалкил, R30R31N(CH2)p, R30R31NCO(CH2)p, арил, арилалкил, гетероарил или гетероциклил, или R12 и R13, взятые вместе с карбонильной группой, образуют карбонилсодержащую гетероциклильную группу, в которой R30 и R31 независимо выбирают из Н, ОН, алкил, и алкокси, и p - целое число из 1-6, в котором алкильная группа может быть замещена группой, такой как карбокси, алкил, арил, замещенный арил, гетероцикпил, замещенный гетероциклил, гетероарил, замещенный гетероарил, гидроксамовая кислота, сульфонамид, сульфонил, гидрокси, тиол, алкокси или арилалкил;

(d) R4 выбирают из группы, содержащей (i) водород, (Н) нормальный или разветвленный С1-3 алкил, (iii) бензил, и (iv) NR13R14, в которой R13 и R14 независимо выбирают из водорода и С1-6 алкила; в котором С1-3 алкил и бензил необязательно замещены одной или больше группами, выбранными из групп: С3-7 циклоалкил, С1-8 алкокси, С1-8 алкокси, циано, С1-4 карбалкокси, трифторметил, С1-8 алкилсульфонил, галоген, нитро, гидрокси, трифторметокси, С1-8 карбоксилат, амино, NR13R14, арил, гетероарил; и

(е) X выбирают из S и О;

и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарственные формы.

В альтернативном варианте осуществления R1, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, и R2 означает группу NR15R16, где R15 и R16 независимо выбирают из группы:

водород, нормальный или разветвленный С1-8 алкил, арилалкил, С3-7 циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил, или R15 и R16, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную или гетероарильную группу.

Что касается вышеупомянутых соединений, "алкил" относится к нормальному, циклическому и разветвленному алкилу. Алкильная группа может быть необязательно замещена одной или больше групп, таких как галоген, ОН, CN, меркапто, нитро, амино, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, С1-8 алкилтио, С1-8 алкиламино, ди(С1-8 алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-)галогеналкил, формил, карбокси, алкоксикарбонил, С1-8 алкил-СО-O-, С1-8 алкил-СО-NH-, карбоксамид, гидроксамовая кислота, сульфамид, сульфонил, тиол, арил, арил-С1-8-алкил, гетероцикл и гетероарил. Термин "биоизостер" определяют как "группы или молекулы, которые имеют химические и физические свойства, производящие широко подобные биологические свойства." ((Медицинская химия и открытие лекарств Бюргера) Burger's Medicinal Chemistry and Drug Disacovery, M. Е. Wolff, ed., Fifth Edition, vol. 1, 1995, page 785). Термин "ацил", как используется в настоящем описании, используется ли один или как часть группы заместителя, означает органический радикал, имеющий 2-6 атомов углерода (разветвленный или нормальный), получаемый из органической кислоты удалением гидроксильной группы. "Арил" или "Ar," используется ли один или как часть группы заместителя, является карбоциклическим ароматическим радикалом, включающим, но не ограничивающимся ими, фенил, 1- или 2-нафтил и т.д. Карбоциклический ароматический радикал может быть замещен независимым замещением 1-5 его атомов водорода группами, такими как галоген, ОН, CN, меркапто, нитро, амино, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, С1-8 алкилтио, С1-8 алкиламино, ди(С1-8 алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-)галогеналкил, формил, карбокси, алкоксикарбонил, С1-8 алкил-СО-O-, С1-8 алкил-CO-NH- или карбоксамид. Показательные арильные радикалы включают, например, фенил, нафтил, бифенил, фторфенил, дифторфенил, бензил, бензилоксифенил, карбэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамоилфенил и т.д. Термин "гетероарил" относится к циклическому, полностью ненасыщенному радикалу, имеющему от пяти до десяти атомов кольца, из которых один атом кольца выбирают из S, О и N; 0-2 атома кольца являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из S, О и N; и остающиеся кольцевые атомы представляют собой углерод. Радикал может быть соединен с остальной частью молекулы через любой из кольцевых атомов. Термины "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетероцикл" относятся к необязательно замещенной, полностью или частично насыщенной циклической группе, которая является, например, 4-7-членной моноциклической, 7-11-членной бициклической или 10-15-членной трициклической системе колец, которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом в кольце, содержащем, по меньшей мере, один атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут также необязательно быть окислены. Атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода.

В других вариантах осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

Получение вышеуказанных соединений описывают в патентах США №6903109, США 20040082578, WO 2003/088963 и США 20060154949.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США №6 958 328, WO 2002/085894 и США 20030212089. каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. Эти ингибиторы PDE7 имеют те же самые формулы, как формулы, описанные выше (например, патент США №6 903 109), за исключением того, что R1 не является эфиром карбоновой кислоты или биоизостер карбоновой кислоты. Получение этих соединений описано в патентах США №6 958 328, США 20030212089 и WO 2002/085894.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в WO 2006/004040 и ЕР 1775298, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеет формулу:

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-8 алкильная группа, замещенная или незамещенная циклоалкильная группа или замещенная или незамещенная гетероциклильная группа (например, циклогексил, циклогептил или тетрагидропиранил);

R2 представляет собой атом водорода или замещенная или незамещенная С1-3 алкильная группа (например, метил);

R3 представляет собой атом водорода или замещенная или незамещенная С1-3 алкильная группа или атом галогена;

R4 представляет собой замещенная или незамещенная арильная группа, замещенная или незамещенная гетероарильная группа, или группа CONR5R6 или COOR7, в которой R5 и R6, одинаковые или отличные друг от друга, атом водорода; С1-6 алкильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, замещенная или незамещенная арильная группа, замещенная или незамещенная гетероарильная группа, замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа, замещенная или незамещенная циклоалкильная группа, группа NR7COR8, COR8, NR9R10; замещенная или незамещенная циклоалкильная группа, замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа; замещенная или незамещенная арильная группа, замещенная или незамещенная гетероарильная группа, замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа, в которых кольцо образуется вместе с атомом азота, связывающим R5 и R6;

где R7 представляет собой атом водорода или замещенная или незамещенная С1-3 алкильная группа);

- где R8 представляет собой замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа или группа ОН, OR7 или CONR9R10,

где R9 и R10, одинаковые или отличные друг от друга, атом водорода; замещенная или незамещенная С1-3 алкильная группа или незамещенная гетероциклоалкильная группа, замещенная или незамещенная ацильная группа, группа SO2R7 или замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа, в которой кольцо образуется вместе с атомом азота, связывающим R5 и R6;

или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Что касается вышеуказанных соединений термин "циклоалкильная группа" означает циклоалкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода. Термин " гетероциклоалкильная группа" может быть 3-7-членная моноциклическая или полициклическая гетероциклическая группа, содержащая одинаковые или различные 1-4 гетероатома, такие как атомы кислорода, азота или серы и примеры могут включать в себя пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидрофуран, тетрагидропиранил, морфолинил, азетидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, гексагидропирролидинил, октагидроиндолидинил, октагидрохинолидинил, октагидроиндолил и их оксо-производные.

Термин "арильная группа" может быть ароматической углеводородной группой, которая состоит из монобензольного ядра, или связанного или конденсированного бензольного ядра, такого как фенил, нафтил, бифенил и т.д.; и бициклической или трициклической группой, которая состоит из бензольного ядра, конденсированного с циклоалкилом или гетероциклическим ядром, такой как 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидроинден, индолин, кумарон и т.д. Термин "гетероарильная группа" может быть 5-7-членной моноциклической гетероарильной группой или полициклической гетероарильной группой, имеющей 2-8 атомами углерода и 1-4 гетероатома, таких как атомы кислорода, азота и серы, в которой полициклическая гетероарильная группа имеет систему колец одинаковых или различных моноциклических гетероарильных или бензольных ядер, конденсированных друг с другом; или полициклическая группа, которая состоит из гетероарильной группы, конденсированной с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом. Примеры подходящего заместителя по настоящему изобретению могут включать нормальную, разветвленную или циклическую C_1-3 алкильную группу, которая может быть замещена одной или больше группой, такой как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогептил, метоксиметил, гидроксиметил, трифторметил, C_1-3 алкокси группа, атом галогена и гидрокси группа; гидрокси группа; циано группа; замещенная или незамещенная алкокси группа, такой как метокси или этокси группа; амино группа, которая может быть замещена C_1-6 алкильной группой или ацильной группой, такая как амино, метиламино, этиламино, диметиламино, ациламино и т.д.; карбокси группа; замещенная или незамещенная сложноэфирная группа; фосфатная группа; сульфоновая группа; замещенная или незамещенная арильная группа; замещенная или незамещенная гетероарильная группа; насыщенная или ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена; замещенная или незамещенная карбамоильная группа; замещенная или незамещенная амидная группа; замещенная или незамещенная тиоамидная группа; атом галогена; нитро группа; замещенная или незамещенная сульфонильная группа; замещенная или незамещенная сульфаниламидо группа; оксо группа; замещенная или незамещенная уреидо группа; нормальная, разветвленная или циклическая алкенильная группа, такая как винил, пропенил, циклогексенил и т.д.

В других вариантах осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

.

Получение вышеуказанных соединений описано в патентах ЕР 1775298 и WO 2006/004040.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений в общем или конкретно раскрытых в WO 2004/111053 и США 20060128707, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

Заместители вышеупомянутых соединений определяют следующим образом:

А имеет значения N или CR₄;

В имеет значения N или СН;

R₁ представляет собой замещенная или незамещенная С_3-8 циклоалкильная или трет-бутильная группа;

R₂ представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильная группа;

R₃ представляет собой атом водорода; нитро группа; циано группа; атом галогена; гетероарильная группа; замещенная или незамещенная C_1-6 алкильная группа; замещенная или незамещенная С_2-6 алкенильная группа; насыщенная или ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, которая замещена или незамещена; группа: NR₅R₆, C(O)R₇, SO₂R₇, OR₈, NR₈COR₇, NR₈SO₂R₇;

R₄ представляет собой атом водорода или С_1-3 алкокси группа, которая незамещена или замещена одним или больше атомами фтора;

R₅ и R₆, одинаковые или отличные друг от друга, атом водорода; замещенная или незамещенная C_1-6 алкильная группа; замещенная или незамещенная ацильная группа; или замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа;

R₇ представляет собой атом водорода; замещенная или незамещенная C_1-6 алкильная группа; замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа; ОН, OR₈ или NR₅R₆;

R₈ представляет собой атом водорода, замещенная или незамещенная C_1-6 алкильная группа;

или замещенная или незамещенная гетероциклоалкильная группа; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Что касается вышеуказанных соединений термин "C_1-6 алкильная группа" относится к нормальной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, и термин "С_2-6 алкенильная группа" относится к нормальной или разветвленной алкенильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода. Термин "циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе, имеющей 3-8 атомами углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин " гетероциклоалкильная группа" является 3-7-членной гетероциклической группой, содержащей, одиаковые или различные, 1-4 гетероатома, такие как атомы кислорода, азота или серы, и примеры могут включать пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, морфолинил, азетидинил и гомопиперазинил.

Термин "гетероарильная группа" является 5-7-членной моноциклической или полициклической группой, содержащими 2-8 атома углерода и одинаковые или различные 1-4 гетероатома, таких, как атомы кислорода, азота или серы. Примеры включают пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, пиридинил, пиразолил, пиридазинил и пиримидинил.

"Атом галогена" включает фтор, хлор, бром и йод. Примеры подходящего заместителя "замещенной или незамещенной C_1-6 алкильной группы", "замещенной или незамещенной С_3-8 циклоалкильной группы", "замещенной или незамещенной алкенильной группы," замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы "и" замещенной или незамещенной ацильной группы" включают нормальный или разветвленный, или замещенный или незамещенный алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, замещенный или незамещенный циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; гидрокси группа; циано группа; алкокси группа, такая как метокси и этокси; замещенная или незамещенная амино группа такая как амино, метиламине, этиламино и диметиламино; замещенная или незамещенная ацильная группа, такая как ацетил и пропионил; замещенная или незамещенная арильная группа; замещенная или незамещенная гетероарильная группа; насыщенная или ненасыщенная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена или незамещена; замещенная или незамещенная карбамоильная группа; замещенная или незамещенная амидная группа; атом галогена; нитро группа; замещенная или незамещенная сульфонильная группа; оксо группа; уреидо группа; нормальная или разветвленная, или циклическая алкенильная группа, которая замещена или незамещена, такая как винил, пропенил и циклогексенил.

В других вариантах осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

Получение вышеуказанных соединений описано в патентах США 20060128707 и WO 2004/111053.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США №6 617 357, США 20020156064, и журнале Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004. каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

R₁ представляет собой (имеет значение) NR_aR_b, где R_a и R_b имеет значение независимо Н или C_1-6 алкил, или представляет 5-7-членное кольцо, состоящее из углерода или углерода и одного или больше дополнительных гетероатомами, выбранных из О, N или S;

R₂ представляет собой Н, C_1-6 алкил, C_1-6 алкил-арил, C_1-3 алкил-С_3-6 циклоалкил, С_3-8 алкенил, C_2-4 алкенил-арил или C_2-4 алкенил С_3-6 циклоалкил, в которых арил имеет значение замещенный или незамещенный фенил;

R₃ представляет собой NO₂, галоген, CN, C(O)OR₇, COR₁ или NR_aR_b, где R_a и R_b имеет значение независимо Н или C_1-6 алкил;

R₄ представляет собой Н, О C_1-6 алкил, галоген, C(O)NR_aR_b, C(O)OR₇, C_1-6 алкил, OCHF₂, CH₂OR₈, OC_1-3 алкил-арил или CH₂NHC(O)CH₃;

R₅ представляет собой Н, галоген или алкил;

R₆ представляет собой C_1-8 алкил, ОС_1-4 алкил или галоген;

R₇ представляет собой водород или эфиро- или амидообразующая группа;

R₈ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Получение вышеуказанных соединений описано в патентах США №6617357, США 20020156064, и журнале Molecular Pharmacology, 66:1679-1689, 2004.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США №6852720, ЕР 1348433, и WO 2003/082277, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

R₁ представляет собой группу, выбранную из: циклоалкил, гетероциклоалкил, арила и гетероарил, причем группы, необязательно замещенные одной или более группами, идентичными или различными, выбранными независимо друг от друга из группы: галоген, трифторметил, нитро, циано, охо, NR₄R₅, COOR₄, CONR₄R₅, OR₄, S(O)_nR₄, SC(O)_nNR₄R₅, тетразолил и (C₁-C₆) алкил, который необязательно замещен 1-3 группами, идентичными или различными, выбранными независимо друг от друга из О R₄, NR₄R₅ и COOR₄; в которых n имеет значение - целое число от 0 до 2 включительно R₄ и R₅, идентичные или различные, независимо друг от друга выбирают из атома водорода или группа формулы X₁-R₄, в которой X₁ имеет значение простая связь или (C₁-C₆) алкилен и R₄ представляет собой группу, выбранную из (C₁-C₆) алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил.

R₂ представляет собой группу, выбранную из (C₁-C₆) алкила, (C₂-C₆) алкенила, (C₂-С₆) алкинила, арила и циклоалкила, R₃ представляет собой группу, выбранная из циклоалкил, гетероцикпоалкил, арил и гетероарил, причем эти группы, необязательно замещенные одной или больше группами, идентичными или различными, выбранными независимо друг от друга из галогена, нитро, циано, трифторметила, охо, (C₁-C₆) алкила, OR₆, NR₆R₇. COR₆, CO₂R₆, CONHOH, CONR₆R₇, S(O)_mR₆, S(O)_mNR₆R₇, NR₆COR₇, NR₆SO₂R₇, N(SO₂R₇)₂, NR₆CONR₇R₈, C(=NCN)NR₆R₇, NR₈C(=NCN)NR₆R₇ и тетразолил, необязательно замещенный (C₁-C₄) алкилом, в котором m является целым числом от 0 до 2 включительно, R₆ и R₇, идентичные или различные, представляют собой независимо друг от друга атом водорода или группа X₂R_b, в которой X₂ имеет значение простая связь или (С₁-С₆) алкилен, R_b представляет собой (C₁-C₆) алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти группы являются необязательно замещенными 1-3 группами, идентичными или различными, выбранными независимо друг от друга из гидрокси, (C₁-C₆) алкокси, (C₁-C₆) алкила, амино, моно(С₁-С₆) алкиламино, ди(С₁-C₆) алкиламино (каждая алкиламино группа является идентичной или различной, независимо друг от друга), карбокси, (C₁-C₆) алкоксикарбонил и бензил, и R₈ представляет собой атом водорода или (C₁-C₆) алкильная группа; их рацемические формы, их изомеры, их N-оксды, или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами или основаниями.

Получение вышеуказанных соединений описано в патентах США №6852720, ЕР 1348433 и WO 2003/082277.

В другом варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из группы соединений ингибиторов PDE7, в целом или конкретно раскрытых в патенте США №США №6753340, США 20030191167, ЕР 1348701 и WO 2003/082839, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

R_1a выбирают из группы: водород, (С₁-С₆)алкил и арил(С₁-С₆)алкил,

R_1b выбирают из группы: цикпоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем группы необязательно замещены одной или болбше группами, идентичными или различными, выбранными независимо друг от друга из следующих: галоген, трифторметил, нитро, циано, охо, NR₄R₅, CO₂R₄, CONR₄R₅, OR₄, S(O)_nR₄, S(O)_nNR₄R₅, тетразолил и (С₁-С₆) алкил, который необязательно замещен 1-3 группами, идентичными или различными, выбранными независимо друг от друга из OR₄, NR₄R₅, и CO₂R₄, в которых n имеет значение целое число от 0 до 2 включительно, R₄ и R₅, идентичные или различные, и независимо друг от друга имеют значения атом водорода или группа X₂R_b, в которой Х₂ имеет значение простая связь или (С₁-С₆) алкилен, и R_a выбирают из групп: (C₁-C₆) алкил, циклоалкил, гетероцикпоалкил, арил и гетероарил,

R₂ выбирают из групп: (C₁-C₆) алкил, (С₂-С₆) алкенил, (С₂-С₆) алкинил, арил и циклоалкил,

R₃ выбирают из групп: (C₁-C₆) алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, причем эти группы, необязательно замещенные одной или больше группами, идентичными или различными, выбранными независимо друг от друга из следующих: из галоген, нитро, циано, трифторметил, охо, (C₁-C₆) алкил, OR₆, NR₆R₇, COR₆, CO₂R₆, CONHOH, CONR₆R₇, S(O)_mR₆, S(O)_mNR₆R₇, NR₆COR₇, NR₆SO₂R₇, N(SO₂R₇)₂, NR₆CONR₇R₈, C(=NCN)NR₆R₇, NR₈C(=NCN)NR₆R₇ и тетразолил, необязательно замещенный (C₁-C₄) алкилом, в котором m является целым числом от 0 до 2 включительно, R₆ и R₇, идентичные или различные, представляют собой независимо друг от друга атом водорода или группа X₂R_b, в которой Х₂ имеет значение простая связь или (C₁-C₆) алкилен, R_b имеет значение (C₁-C₆) алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем эти группы являются необязательно замещенными 1-3 группами, идентичными или различными, выбранными независимо друг от друга из гидрокси, (С₁-C₆) алкокси, (C₁-C₆) алкила, амино, моно(С₁-С₆) алкиламино, ди(С₁-С₆) алкиламино (каждая алкиламино группа является идентичной или различной, независимо друг от друга), карбокси, (C₁-C₆) алкоксикарбонил и бензил, и R₈ имеет значение атом водорода или (С₁-С₆) алкильная группа; их рацемические формы, их изомеры, их N-оксид, и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами или основаниями.

Получение вышеуказанных соединений описано в патентах США №6753340, US 20030191167, EP 1348701 и WO 2003/0822839.

В другом варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из группы соединений ингибиторов PDE7, в целом или конкретно раскрытых в патенте США №6849638, США 20030119829, EP 1348701 и WO 2002/088138, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, содержащей водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, алкинил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, полностью насыщенный гетероцикл с 2-6 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранных из NH, S и О, арил с 6-12 атомами углерода, которые могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, алкинилом с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и R₄ и R₅ или R₁ и R₂ объединяются, чтобы образовать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членное насыщенное кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, содержащей NH, NR₈, S и О или объединяются, чтобы образовать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членное ненасыщенное кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S и О, в которой указанное насыщенное или ненасыщенное кольцо может быть замещено 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, полностью насыщенного гетероцикла с 2-6 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из NH, S и О, галоген, галогеналкил с 1-2 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, и R₉-R₁₀; или

R₁ и R₂ объединяются, чтобы образовать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 8-10-членное бициклическое насыщенное кольцо;

R₃ выбирают из группы, состоящей из NH, S, S(=O)₂, и О;

R₄ выбирают из алкила с 1-8 атомами углерода, алкенила с 2-8 атомами углерода, алкинила с 2-8 атомами углерода, С(=С), S(=O)₂ и С(=O)O;

R₅ выбирают из группы, содержащей водород, ОН, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, алкинил с 2-8 атомами углерода, арил с 6-12 атомами углерода, который может быть замещен алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, алкинилом с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, полностью насыщенным гетероциклом с 2-6 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из NH, S и О, и NR₆R₇.

R₆ и R₇ независимо выбирают из группы: водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, и алкинил с 2-8 атомами углерода, или R₆ и R₇ объединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, чтобы образовать 5-7-членное, ненасыщенное кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, S и О, или образовать 5-7-членное, насыщенное кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из NH, S и O;

R₈ имеет значения алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, алкинил с 2-8 атомами углерода, R₁₁-R₁₂, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, полностью насыщенный гетероцикл с 2-6 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранных из NH, S и О, арил с 6-12 атомами углерода, который может быть замещен алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, алкинилом с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с многими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и многими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, который может быть замещен группами, такими как алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с многими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и многими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и O;

R₉ выбирают из алкила с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, и алкинил с 2-8 атомами углерода,

R₁₀ выбирают из ОН, арил 6-12 атомами углерода, который может быть замещен группами, такими как алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, галогеналкил с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арил с 6-12 атомами углерода или гетероарил с 4-11 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и гетероарил с 4-11 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, который может быть замещен группами, такими как алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, галогеналкил с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арил с 6-12 атомами углерода или гетероарил с 4-11 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О;

R₁₁ выбирают из алкила с 1-8 атомами углерода, алкенила с 2-8 атомами углерода и алкинила с 2-8 атомами углерода; и

R₁₂ выбирают из групп, таких как циклоалкил с 3-7 атомами углерода, полностью насыщенный гетероцикп с 2-6 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из NH, S и О, арил с 6-12 атомами углерода, который может быть замещен такими группами, как алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, галогеналкил с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арил с 6-12 атомами углерода или гетероарил с 4-11 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О; и их фармацевтически приемлемые соли.

Получение этих соединений описано в патентах США №6849638, США 20030119829 и WO 2002/088138.

В другом варианте осуществления изобретения ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США 2005222138 и WO 2003/064389, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

R₁ и R₂ представляют собой (имеют значения), каждый независимо, (1) атом водорода или (2) C_1-8 алкил, или

R₁ и R₂ могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, чтобы образовать Цик1, в котором R₁ и R₂ не представляют собой атом водорода одновременно;

Z представляет собой (1) CR₃R₄, (2) О, (3) S или (4) связь;

R₃ и R₄ представляет собой, каждый независимо, (1) атом водорода, (2) C₁-C₈ алкил, (3) C₁-C₈ алкокси, или (4) гидрокси, или R₃ и R₄ могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, чтобы образовать Цик1 или С(O);

R₅ и R₆ представляет собой, каждый независимо, (1) атом водорода или (2) C_1-8 алкил, или R₅ и R₆ могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, чтобы образовать Цик1;

Цик1, который представлен R₁ и R₂, R₃ и R₄, R₅ и R₆, каждый независимо, представляет собой (1) С_3-10 циклоалкил или (2) 3-10-членный моноциклический гетероцикл, включаюиций 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, и Цик1 может быть замещен R₁₀;

R₁₀ представляет собой (1) C_1-8 алкил, (2) C_1-8 алкокси, (3) гидрокси, (4) COOR₁₁, (5) oxo, (6) SO₂R₁₂, или (7) COR₁₃;

R₁₁ представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил;

R₁₂ и R₁₃ представляет собой (1) C_1-8 алкил или (2) фенил, который может быть замещен C_1-8 алкилом;

R₇ и R₈ представляет собой, каждый независимо, (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкил, (3) C_1-8 алкокси, (4) гидрокси, (5) циано, (6) атом галогена, (7) COOR₁₄, (8) CONR₁₅R₁₆, (9) Цик2, (10) C_2-8 алкенил, (11) С_2-8 алкинил, (12) NR₅₁R₅₂, (13) нитро, (14) формил, (15) С_2-8 ацил (16) C_1-8 алкил, замещенный гидрокси, C_1-8 алкокси, Цик2, NR₅₁R₅₂ или NR₅₃-Цик2, (17) NR₅₄COR₅₅. (18) NR₅₆SO₂R₅₇, (19) SO₂NR₅₈R₅₉, (20) C_2-8 алкенил, замещенный COOR₁₄, (21) CH=N-OH, (22) C_1-8 алкилен-NR₆₀-C_1-8 алкилен-R₆₁, (23) C_1-8 алкилтио, (24) С_1-8 алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, (25) C_1-8 алкокси, замещенный 1-3 атомами галогена, (26) C_1-8 алкокси, замещенный Цик2(Сус2), (27) O-Цик2, (28) OSO₂R₆₅ или (29) CH=N-OR₁₃₇;

R₁₄ имеет значение атом водорода или C_1-8 алкил;

R₁₅ и R₁₆ представляет собой, каждый независимо, атом водорода или С_1-8 алкил;

R₅₁ и R₅₂, R₅₈ и R₅₉, каждый независимо, атом водорода или C_1-8 алкил;

R₅₃, R₅₄, R₅₆ и R₆₀, каждый независимо, атом водорода или C_1-8 алкил;

R₅₅ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил или C_1-8 алкокси группа; R₅₇ представляет собой C_1-8 алкил; R₆₁ имеет значение NR₆₂R₆₃ или гидрокси группа;

R₆₂ и R₆₃ представляет собой, каждый независимо, атом водорода или С_1-8 алкил;

R₆₅ представляет собой C_1-8 алкил;

R₁₃₇ представляет собой C_1-8 алкил;

(в дальнейшем упрощается до термина "кольцо») имеет значение Цик2(Сус2), в котором группа, которая присоединяется к карбонилу, представляет собой углерод;

R₇, R₈ и Цик2, представляющий кольцо, каждая независимо, представляет собой (1) С_3-15 моно-, би- или трициклический (сочлененный или спиро) карбоцикл, или (2) 3-15-членный моно-, би- или трициклический (сочлененный или спиро) гетероцикл, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы;

Цик2 может быть замещен 1-5 группами из R₁₇ или R_17';

R₁₇ имеет значение (1) C_1-8 алкил, (2) С_2-8 алкенил, (3) C_2-8 алкинил, (4) C_1-8 алкокси, (5) C_1-8 алкилтио, (6) гидрокси, (7) атом галогена, (8) нитро, (9) охо, (10) карбокси, (11) формил, (12) циано, (13) NR₁₈R₁₉, (14) фенил, фенокси или фенилтио, которые могут быть замещены 1-5 группами R₂₀, (15) C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_1-8 алкокси или C_1-8 алкилтио, которые могут быть замещены 1-5 группами R₂₁ (16) OCOR₂₂, (17) CONR₂₃R₂₄, (18) SO₂NR₂₅R₂₆ (19) COOR₂₇, (20) COCOOR₂₈, (21) COR₂₉, (22) COCOR₃₀, (23) NR₃₁COR₃₂, (24) SO₂R₃₃, (25) NR₃₄SO₂R₃₅ или (26) SOR₆₄;

R₁₈ и R₁₉, R₃₁ и R₃₄ имеют значения, каждый независимо, атом водорода или C_1-8 алкил;

R₂₀ и R₂₁ имеют значения C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси, гидрокси, атом галогена, нитро или COOR₃₆;

R₂₂ и R₆₄ имеют значения, каждый независимо, С_1-8 алкил;

R₂₃, R₂₄, R₂₅ и R₂₆ имеют значения, каждый независимо, атом водорода, C_1-8 алкил или фенил;

R₂₇. R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₂, R₃₃ и R₃₅ имеют значения (1) C_1-8 алкил, (2) C_2-8 алкенил, (3) C_1-8 алкил, замещенный 1-5 группами R₃₇, (4) дифенилметил, (5) трифенилметил, (6) Цик3, (7) C_1-8 алкил или C_2-8 алкенил, замещенный Цик3, (8) C_1-8 алкил, замещенный O-Цик3,

S-Цик3 или SO₂-Цик3;

R₃₆ представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил;

R₃₇ представляет собой C_1-8 алкокси, C_1-8 алкилтио, бензилокси, атом галогена, нитро или COOR₃₈;

R₃₈ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил или C_2-8 алкенил;

Цик3 представляет собой (1) C_3-15 моно-, би- или трициклический (сочлененный или спиро) карбоцикл, или (2) 3-15-членный моно-, би- или трициклический (сочлененный или спиро) гетероцикл, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; Цик3 может быть замещен 1-5 группами R₃₉;

R₃₉ имеет значение (1) C_1-8 алкил, (2) С_2-8 алкенил, (3) C_2-8 алкинил, (4) C_1-8 алкокси, (5) C_1-8 алкилтио, (6) гидрокси, (7) атом галогена, (8) нитро, (9) охо, (10) циано, (11) бензил, (12) бензилокси, (13) C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси или C_1-8 алкилтио, замещенные 1-5 группами R₄₀, (14) фенил, фенокси, фенилтио, фенилсульфонил или бензоил, которые могут быть замещены 1-5 группами R₄₁, (15) OCOR₄₂, (16) SO₂R₄₃, (17) NR₄₄COR₄₅, (18) SO₂NR₄₆R₄₇ (19) COOR₄₈, (20) NR₄₉R₅₀;

R₄₀ представляет собой атом галогена;

R₄₁ представляет собой C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси, атом галогена или нитро группа;

R₄₂, R₄₃ и R₄₅ представляет собой C_1-8 алкил; R₄₄ и R₄₈ имеет значение атом водорода или C_1-8 алкил;

R₄₆ и R₄₇, R₄₉ и R₅₀ представляет собой, каждый независимо, атом водорода или C_1-8 алкил;

R_17' представляет собой (1) SH, (2) NR₆₆CHO, (3) Цик5, (4) C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил или C_2-8 алкинил, замещенный Цик5, (5) СО-(остаток NH-аминокислоты-СО)_n-ОН, (6) NR₆₇CONR₆₈R₆₉, (7) CONR₇₀NR₇₁R₇₂, (8) CONR₇₃OR₇₄, (9) CONR₇₅COR₇₆, (10) C(S)NR₇₇R₇₈, (11) CONR₇₉C(S)COOR₈₀, (12) NR₈₁COCOOR₈₂, (13) NR₈₃COOR₈₄. (14) CONR₈₅C(S)R₈₆, (15) OCOR₈₇, (16) SOR₈₈, (17) CONR₈₉R₉₀, (18) SO₂NR₉₁R₉₂, (19) COOR₉₃, (20) COCOOR₉₄, (21) COR₉₅, (22) COCOR₉₆, (23) NR₉₇COR₉₈, (24) SO₂R₉₉, (25) NR₁₀₀SO₂R₁₀₁ или (26) NR₁₀₂R₁₀₃; n - целое число 1 или 2;

R₆₆, R₇₃, R₇₅, R₇₇, R₇₉, R₈₁, R₈₃, R₈₅, R₉₇, R₁₀₀ и R₁₀₂ имеют значения атом водорода или C_1-8 алкил,

R₆₇ и R₆₈, R₇₀ и R₇₁ представляет собой, каждый независимо, атом водорода или C_1-8 алкил;

R₈₉ и R₉₁ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкил, (3) фенил или (4) C_1-8 алкил, замещенный циано или C_1-8 алкокси;

R₁₀₃ представляет собой Цик6;

R₆₉, R₇₂, R₇₄, R₇₆, R₇₈, R₈₀, R₈₂, R₈₄, R₈₆, R₈₇, R₈₈, R₉₀ и R₉₂ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкил, (3) C_2-8 алкенил, (4) С_2-8 алкинил, (5) C_1-8 алкил, замещенный 1-5 группами R₁₀₄, (6) дифенилметил, (7) трифенилметил, (8) Цик6, (9) C_1-8 алкил или С_2-8 алкенил, замещенный Цик6, (8) C_1-8 алкил, замещенный O-Цик6,

S-Цик6 или SO₂-Цик6;

R₁₀₄ имеет значение (1) C_1-8 алкокси, (2) C_1-8 алкилтио, (3) бензилокси, (4) атом галогена, (5) нитро, (6) COOR₁₀₅, (7) циано, (8) NR₁₀₆R₁₀₇, (9) N₁₀₈COR₁₀₉. (10) гидрокси, (11) SH, (12) SO₃H, (13) S(O)OH, (14) OSO₃H, (15) С_2-8 алкенилокси, (16) С_2-6 алкинилокси, (17) COR₁₁₀, (18) SO₂R₁₁₁ или (19) C_1-8 алкокси или C_1-8 алкилтио, замещенные гидрокси группой;

R₁₀₅ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил или С_2-8 алкенил;

R₁₀₆ и R₁₀₇ представляет собой, каждый независимо, атом водорода или C_1-8 алкил; R₁₀₈ имеет значение атом водорода или C_1-8 алкил;

R₁₀₉ и R₁₁₁ представляет собой C_1-8 алкил;

R₁₁₀ имеет значение C_1-8 алкил или атом галогена;

R₉₃, R₉₄, R₉₅, R₉₆, R₉₈, R₉₉ и R₁₀₁ имеют значения (1) C_2-8 алкинил, (2) C_1-8 алкил, замещенный R₁₂₈, который может быть замещен 1-4 группами R₂₉, (3) Цик8, (4) C_1-8 алкил или С_2-8 алкенил, замещенный Цик8, или (5) C_1-8 алкил, замещенный O-Цик8, S-Цик8 или SO₂-Цик8; R₁₂₈ имеет значение (1) циано, (2) CONR₁₀₆R₁₀₇, (3) NR₁₀₈COR₁₀₉, (4) гидрокси, (5) SH, (6) SO₃H, (7) S(O)OH, (8) OSO₃H, (9) С_2-8 алкенилокси, (10) С_2-8 алкинилокси (11) COR₁₁₀, (12) SO₂R₁₁₁ или (13) C_1-8 алкокси или C_1-8 алкилтио, замещенные гидрокси группой;

R₁₂₉ имеет то же самое значение как R₁₀₄;

Цик5 и Цик6 могут быть замещены 1-5 группами R₁₁₂;

R₁₁₂ имеет значение значение (1) C_1-8 алкил, (2) C_2-8 алкенил, (3) С_2-8 алкинил, (4) C_1-8 алкокси, (5) C_1-8 алкилтио, (6) гидрокси, (7) атом галогена, (8) нитро, (9) охо, (10) циано, (11) бензил, (12) бензилокси, (13) C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси или C_1-8 алкилтио, замещенные 1-5 группами R₁₁₃, (14) фенил, фенокси, фенилтио или бензоил, которые могут быть замещены 1-5 группами R₁₁₄, (15) OCOR₁₁₅, (16) SO₂R₁₁₆, (17) NR₁₁₇COR₁₁₈, (18) SO₂NR₁₁₉R₁₂₀ (19) COOR₁₂₁, (20) NR₁₂₂R₁₂₃; (21) COR₁₂₄, (22) CONR₁₂₅R₁₂₆, (23) SH, (24) C_1-8 алкил, замещенный гидрокси группой или NR₁₂₇-бензоилом. или (25) Цик7;

R₁₁₃ представляет собой атом галогена;

R₁₁₄ представляет собой C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси, атом галогена или нитро; R₁₁₅, R₁₁₆ и R₁₁₈ представляет собой C_1-8 алкил;

R₁₁₇, R₁₂₁, R₁₂₄ и R₁₂₇ представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил; R₁₁₉ и R₁₂₀, R₁₂₂ и R₁₂₃ представляет собой, каждый независимо, атом водорода или C_1-8 алкил;

Цик7 может быть замещен 1-5 группами, выбранными из (1) C_1-8 алкила, (2) C_1-8 алкокси, (3) атомов галогена или (4) нитро группы;

Цик8 может быть замещен R₁₃₀, который далее может быть замещен 1-4 группами R₁₃₁;

R₁₃₀ имеет значение (1) COR₁₂₄, (2) CONR₁₂₅R₁₂₆, (3) SH. (4) C_1-8 алкил, замещенный гидрокси или NR₁₂₇-бензоилом, или (5) Цик7;

R₁₃₀ имеет то же самое значение как R₁₁₂;

Цик5, Цик6, Цик7 и Цик8 имеют значения (1) C_3-15 моно-, би-или трициклический (сочлененный или спиро) карбоцикп, или (2) 3-15-членный моно-, би- или трициклический (сочлененный или спиро) гетероцикл, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из 1-4 атомов кислорода, азота или серы;

в которых, если R₁₇ имеет значение Цик5, Цик5 не является фенилом, который может быть замещен 1-5 группами, выбранными из C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, гидрокси, атом галогена, нитро, СООН, или COO(C_1-8 алкил);

в котором Цик7 не является фенилом;

Цик4 имеет значение (1) моноциклический карбоцикл, или (2) 5-7-членный моноциклический гетероцикл, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; (упрощенно обозначенный как пунктирная линия а) и (упрощенно обозначенный как пунктирная линия b) имеет значение (1) связь или (2) двойная связь;

R₉ имеет значение (1) отсутствует или (2) атом водорода; в котором (1) если пунктирная линия а имеет значение связь, пунктирная линия b имеет значение двойная связь и R₉ отсутствует,

(2) если пунктирная линия а имеет значение двойная связь, пунктирная линия b имеет значение связь и R₉ имеет значение атом водорода и R₆ отсутствует, и

(3) 2-(3,3-диметил-3,4-дигидро-(2Н)-изохинолин-1-илиден)-1-фенилэтан-1-он исключают, или их фармакологически приемлемая соль.

Получение этих соединений описано в патентах США 2005222138 и WO 2003/064389.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патенте WO 2003/057149, определенно включеном здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

(1) Х выбирают из галогена и NR₁R₂,

(2) Y выбирают из NR₃, S и О, при условии, что Y не имеет значения S, если Х имеет значение Cl,

(3) R₁ и R₂ независимо выбирают из групп: водород, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, алкинил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, полициклоалкил с 5-9 атомами углерода, гетероциклоалкил с 2-6 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из NH, S и О, арил с 6-12 атомами углерода, который может быть замещен алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, алкинилом с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, который может быть замещен группами, такими как алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О; и R₄R₅ или R₁ и R₂ объединяются, чтобы образовать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членное моноциклическое насыщенное кольцо, которое необязательно содержит 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из NH, NR₆, S и О, или объединяются, чтобы образовать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членное ненасыщенное кольцо, которые необязательно содержат 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и О, в которых указанное моноциклическое насыщенное кольцо, полициклическое насыщенное кольцо или ненасыщенное кольцо могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей ОН, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, гетероциклоалкил с 2-6 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из NH, S и О, галоген, галогеналкил с 1-2 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеналкокси группа с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, и R₇R₈,

(4) R₃ выбирают из группы: водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, алкинил с 2-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода и гетероарил с 4-11 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, который может быть замещен алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, алкинилом с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О,

(5) R₄ выбирают из алкила с 1-8 атомами углерода, алкенила с 2-8 атомами углерода, алкинила с 2-8 атомами углерода, С(=O), S(=O)₂ и С(=O)O,

(6) R₅ выбирают из групп: водород, ОН, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-8 атомами углерода, алкинил с 2-8 атомами углерода, алкокси с 1-8 атомами углерода, алкилтио с 1-8 атомами углерода, арил с 6-12 атомами углерода, который может быть замещен алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, алкинилом с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, который может быть замещен группами, такими как алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1, 2 гетероатомами, выбранными из N, S и О; циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, гетероциклоалкилом с 2-6 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из из NH, S и О, и NR₉R₁₀,

(7) R₆ и R₇ независимо выбирают из алкила с 1-8 атомами углерода, алкенила с 2-8 атомами углерода и алкинила с 2-8 атомами углерода,

(8) R₈ выбирают из ОН, арила с 6-12 атомами углерода, которые могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, алкинилом с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода и несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, и гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О, который может быть замещен группами, такими как алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галогеном, галогеналкилом с 1-6 атомами углерода и с несколькими атомами галогена до уровня пергалогено группы, арилом с 6-12 атомами углерода или гетероарилом с 4-11 атомами углерода и 1-2 гетероатомами, выбранными из N, S и О;

(9) R₉ и R₁₀ независимо выбирают из водорода, алкила с 1-8 атомами углерода, алкенила с 2-8 атомами углерода и алкинила с 2-8 атомами углерода, или R₉ и R₁₀, объединенные вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное, ненасыщенное кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, S и О, или образуют 5-7-членное, насыщенное кольцо, которое может содержать 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из NH, NR₁₁, S и O;

(10) R₁ выбирают из алкила с 1-8 атомами углерода, алкенила с 2-8 атомами углерода и алкинила с 2-8 атомами углерода, и их фармацевтически приемлемые соли. Получение этих соединений описано в патенте WO 2003/057149. В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США 20030092721, США №7022849, WO 2002/102315 и США 2006116516, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в способах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеупомянутых соединений определяют следующим образом: R₁ имеет значение Н или алкил;

R₂ представляет собой (а) гетероарил или гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами Т1, Т2, Т3; или (b) арил, сочлененный с гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом,

в чем комбинированная кольцевая система может быть необязательно замещена одной - тремя группами Т1, Т2, Т3;

L имеет значение (a) OR₄. C(O)R₄, C(O)OR₄, SR₄, NR₃R₄, C(O)NR₃R₄, NR₃SO₂R_4b, галоген, нитро или галогеналкил; или (b) алкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен с одной - тремя группами Т1а, Т2а и (или) Т3а;

Y₁, Y₂ и Y₃ представляет собой, каждый независимо (а) водород, галоген, или -OR_4a; или (b) алкил, алкенил или алкинил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами T1b, T2b и (или) T3b;

R₃ и R₄ представляет собой, каждый независимо: Н, алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклил или (гетерциклил)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен одной -тремя группами Т1а, Т2а и (или) Т3а; или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться, чтобы образовать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной - тремя группами Т1а, Т2а и (или) Т3а;

R_4a представляет собой водород, алкил, алкенил, арил, гетероарил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклил или (гетерциклил)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами T1b, T2ba и (или) T3b;

R4b алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклил или (гетерциклил)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами Т1а, Т2а и (или) Т3а;

Z имеет значение N или СН;

Т1-1b, Т2-2b, и Т3-3b имеют значения, каждый независимо:

(1) водород или Т6, где Т6 (i) алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, (арил)алкил, гетероциклил, (гетероциклил)алкил, гетероарил или (гетероарил)алкил; (ii) имеет значение группа (i), которая сама замещена одной или больше из одинаковых или различных групп (i); или (iii) имеет значение группа (i) или (ii), которые независимо замещены одной или больше из следующих групп (2)-(13) из определения Т1-1b, T2-2b и Т3-3b;

(2) -ОН или -ОТ6;

(3) -SH или -ST6;

(4) -С(O)_tH, -С(O)_tT6 или -O-С(O)Т6, где t имеет значение 1 или 2;

(5) -SO₃H, -S(O)_tT6 или S(O)_tN(T9)T6;

(6) галоген;

(7) циано;

(8) нитро;

(9) -T4-NT7T8;

(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;

(11) -T4-N(T10)-T5-T6;

(12) -T4-N(T10)-T5-H; и

(13) оксо (oxo);

T4 и Т5 представляет собой, каждый независимо простая связь, T11S(O)_tT12-, Т11С(O)Т12-, T11C(S)T12, T11OT12, T11ST12, T11OC(O)Т12, Т11С(O)ОТ12, T11C(=NT9a)T12 или Т11С(O)С(O)Т12;

Т7, Т8, Т9, Т9а и Т10 имеют значения:

(1) каждый независимо водород или группа, обеспеченная в определении Т6, или

(2) Т7 и Т8 могут вместе быть алкиленом или алкениленом, завершающим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, причем кольцо незамещено или замещено одной или больше группами, перечисленными в описании Т1-1b, T2-2b и Т3-3b, или

(3) Т7 или Т8 вместе с Т9 могут быть алкиленом или алкениленом, завершающим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, причем кольцо незамещено или замещено одной или больше группами, перечисленными в описании Т1-1b, T2-2b и Т3-3b, или

(4) Т7 и Т8 или Т9 и Т10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться, чтобы образовать группу N=CT13T14, где Т13 и Т14 имеют значения, каждый независимо, Н или группа, обеспеченная в определении Т6; и Т11 и Т12 имеют значения, каждое независимо, простая связь, алкилен, алкенилен или алкинилен,

Получение этих соединений описано в патентах США 20030092721, США №7 022 849, WO 2002/102315 и США 2006116516.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США №6 838559, США 20030100571 и WO 2002/102314, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

или

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

R₁ имеет значение Н или алкил;

R₂ представляет собой (имеет значение) (а) гетероарил или гетероциклил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами Т1, Т2, Т3; (b) арил, замещенный одной - тремя группами Т1, Т2, Т3 при условии, что, по меньшей мере, один из Т1, Т2, Т3 отличается от Н; или (с) арил, сочлененный с гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, в котором объединенная кольцевая система может быть необязательно замещена одной - тремя группами Т1, Т2, Т3;

Y представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, (арил)алкил, (гетероарил)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами Т1а, Т2а и (или) Т3а;

J представляет собой (а) водород, галоген или OR₄, или (b) алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами T1b, T2b, T3b;

Z представляет собой (а) OR₄, SR₄, NR₃R₄, галоген, NR₃SO₂R_4a, нитро, галогеналкил; или (b) алкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил или циклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами Т1с, Т2с, Т3с;

R₃ представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если валентность позволяет, одной-тремя группами Т1с, Т2с, Т3с;

R₄ представляет собой (имеет значение) алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если валентность позволяет, одной - тремя группами T1d, T2d, или T3d; или

R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться, чтобы образовать 4-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной - тремя группами Т1с, Т2с, или Т3с;

R_4a имеет значение водород, алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил,любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами T1d, T2d или T3d;

Т1, Т1а, Т1б, Т1с, T1d, Т2, Т2а, T2b, Т2с, T2d, Т3, Т3а, T3b, Т3с и T3d (в дальнейшем упрощаемые как Т1-1d, T2-2d и T3-3d) имеют значения, независимо друг от друга:

(1) водород или Т6, где Т6 представляет собой

(a) алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, (арил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или (гетероарил)алкил;

(b) группа (а), которая сама замещена одной или больше одинаковых или различных групп (а); или

(c) группа (а) или (b), которая независимо замещена одной или больше (предпочтительно 1-3) следующими группами (2)-(13) из определения T1-1d, T2-2d и T3-3d,

(2) ОН или ОТ6,

(3) SH или ST6,

(4) C(O)_tH, C(O)_tT6 или O-С(O)Т6, где t имеет значение 1 или 2;

(5) SO₃H, S(O)_tT6 или S(O)_tN(T9)T6;

(6) галоген;

(7) циано;

(8) нитро;

(9) -T4-NT7T8;

(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;

(11) -T4-N(T10)-T5-T6;

(12) -Т4-N(Т10)-Т5-Н; и

(13) оксо (охо);

Т4 и Т5 имеют значения, каждый независимо, простая связь, T11S(O)_tT12-, Т11С(O)Т12-, T11C(S)T12, T110T12, T11ST12, Т110С(O)Т12, Т11С(O)ОТ12, Т11 C(=NT9a)T12 или Т11С(O)С(O)Т12;

Т7, Т8, Т9, Т9а и Т10 имеют значения:

(1) каждый независимо водород или группа, обеспеченная в определении Т6, или

(2) Т7 и Т8 могут вместе быть алкиленом или алкениленом, завершающим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, причем кольцо незамещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании T1-1d, T2-2d и T3-3d, или

(3) Т7 или Т8 вместе с Т9 могут быть алкиленом или алкениленом, завершающим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем кольцо незамещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании T1-1d, T2-2d и T3-3d, или

(4) Т7 и Т8 или Т9 и Т10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться, чтобы образовать группу N=CT13 T14, где Т13 и T14 имеют значения, каждый независимо: Н или группа, обеспеченная в определении Т6; и

Т11 и Т12 имеют значения, каждый независимо: простая связь, алкилен, алкенилен или алкинилен.

Получение этих соединений описано в патентах США №6838559, США 20030100571 и WO 2002/102314.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США №7087614, США 20030162802 и WO 2002/102313, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

Заместители описанных выше соединений описаны ниже. В родственном варианте осуществления, ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители вышеуказанных соединений определяются следующим образом:

R_1a представляет собой (имеет значение) водород или алкил;

R_2a представляет собой - , в которой W имеет значение S; X₁ имеет значение алкокси группа; и Х₂ имеет значение алкил;

Z представляет собой галоген, галогеналкил, оксазолил, NR_3aR_4a, С(O)-N(Н)-алкилен-СООН или фенил, который незамещен или замещен гетероарилом, CO_tH или CO_tT6;

R_3a представляет собой водород или алкил;

R_4a представляет собой алкил, алкокси, незамещенный или замещенный (гетероарил)алкил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный (гетероциклоалкил)алкил или (арил)алкил, в котором, арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и (или) Т2 и (или) далее замещенный группой Т3; или R_3a и R_4a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединяются, чтобы образовать незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо;

R_5a представляет собой незамещенный или замещенный (гетероарил)алкил или (арил)алкил, в которых арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и (или) Т2 и (или) далее замещена группой Т3; или R_5a и R_6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, объединяются, чтобы образовать незамещенное или замещенное гетероциклическое кольцо; R_6a имеет значение водород или алкил; J имеет значение водород или алкил; Т1 и Т2 имеет значение независимо друг от друга: алкокси, алкоксикарбонил, гетероарил, SO₃H или SO₃R_8a, где R_8a имеет значение алкил, амино, алкиламино или диалкиламино группа; или Т1 и Т2 вместе с кольцом арила, к которому они присоединены, объединяются, чтобы образовать бициклическое кольцо; Т3 имеет значение Н алкил, галоген, галогеналкил или циано группа; t имеет значение 1 или 2; и Т6 имеет значение алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси или гетероарил.

Получение этих соединений описано в патентах США №7 087 614, США 20030162802 и WO 2002/102313.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США 20030104974, WO 2002/088080 и WO 2002/088079, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

и

Заместители вышеуказанных соединений определяют следующим образом:

R₁ представляет собой Н или алкил; R₂ необязательно замещенный гетероарил или 4-замещенный арил; R₃ представляет собой водород или алкил; R₄ имеет значение алкил, необязательно замещенный (арил)алкил, необязательно замещенный (гетероарил)алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил; или R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться, чтобы образовать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо; R₅ алкил, необязательно замещенный (арил)алкил или необязательно замещенный (гетероарил)алкил; и R₆ имеет значение водород или алкил.

В близком варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

в котором R_1a представляет собой Н или алкил; R_2a представляет собой необязательно замещенный гетероарил; Z имеет значение галоген алкил замещенный алкил, галогеналкил или NR_3aR_4a; R_3a представляет собой водород или алкил; R_4a представляет собой алкил, необязательно замещенный (гетероарил)алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный (гетероциклоалкил) ал кил или (арил)алкил, в котором арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и Т2 и необязательно далее замещена группой Т3; или R_3a и R_4a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться, чтобы образовать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо; R_5a представляет собой (арил)алкил, в котором арильная группа замещена одной или двумя группами Т1 и Т2 и необязательно далее замещена группой Т3; R₆ имеет значение водород или алкил; R_7a имеет значение водород или алкил; Т1 и Т2 имеют значение, каждый независимо: алкокси, алкоксикарбонил, гетероарил или SO₂R_8a, где R_8a имеет значение алкил, амино, алкиламино или диалкиламино группа; или Т1 и Т2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут объединяться, чтобы образовать кольцо (например, бенздиоксол); Т3 представляет собой Н, алкил, галоген, галогеналкил или циано группа.

В другом близком варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

в которой R_1b представляет собой Н или алкил; R_2b представляет собой необязательно замещенный гетероарил; R_3b представляет собой Н или алкил; R_4b представляет собой необязательно замещенный (арил)алкил; R_5b имеет значение Н, алкил, или С(O) (СН₂)_vOYR_6b, где Y представляет собой связь или С(O), R_6b представляет собой водород или алкил, и v имеет значение целое число от 0 до 2; J₁ и J₂ независимо представляет собой необязательно замещенный C_1-13 алкилен, при условии, что J₁ и J₂ оба не имеют значения больше, чем C₂ алкилен; X₄ и X₅ представляет собой необязательные заместители, связанные с любым доступным атомом углерода в одном или обоих из J₁ и J₂, независимо выбранные из группы: водород, OR₇, NR₈R₉, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклоалкил или гетероарил; R₇ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, С(O)алкил, С(O)- замещенный алкил, С(O)циклоалкил, С(O)-замещенный циклоалкил, С(O)арил, С(O)-замещенный арил, С(O)O-алкил, С(O)O-замещенный алкил, С(O)-гетероциклоалкил, С(O)гетероарил, арил, замещенный арил, гетероциклоалкил и гетероарил; и R₈ и R₉ независимо выбирают из группы, содержащей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, С(O)алкил, С(O)- замещенный алкил, С(O)циклоалкил, С(O)-замещенный циклоалкил, С(O)арил, С(O)-замещенный арил, С(O)O-алкил, С(O)O-замещенный алкил, С(O)-гетероциклоалкил, С(O)гетероарил, S(O)₂-алкил, S(O)₂-замещенный алкил, S(O)₂-циклоалкил, S(O)₂-замещенный циклоалкил, S(O)₂-арил, S(O)₂-замещенный арил, S(O)₂-гетероциклоалкил, S(O)₂-гетероарил, арил, замещенный арил, гетероциклоалкил и гетероарил; или R₈ и R₉, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, завершают необязательно замещенное гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо.

В дальнейшем близком варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

в которой R1c представляет собой Н или алкил; R2c представляет собой необязательно замещенный гетероарил; R3c представляет собой Н или алкил; R4c представляет собой необязательно замещенный (арил)алкил; и X4 и X5 имеют значения необязательные заместители, связанные с любым доступным атомом углерода в одном или обоих из J1 и J2, независимо выбранные из группы: водород, OR7, NR8R9, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероциклоалкил или гетероарил;

Получение этих соединений описано в патентах США 20030104974, WO 2002/088080 и WO 2002/088079.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США 20030092908 и WO 2002/087513, каждый определенно включенный здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом;

R₁ представляет собой водород или алкил;

R₂ представляет собой (а) гетероарил или гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен одной - тремя группами Т1, Т2, Т3; (b) арил, замещенный одной - тремя группами Т1, Т2, Т3 при условии, что, по меньшей мере, один из Т1, Т2, Т3 отличается от Н; или (с) арил, сочлененный с гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, в котором объединенная кольцевая система может быть необязательно замещена одной - тремя группами Т1, Т2, Т3;

Z представляет собой NR₃R₄, NR₃SO₂R_4a, OR₄, SR₄, галогеналкил или галоген;

R₃ и R₄ независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одной - тремя группами Т1а, Т2а или Т3а;

или R₃ и R₄ могут быть взяты вместе с азотным атомом, к которому они присоединены, чтобы образовать гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо, необязательно независимо замещенное, если валентность позволяет, одной - тремя группами Т1а, Т2а или Т3а;

R_4a представляет собой алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одной - тремя группами Т1а, Т2а или T3a;

R_3b и R_4b представляет собой независимо Н, алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил,

R₅ представляет собой

(1) водород или циано группа;

(2) алкил, алкенил, алкинил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил или (гетероциклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одной - тремя группами T1b, T2b или T3b;

(3) С(O)R₆, C(O)OR₆, C(O)-C(O)OR или SO₂R_6a;

R₆ представляет собой Н, алкил, алкенил, NR_3bR_4b, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, (арилокси)алкил, (NR_3bR_4b)алкил, гетероарил, арил или (арил)алкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одной - тремя группами T1b, T2b или T3b;

J₁ и J₂ независимо представляет собой необязательно замещенный C_1-3 алкилен, при условии, что J₁ и J₂ каждый не больше, чем C₂ алкилен; и Т1-1b, Т2-2b и Т3-3b представляет собой каждый независимо:

(1) водород или Т6, где Т6 представляет собой (i) алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, (арил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или (гетероарил)алкил; (ii) имеет значение группа (i), которая сама замещена одной или больше одинаковых или различных групп (i); или (iii) представляет собой - группа (i) или (ii), которые независимо замещены одной или больше (предпочтительно 1-3) из следующих групп (2)-(13) из определения Т1-1b, Т2-2b, и Т3-3b,

(2) ОН или ОТ6,

(3) SH или ST6,

(4) С(O)_tH, С(O)_tT6 или O-С(O)Т6, где t представляет собой 1 или 2; (5) SO₃H, S(O)_tT6 или S(O)_tN(T9)T6;

(6) галоген;

(7) циано;

(8) нитро;

(9) -T4-NT7T8;

(10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8;

(11) -T4-N(T10)-T5-T6;

(12)-T4-N(T10)-T5-H;n

(13) оксо(охо);

T4 и T5 представляет собой, каждый независимо, простая связь, T11S(O)_tT12-, Т11С(O)Т12-, T11C(S)T12, T11OT12, T11ST12, T11OC(O)T12, Т11С(O)ОТ12, T11C(=NT9a)T12 или Т11С(O)С(O)Т12;

Т7, Т8, Т9, Т9а и Т 10 представляет собой:

(1) каждый независимо водород или группа, обеспеченная в определении Т6 или

(2) Т7 и Т8 могут вместе быть алкиленом или алкениленом, завершающим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, причем кольцо незамещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании T1-1d, T2-2d и T3-3d, или

(3) Т7 или Т8 вместе с Т9 могут быть алкиленом или алкениленом, завершающим 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем кольцо незамещено или замещено одной или более группами, перечисленными в описании T1-1d, T2-2d и T3-3d, или

(4) Т7 и Т8 или Т9 и Т10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться, чтобы образовать группу N=CT13 T14, где Т13 и T14 имеют значения, каждый независимо: Н или группа, обеспеченная в определении Т6; и

Т11 и Т12 представляет собой, каждый независимо: простая связь, алкилен, алкенилен или алкинилен.

Получение этих соединений описано в патентах США 20030092908 и WO 2002/087513.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США 20040127707 и WO 2002/085906, каждый определенно включенный здесь ссылкой в его полноте. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители для вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

R₁ представляет собой С_1-2 алкокси или C_1-2 алкокси группа, которая является полностью или преимущественно замещенной фтором.

R₂ представляет собой фтор, бром, или хлор.

R₂ и R₂ представляет собой оба водород или вместе образуют дополнительную связь,

R₅ представляет собой R₆, C_mH_2m-R₇, C_nH_2n-C(O)R₈, CH(R₉)₂, C_pH_2p-Y-Арил1, R₁₂ или R₂₆,

в которой R₆ представляет собой радикал, такой как C_1-8 алкил, С_3-10 циклоалкил, С_3-7 циклоалкилметил, С_3-7 алкенил, С_3-7 алкинил, фенил-С_3-4-алкенил, С_7-10 полициклоалкил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, изохинолинил, хинолинил, инданил, индазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, оксазолил, тиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, 6-метил-3-трифторметилпиридин-2-ил, 1,3,4-триметил-1H-пиразоло [3,4-b]пиридин-6-ил, 3-тиофен-2-ил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил, 1,1-диоксо-тетрагидротиофен-3-ил, 1-охо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил, 4-(4-ил-бут-1-окси)бензойная кислота или незамещенный или R₆₁- и (или) R₆₂-замещенный фенильный радикал, в котором

R₆₁ представляет собой гидрокси, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, нитро, циано, галоген, карбокси группа, гидроксикарбонил-С_1-4 алкил, C_1-4 алкоксикарбонил, гидрокси-С_1-4 алкил, амино, моно- или ди-С_1-4 алкиламино, C_1-4 алкилкарбониламино, аминокарбонил, моно- или ди- C_1-4 алкиламинокарбонил, аминосульфонил, моно- или ди-С_1-4 алкиламиносульфонил, 4-метилфенилсульфонамидо, имидазолил; тетразол-5-ил, 2-(C_1-4 алкил)тетразол-5-ил или 2-бензилтетразол-5-ил и R₆₂ имеет значение C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, нитро или галоген,

R₇ представляет собой гидроксил, галоген, циано, нитро, нитрокси(O-NO₂), карбокси группа, карбоксифенилокси, фенокси, C_1-4 алкокси, С_3-7-циклоалкокси, С_3-7-циклоалкилметокси, C_1-4 алкилкарбонил, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкилкарбониламино, C_1-4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-C_1-4 алкиламинокарбонил, амино, моно- или ди-C_1-4 алкиламино или незамещенный или R₇₁ и(или) R₇₂ замещенный радикал, такой как пиперидил, пиперазинил, пирролидинил или морфолинил, в котором

R₇₁ представляет собой гидроксил, C_1-4 алкил, гидрокси-C_1-4 алкил или C_1-4 алкоксикарбонил, и

R₇₂ представляет собой C_1-4 алкил, карбокси группа, аминокарбонил или C_1-4 алкоксикарбонил, R₈ имеет значение незамещенный или R₈₁ и (или) R₈₂-замещенный радикал, такой как фенил, нафтил, фенантренил или антраценил, в котором

R₈₁ представляет собой гидрокси, галоген, циано, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, карбокси группа, аминокарбонил, моно- или ди-C_1-4 алкиламинокарбонил, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонил, амино, моно- или ди-C_1-4 алкиламино, C_1-4 алкилкарбониламино или C_1-4 алкокси группа, которая полностью или преимущественно замещена фтором, и

R₈₂ представляет собой гидрокси, галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или C_1-4 алкокси группа, которая полностью или преимущественно замещена фтором,

R₉ представляет собой C_qH_2q-фенил,

Y представляет собой связь или О (кислород),

Арил1 представляет собой радикал, такой как незамещенный фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, изохинолинил, хинолил, кумаринил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, N-бензосукцинимидил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пирролил, 2-(C_1-4 алкил)-тиазол-4-ил или фенильный радикал, замещенный R₂ и (или) R₂, в котором

R₂ представляет собой гидрокси, галоген, нитро, циано, C_1-4 алкил, трифторметил, C_1-4 алкокси, карбокси группа, гидросикарбонил-C_1-4 алкил, C_1-4 алкилкарбонилокси, C_1-4 алкоксикарбонилил, амино, моно- или ди-C_1-4 алкиламино, C_1-4 алкилкарбониламино, аминокарбонил, моно- или ди-C_1-4 алкиламинокарбонил, имидазолил или тетразолил, и R₁₁ имеет значение гидрокси, галоген, нитро, C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси группа,

m представляет собой целое число от 1 до 8, n представляет собой целое число 1-4, p представляет собой целое число от 1 до 6, q представляет собой целое число от 0 до 2,

R₁₂ представляет собой 1-R₁₃-морфолин-4-ила формулы (а) , в котором R₁₃ представляет собой S(O)₂-R₁₄, S(O)₂(CH₂)_r-R₁₅, (CH₂)_sS(O)₂R₁₆, C(O)R₁₇, C(O)-(CH₂)_rR₁₈, (CH₂)_s-C(O)-R₁₉, Гетарил1, Арил2 или Арил3-C_1-4 алкил, R₁₄ представляет собой C_1-4 алкил, 5-диметиламинонафталин-1-ил, N(R₂₀)R₂₁, фенил или фенил, замещенный R₂₂ и (или) R₂₃, R₁₅ представляет собой N(R₂₀)R₂₁, R₁₆ представляет собой N(R₂₀)R₂₁,

R₁₇ представляет собой C_1-4 алкил, гидроксикарбонил-C_1-4 алкил, фенил, пиридил, 4-этилпиперазин-2,3-дион-1-ил, 2-оксо-имидазолидин-1-ил или N(R₂₀)R₂₁, R₁₈ представляет собой N(R₂₀)R₂₁, R₁₉ представляет собой N(R₂₀)R₂₁, фенил, фенил, замещенный R₂₂ и (или) R₂₃ и (или) R₂₄,

R₂₀ и R₂₁ представляет собой, независимо друг от друга: водород, C_1-7 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_3-10 циклоалкилметил или фенил, или R₂₀ и R₂₁, вместе с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют кольцо 4-морфолинила, кольцо 1-пирролидинила, кольцо 1-пиперидинила, кольцо 1-гексагидроазепинила или кольцо 4-R₂₅-пиперазин-1-ила формулы (b), в которой R₂₅ представляет собой пирид-4-ил, пирид-4-илметил, C_1-4 алкилдиметиламино, диметиламинокарбонилметил, N-метилпиперидин-4-ил, 4-морфолиноэтил или тетрагидрофуран-2-илметил, R₂₂ имеет значение галоген нитро, циано, карбокси группа. C_1-4 алкил, трифторметил, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонил, амино, моно- или ди-C_1-4 алкиламино, аминокарбонил, C_1-4 алкилкарбониламино или моно- или ди-C_1-4 алкиламинокарбонул, R₂₃ представляет собой галоген, амино, нитро, C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси группа, R₂₄ представляет собой галоген,

Гетарил1 представляет собой пиримидин-2-ил, тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил, тиазолил, имидазолил или фуранил, Арил2 имеет значение пиридил, фенил или фенил, замещенный R₂₂ и (или) R₂₃, Арил2 имеет значение пиридил, фенил, фенил, замещенный R₂₂ и (или) R₂₃, 2-оксо-2Н-хромен-7-ил или 4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил, r представляет собой целое число от 1 до 4, s представляет собой целое число от 1 до 4,

R₂₆ представляет собой радикал формулы (с),

в которой R₂₇ представляет собой C(O)R₂₈, (CH₂)_t-C(O)R₂₉, (CH)_UR₃₀, Арил4, Гетарил2, фенилпроп-1-ен-3-ил или 1-метилпиперидин-4-ил, водород R₂₈ имеет значение водород, C_1-4 алкил, OR₃₁, фуранил, индолил, фенил, пиридил, фенил, замещенный R₃₄ и (или) R₃₅ или пиридил, замещенный R₃₆ и (или) R₃₇, R₂₉ представляет собой N(R₃₂)R₃₃, R₃₀ представляет собой N(R₃₂)R₃₃, тетрагидрофуранил или пиридинил, R₃₁ представляет собой C_1-4 алкил,

R₃₂ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_3-7 циклоалкил или C_3-7 циклоалкилметил, R₃₃ имеет значение водород, C_1-4 алкил, C_3-7 циклоалкил или C_3-7 циклоалкилметил или

R₃₂ и R₃₃ вместе и с включением атома азота, к которому они присоединены, образуют кольцо 4-морфолинила, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила или 1-гексагидроазепинила,

Арил4 представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, фенил, замещенный R₃₄ и (или) R₃₅, пиридил, замещенный R₃₆ и (или) R₃₇, R₃₄ представляет собой галоген, нитро, C_1-4 алкил, трифторметил или C_1-4 алкокси группа, R₃₅ представляет собой галоген или C_1-4 алкил, R₃₆ галоген, нитро, C_1-4 алкил, трифторметил или C_1-4 алкокси группа, R₃₇ представляет собой галоген или C_1-4 алкил,

Гетарил2 представляет собой индол-4-ил, 2-метилхинолин-4-ил, 5-хлор-6-оксо-1-фенил-1,6-дигидропиридазин-4-ил, 3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил или 3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-6-ил,

t представляет собой целое число от 1 до 4, u - целое число от 1 до 4, v -целое число от 1 до 2, X представляет собой С(O) или S(O)₂, и соли этих соединений.

Получение этих соединений описано в патентах США 20040127707 и WO 2002/085906.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США №6 818 651, США 20040044212 и WO 2002/040450, каждый определенно включенный ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

либо R₁ обозначает водород, и R₂ обозначает фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или фенокси группа, либо R₁ обозначает водород, фтор, хлор, бром, трифторметил или циано группа и R₂ обозначает водород, R' и R” имеют значения оба водород или вместе образуют связь, и Ar представляет собой фенильный радикал формул IIa, IIb или IIc:

в которых R₃ обозначает водород, гидрокси, нитро, амино, карбокси группа, аминокарбонил, C_1-4 алкил, трифторметокси, C_1-4 алкоксикарбонилил или моно- или ди-C_1-4 алкиламинокарбонил,

R₄ представляет собой C_1-4 алкил, нафталинил, 5-диметиламинонафталин-1-ил, фенилэтен-2-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил, 6-хлоримидазо[2,1b]тиазол-5-ил, или имеет значение фенильный или тиофеновый радикал, который незамещен или замещен одним или более идентичными или различными радикалами, выбранными из группы: галоген, циано, C_1-4 алкил, трифторметил, C_1-4 алкокси группа, которая замещена фтором, полностью или главным образом, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилкарбониламино, C_1-4 алкоксикарбонил, фенилсульфонил или изоксазолил или их гидрат, сольват, соль, гидрат соли или сольват соли.

Получение этих соединений описано в патентах США №6818651, США 20040044212 и WO 2002/040450.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патенте WO 2002/040449, определенно включенном здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители для вышеупомянутых составов определены следующим образом:

либо R₁ обозначает водород и R₂ обозначает фтор, хлор, бром, циано, трифторметил или фенокси группа, либо R₁ обозначает водород, фтор, хлор, бром, трифторметил или циано группа и R₂ обозначает водород,

R' и R” представляет собой каждый водород или вместе имеют значение связь,

R₃ обозначает водород, гидрокси, нитро, амино, карбокси группа, аминокарбонил, C_1-4 алкокси, трифторметокси, C_1-4 алкоксикарбонил или моно- или ди-C_1-4 алкиламинокарбонил, и R₄ обозначает C(O)-X-R₅, N(H)-C(O)-R₆ или N(H)-C(O)-N(H)-R₂, в которых X обозначает O или N(Н),

R₅ обозначает водород, C_1-4 алкил, C_3-7 циклоалкилметил, 6,6-диметилбицикло[3,3,1]гепт-2-ил, C_3-7 алкинил, C_1-4 алкилкарбонил-C_1-4 алкил, аминокарбонил-C_1-4 алкил, фуран-2-илметил, 2-пиридин-2-илэт-1-ил, 2-пиридин-3-илметил, N-метилпиперидин-3-ил, 1-бензилпиперидин-4-ил, морфолин-4-илэт-2-ил, 2-бензо[1,3]диоксол-4-илэт-1-ил, хроман-4-ил, 1-метоксикарбонил-2-индол-3-илэт-1-ил, 1,3-бисметоксикарбонилпроп-1-ил, 1-метоксикарбонил-3-метилсульфанилэт-1-ил, 1- метоксикарбонил-2-тиазол-2-илэт-1-ил или 4-метилтиазол-5-илэт-2-ил или представляют собой бензильный, фенилэт-1-ильный или 1-метоксикарбонил-2-фенилэт-2-ильный радикал, который незамещен или замещен одним или больше радикалами, выбранными из группы: галоген, трифторметил и фенил,

R₆ обозначает 2,4-дихлорфеноксиметил, 2-трет-бутоксикарбониламиноэт-1-ил, 1-ацетилпиперидин-4-ил, Ar или Ar2-СН=СН-, где Ar1 имеет значение 3-хлорфенил, 4-трифторметоксифенил, 3-феноксифенил, индол-5-ил, 2-метилпиридин-5-ил, хинолин-6-ил или 2-бензотиазол-6-ил, Ar2 имеет значение фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, индол-3-ил, 3-трифторметилфенил, 3-метоксифенил или пиридин-3-ил,

R₇ представляет собой C_1-4 алкил, C_3-7 алкенил, C_3-7 циклоалкил, I-этоксикарбонил-2-фенилэт-1-ил, тиофен-2-илэт-1-ил или фенильный радикал, который является незамещенным или замещенным одним или больше радикалами, выбранными из группы: галоген, циано, C_1-4 алкил, трифторметил, C_1-4 алкилтио, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкокси, который является полностью или преимущественно замещенным фтором, C_1-4 алкилкарбонил и фенокси группа, или их соль.

Получение этих соединений описано в патенте WO 2002/040449.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений в общем или конкретно раскрытых в патенте WO 2001/098274, определенно включенном здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

W, X, Y и Z, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеет значение атом азота или группа C(R₅), в которой R₅ имеет значение атом водорода или галогена или алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, -NO₂ или -CN группа, при условии, что две или больше из W, X, Y и Z имеют значения группа C(R₅);

R₁, R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом или группа -L₁(Алк1)_rL₂(R₆)_s, в которой L₁ и L₂, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеет значение ковалентная связь или связывающий атом или группа, r имеет значение 0 или целое число 1, Alk1 имеет значение алифатическая или гетероалифатическая цепь, s имеет значение целое число 1, 2 или 3, и R₆ имеет значение атом водорода или галогена или группа, выбранная из алкила, -OR₇ [где R₇ имеет значение атом водорода или необязательно замещенная алкильная группа], -SR₇, NR₇R₈ [где R₈ имеет значение такое, как только что определено для R₇ и могут быть одинаковыми или различными], -NO₂, CN, CO₂R₇, SO₃H, C(O)R₇, SO₂R₇, OCO₂R₇, CONR₇R₈, OCONR₇R₈, CSNR₇R₈, OCR₇, OCOR₇, N(R₇)COR₈, N(R₇)CSR₈, C(O)NR₇R₈, SO₂NR₇R₈, N(R₇)SO₂R₈, N(R₇)CON(R₈)(R₉) [где R₉ имеет значение атом водорода или необязательно замещенная алкильная группа], N(R₇)CSN(R₈)(R₉), N(R₇)SO₂N(R₈)(R₉), C(R₇)=NO(R₈), циклоалифатичесая, гетероциклоалифатическая, арильная или гетероарильная группа; при условии, что одна или больше из R₁, R₂ или R₃ имеет значение заместитель, отличный от атома водорода;

R₄ представляет собой группу: необязательно замещенный фенил, 1- или 2-нафтил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Получение этих соединений описано в патенте WO 2001/098274.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патенте WO 2001/074786, определенно включенном здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом;

R₁ имеет значение арильная или гетероарильная группа;

А, В, Р и Е, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеет значение атом азота или группа C(R₂), [в которой R₅ имеет значение атом водорода или галогена или алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, -NO₂ или -CN группа], при условии, что две или больше из А, В, D и Е имеют значения группа C(R₂); X имеет значение атом кислорода или серы или группа N(R₃), в которой R₃ имеет значение атом водорода или алкильная группа;

Q, R, S и Т, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеет значение атом азота или группа C(R₄), [в которой R₄ имеет значение -L₁(Алк1)_rL₂(R₅)_s, в которой L₁ и L₂, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеет значение ковалентная связь или связывающий атом или группа, r имеет значение 0 или целое число 1, Alk1 имеет значение алифатическая или гетероалифатическая цепь, s имеет значение целое число 1, 2 или 3, и R₅ имеет значение атом водорода или галогена или группа, выбранная из алкила, -OR₆ [где R₆ имеет значение атом водорода или необязательно замещенная алкильная группа], -SR₆, NR₇R₆ [где R₇ имеет значение такое, как только что определено для R₆ и могут быть одинаковыми или различными], NO₂, CN, CO₂R₆, SO₃H, S(O)R₆, SO₂R₆, OCO₂R₆, CONR₇R₆, OCONR₇R₆, CSNR₇R₆, OCR₆, OCOR₆, N(R₆)COR₇, N(R₆)CSR₇, S(O)NR₇R₆, SO₂NR₇R₆, N(R₆)SO₂R₇, N(R₆)CON(R₈)(R₇) [где R₈ имеет значение атом водорода или необязательно замещенная алкильная группа], N(R₆)CSN(R₈)(R₇), N(R₆)SO₂N(R₈)(R₇), C(R₆)=NO(R₇), циклоалифатичесая, гетероциклоалифатическая, арильная или гетероарильная группа]; при условии, что одна или больше из Q, R, S или Т имеет значение группы C(R₄); и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Получение этих соединений описано в патенте WO 2001/074786.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патенте WO 2000/068230, определенно включенном здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

X-Y-Z имеет значение NR₄C=N или N=C-NR₄;

R₁ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил;

R₂ представляет OR₈, NR₈R₉, SR₁₃, алкил или CF₅;

R₃ представляет галоген, алкил, CF₃ или OR₈;

R₄, который может быть присоединен либо к X, либо к Z, представляет собой остаток, выбранный из группы

в которых связь осуществляется с любым положением насыщенного кольца, при условии, что связь осуществляется не с положением, соседним с группой V, и насыщенное кольцо может быть замещено в любом положении одной или больше группой R₆;

А, В, D и Е, одинаковые или различные, и каждый имеет значение имеет значение Cl_nR₅, N или N-O; V имеет значение О, S, NR₇ или C(L¹ _mR₁₄)(L² _nR₁₄); Q и W имеют значение, одинаковые или различные, и каждый представляет Cl_nR₅ или N; Т представляет О, S или NR₇;

L¹ и L², одинаковые или различные, и каждый имеет значение C(R₁₅)₂;

m и n, одинаковые или различные, и каждый имеет значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R_5s, одинаковые или различные, и каждый имеет значение Н, галоген, алкил, циклоалкил, OR₈, NR₈R₉, CO₂R₁₀, CONR_HR₁₂, CONHOH, SO₂NR₁₁R₁₂, SON₁₁R₁₂, COR₁₃, SO₂R₁₃, SOR₁₃, SR₁₃, CF₃, NO₂ или CN;

R₆ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, OR₈, NR₈R₉, CO₂R₁₀, CONR₁₁R₁₂, SO₂NR₁₁R₁₂, SONR₁₁R₁₂, COR₁₃, SO₂R₁₃, SOR₁₃, SR₁₃, CF₃, CN или = O;

R₇ представляет собой Н или алкил;

R₈ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;

R₉ представляет собой R₈ или алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилалкилкарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, циклоалкилалкилсульфонил, арилкрбонил, арилсульфонил, гетероарилкарбонил, гетероарилсульфонил, гетероциклоалкилкарбонил, гетероциклоалкилсульфонил, арилалкилкарбонил, арилалкоксикарбонил, арилалкилсульфонил, гетероарилалкилкарбонил, гетероарилалкоксикарбонил, гетероарилсульфонил, гетероарилалкилкарбонил, гетероциклоалкилалкилкарбонил, гетероциклоалкилалкоксикарбонил или гетероциклоалкилалкилсульфонил; или

NR₈R₉ представляет собой гетероциклическое ядро, такое как морфолин;

R₁₀ представляет собой H, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил;

R₁₁ и R₁₂, одинаковые или различные и каждый имеет значение R₈ или NR₁₁R₁₂ имеет значение гетероциклическое ядро, такое как морфолин;

R₁₃ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;

R_14s, одинаковые или различные, и каждый выбирают из H, алкил, циклоалкил, OR₈, NR₈R₉, CO₂R₁₀, CONR₁₁R₁₂, CONHOH, SO₂NR₁₁R₁₂, SON₁₁R₁₂, COR₁₃, SO₂R₁₃, SOR₁₃, SR₁₃, CF₃, NO₂ и CN, при условии, что когда тип имеют значение O, то один R₁₄ имеет значение OR₈, NR₈R₉ или SR₁₃, а другой не является OR₈, NR₈R₉ или SR₁₃; и R₁₅ имеет значение Н, алкил или F; или их фармацевтически приемлемая соль.

Получение этих соединений описано в патенте WO 2000/068230, включенном здесь ссылкой полностью.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США 20040106631, ЕР 1400244 и WO 2004/026818, определенно включенных здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

m представляет собой 1, 2 или 3; R₁ представляет собой метил, хлор, бром или фтор; R₂ представляет собой Q¹-Q²-Q³-Q⁴ или (C₁-C₆) алкил, причем указанный (С₁-С₆) алкил замещен одной - тремя группами OR₄, COOR₄, NR₄R₅, NRC(=O)_R4, C(=O)NR₄R₅ или SO₂NR₄R₅; R₄ имеет значение (C₁-C₆) алкил, замещенный одним -тремя атомами F, CN, S(=O)R₆, SO₃H, SO₂R₆, SR₇, С(=O)-NH-SO₂-СН₃, С(=O)R₇, NR'C(=O)R₇, NR'SO₂R₆, C(=O)NR₇R₈, O-C(=O)NR₇R₈ или SO₂NR₇R₈;

R₅ представляет собой H или (C₁-C₆) алкил необязательно замещенный одним - тремя F, CN, S(=O)R₆, SO₃H, SO₂R₆, SR₇, С(=O)-NH-SO₂-СН₃, С(=O)R₇, NR'C(=O)R₇, NR'SO₂R₆, C(=O)NR₇R₈, O-C(=O)NR₇R₈ или SO₂NR₇R₈; или указанный (C₁-С₆) алкил,

(1) замещенный одной - тремя группами: OC(=O)R_4a, SR_4a, S(=O)R₃, C(=NR₉)R_4a, C(=NR₉)-NR_4aR_5a, NR-C(=NR₉)-NR_4aR_5a, NRCOOR_4a, NR-C(=O)NR_4aR_5a, NR-SO₂-NR_4aR_5a, NR-C(=NR₉)-R_4a или NR-SO₂-R₃; и

(2) необязательно замещенный одной или двумя группами OR_4a, COOR_4a, C(=O)-R_4a, NR_4aR_5a, NRC(=O)R_4a, C(=O)NR_4aR_5a или SO₂NR_4aR_5a;

R₉ представляет собой H, CN, О, ОСН₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂ или (C₁-C₆) алкил; и R₃ представляет собой (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный одним - тремя атомами F, CN, S(=O)R₆, SO₃H, SO₂R₆, C(=O)-NH-SO₂-CH₃, OR₇, SR₇, COOR₇, C(=O)R₇, OC(=O)NR₇R₈, NR₇R₈, NR'C(=O)R₇, NR'SO₂R₆, C(=O)NR₇R₈ или SO₂NR₇R₈;

R_4a и R_5a, одинаковые или различные, представляет собой Н или (C₁-С₆) алкил, необязательно замещенный одним - тремя атомами F, CN, S(=O)R₆, SO₃H, SO₂R₆, C(=O)-NH-SO₂-CH₃, OR₇, SR₇, COOR₇, C(=O)R₇, OC(=O)NR₇R₈, NR₇R₈, NR'C(=O)R₇, NR'SO₂R₆, C(=O)NR₇R₈ или SO₂NR₇R₈;

Q¹ представляет собой простая связь или (C₁-C₆) алкилен; Q² представляет собой насыщенный 4-6-членный гетероциклил, включающий один или два О или N; Q³ имеет значение (C₁-C₆) алкилен; Q⁴ представляет собой 4-8-членный, ароматический или неароматический гетероциклил, включающий 1-4 O, S, S(=O), SO; или N, причем указанный гетероциклил необязательно замещен одной - тремя группами OR, NRR', -CN или (C₁-C₆) алкил;

R представляет собой Н или (C₁-C₆) алкил;

R₆ представляет собой (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами OR';

R₇ и R₈, одинаковые или различные, имеют значение H или (С₁-С₆) алкил, необязательно замещенный с одной или двумя группами OR”;

R₉ представляет собой H, CN, ОН, ОСН₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂ или (C₁-C₆) алкил;

R' представляет собой H или (C₁-C₆); и R” имеет значение H или (C₁-C₆) алкил;

при условии, что (1) атом Q², связанный с Q¹, является атомом углерода; и (2) атом Q⁴, связанный с Q³, является атомом углерода;

или их рацемические формы, изомеры, фармацевтически приемлемые производные.

Получение этих соединений описано в патентах США 20040106631, ЕР 1400244 и WO 2004/026818.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США №6936609 и США 20040249148, определенно включенных здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

R₁ представляет собой (C₆-С₁₀) арил, который необязательно идентично или различно замещен радикалами, выбранными из группы: галоген, формил, карбамоил, циано, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, (C₁-C₆) алкил или (C₁-C₆) алкокси группа, и необязательно радикалом формулы SO₂NR₅R₆, в которой, R₅ и R₆ независимо от друг друга имеют значения водород или (C₁-C₆) алкил или NR₅R₆ обозначает 4-8-членный гетероциклил, связаный через атом азота, и необязательно идентично или различно замещенный радикалами, выбранными из группы: оксо, галоген, (C₁-C₆) алкил и (C₁-C₆) ацил,

R₂ представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 1-10 атомов углерода,

R₃ представляет собой метил или этил,

А представляет собой O, S или NR₇, в котором R₇ обозначает водород или (С₁-С₆) алкил, необязательно замещенный (C₁-С₃) алкокси группой,

Е представляет связь или (C₁-С₃) алкандиил,

R₄ представляет собой (C₆-С₁₀) арил или 5-10-членный гетероарил, где арил и гетероарил, необязательно идентично или различно замещены радикалами, выбранными из группы, содержащей галоген, формил, карбокси группу, карбамоил, SO₃H, аминосульфонил, циано, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, (С₁-С₆) алкил, (C₁-C₆) алкокси, 1,3-диоксапропан-1,3-диил, (C₁-C₆) алкилтио, (C₁-C₆) алкилсульфинил и (C₁-C₆) алкилсульфонил, NR₈R₉ и необязательно замещенный метилом 5-6-членный гетероарил или фенил,

в котором R₈ и R₉ независимо от друг друга обозначают водород, (C₁-C₆) алкил или (C₁-C₆) ацил, или их соли.

Получение этих соединений описано в патентах США №6936609 и США 20040249148.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патенте WO 2006/092692, определенно включенном здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулы:

и

в которых n представляет собой целое число от 1 до 4 и где имеются стереоцентры, причем каждый центр может независимо иметь R- или S-конфигурацию.

Получение этих соединений описано в патенте WO 2006/092692.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, выбирают из соединений, в общем или конкретно раскрытых в патентах США 2006229306 и WO 2004/065391, определенно включенных здесь ссылкой полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, полезные в методах по изобретению, имеют формулу:

.

Заместители вышеприведенных соединений определяют следующим образом:

R₁ и R₂ оба представляет собой либо (1) независимо друг от друга:

(a) атом водорода;

(b) группа: алкил, алкенил, алкинил, в которой каждая группа алкил, алкенил, алкинил независимо необязательно замещен одним или больше заместителем, выбранным из атомов галогена, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, гидроксикарбонил, алкоксикарбонил, моно- и диалкиламиноацил, охо, амино, и

моно- и диалкиламино группы; или

(c) группа формулы (CH₂)_nR₆, в которой n - целое число от 0 до 4 и R₆ имеет значение цикулоалкил или циклоалкенил; или

(2) R₁ и R₂ формы, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, включающее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем кольцо насыщено или ненасыщено и необязательно замещено одним или больше заместителями, выбранными из атомов галогена и групп алкил, гидрокси, алкокси, арил, гидроксикарбонил, алкоксикарбонил, алкилендиокси, амино, моно- и диалкиламино, моно- и диалкиламиноацил, нитро, циано и трифторметил;

R₃ представляет собой группа формулы (CH₂)_n-G, в которой n представляет собой целое число от 0 до 4 и G имеет значение моноциклический или бициклический арил или гетероарил, включающий от нуля до четырех гетероатомов, из которых группа необязательно замещена одним или больше заместителями, выбранными из:

(1) атомов галогена;

(2) групп: алкил и алкилен, в которых каждый алкил и алкилен независимо необязательно замещен одним или больше заместителями, выбранными из атомов галогена; и

(3) групп: фенил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкилендиокси, арилокси, арилтио, амино, моно- и диалкиламино, ациламино, нитро, арил, гидроксикарбонил, алкоксикарбонил, циано, дифторметокси и трифторметокси группа; R₄ имеет значение атом водорода, алкил или арил.

Получение этих соединений описано в патентах США 2006229306 и WO 2004/065391.

Другие соединения, используемые в способах по изобретению, включают производные имидазопиридина (WO 2001/34601), производные дигидропурина (WO 2000/68203), производные пиррола (WO 2001/32618), производные бензотиопираноимидазолона (DE 19950647), гетероциклические соединения (WO 2002/87519), производные гуанина (Bioorg. Med. Chem. Lett., 77:1081, 2001) и производные бензотиенотиадиазина (Eur. J. Med. Chem., 36:333, 2001). Раскрытие каждой изданной заявки на патент и журнальной статьи, перечисленной выше, определенно включено здесь ссылкой полностью.

В другом варианте осуществления, ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из группы соединений ингибиторов PDE7, в целом или конкретно раскрытых в WO 2008/130619, прямо включенные в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте осуществления, ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители для вышеуказанных соединений определены следующим образом:

Х представляет собой SO или SO2,

R1 представялет собой Н или алкил,

R2 представялет собой алкил или галоген.

В конкретных вариантах осуществления, R1 представляет собой Me. В других конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой t-Bu. В конкретных вариантах осуществления R1 представляет собой метил. В более конкретных вариантах осуществления соединения выбраны из:

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу;

где

R1 представялет собой алкил,

R2 представялет собой арил или гетероарил,

R3 представялет собой алкил, арил, циклоалкил или алкиларил.

В конкретных вариантах R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах R2 представляет собой фуранил или тиофенил. В других конкретных вариантах R2 представляет собой замещенный фенил или бензил. В предпочтительных вариантах осуществления R3 представляет собой изобутил. В более конкретных вариантах соединения выбраны из:

В другом родственноим варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

где

R1 представялет собой нитрил или алкилкарбоксилат,

R2 представялет собой алкил, арил или гетероарил.

В конкретных вариантах R1 представляет собой нитрил или метилкарбоксилат. В некоторых вариантах R2 представляет собой пятичленный гетероарил. В более конкретных вариантах R2 представляет собой фуранил или тиенил. В других вариантах R2 представляет собой шестичленный арил. В более конкретных вариантах R2 представляет собой замещенный фенил.

В другом родственном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

где

R1 представялет собой алкил, алкенил или алкилкарбоновую кислоту,

R2 представляет собой галоген.

В некоторых вариантах R1 представляет собой бутил. В других вариантах R1 представляет собой терминальный алкенил. В более конкретных вариантах R1 представляет собой аллил или винил. В других вариантах R1 представляет собой С1-4алкил. В конкретных вариантах R1 представляет собой метилкарбоновую кислоту. В определенных вариантах R2 представляет собой Cl или Br. В более конкретных вариантах соединения выбраны из:

В других родственных вариантах ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

где

R1 представляет собой CO или алкиловый спирт, R2 представляет собой алкил, R3 представляет собой алкокси, и стереоцентры С4 и С9 представляют собой независимо друг от друга (R) или (S).

В некоторых вариантах R1 представляет собой карбонил или 2-метилпропан-1-ол. В конкретных вариантах R2 представляет собой метил. В некоторых вариантах R3 представляет собой метокси, В более конкретных вариантах соединения выбраны из:

В другом родственном вариантае ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

где

R1 представляет собой водород, гидроксил, карбонил или алкиловый спирт,

R2 и R3 представляют собой независимо выбранные из водорода, алкила, алкилкарбоксилата или карбоновой кислоты,

R4 представляет собой водород или алкил,

R5 представляет собой водород, алкил, гидроксил или ацетат,

R6 представляет собой водород или алкокси, и стереоцентры С4 и С9 представляют собой независимо друг от друга (R) или (S).

В некоторых вариантах R1 представляет собой 2-метилпропан-1-ол. В конкретных вариантах R2 представляет собой метил. В некоторых вариантах R2 представляет собой метилкарбоксилат. В конкретных вариантах R2 и R3 оба представляют собой метил. В других вариантах R2 представляет собой метил и R3 представляет собой метилкарбоксилат. В конкретных вариантах R4 представляет собой изопропил. В конкретных вариантах R5 представляет собой метил. В некоторых вариантах R6 представляет собой метокси. В более конкретных вариантах соединения выбраны из:

В отношении указанных выше соединений, термины "алкил", "алкенил" и приставка "алк-" включают в себя как группы линейной цепи, так и разветвленной цепи и циклические группы, т.е. циклоалкил и циклоалкенил. Если не указано иначе, эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, вместе с алкенильными группами, содержащими от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительные группы имеют в общей сложности до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно имеют от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Приводимые в качестве примера циклические группы включают в себя циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, адамантил, норборнан и норборнен. Это ткаже относится к группам, которые включают в себя приставку "алкил-", таким как алкилкарбоновая кислота, алкиловый спирт, алкилкарбоксилат, алкиларил и т.п. Примеры подходящих групп алкилкарбоновой кислоты представляют собой метилкарбоновую кислоту, этилкарбоновую кислоту и т.п. Примеры подходящих алкиловых спиртов представляют собой метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, 2-метилпропан-1-ол и т.п. римеры подходящих алкилкарбоксилатов представляют собой метилкарбоксилат, этилкарбоксилат и т.п. Примеры подходящих алкил-арильных групп представляют собой бензил, фенилпропил и т.п.

В применении здесь термин "арил" включает в себя карбоциклические ароматические кольца или системы колец. Примеры арильных групп включают в себя фенил, нафтил, дифенил, фторенил и инденил. Термин "гетероарил" включает в себя ароматические кольца или системы колец, которые содержат по меньшей мере один кольцевой гетероатом (например, О, S, N). Подходящие гетероарильные группы включают в себя фурил, тиенил, пиридил, хинолинил изохинолинил, индолил, изоиндолил, тиазолил, пирролил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, бензоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хиноксалинил, бензотиазолил, нафтиридинил, изоксазолил, изотиазолил, пуринил, хиназолинил и т.д.

Арильные и гетероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, метилендиокси, этилендиокси, алкилтио, галоалкила, галоалкокси, галоалкилтио, галогена, нитро, гидрокси, меркапто, циано, карбокси, формила, арила, арилокси, арилтио, арилалкокси, арилалкилтио, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкокси, гетероарилалкилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероцикла, гетероциклоалкила, алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкоксикарбонила, галоалкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, алкилтиокарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, арилтиокарбонила, гетероарилтиокарбонила, алканоилокси, алканоилтио, алканоиламино, арилкарбонилокси, арилкарбонилтио, алкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилдиазинила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, арилалкилсульфониламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, арилалкилкарбониламино, арилкарбониламиноалкила, гетероарилкарбониламино (heteroarylcarbonylatnino), гетероарилалкилкарбониламино (heteroarylalkycarbonylamino), алкилсульфониламино, алкенилсульфониламино, арилсульфониламино, арилалкилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, гетероарилалкилсульфониламино, алкиламинокарбониламино, алкениламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, арилалкиламинокарбониламино, гетероариламинокарбониламино, гетероарилалкиламинокарбониламино и, в случае гетероцикла, оксо. Причем, в случае если другие группы описывают как "замещенные" или "необязательно замещенные", тогда эти группы также могут быть замещены одним или несколькими из вышеперечисленных заместителей.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из таких соединений, полностью или конкретно раскрытых в WO 2008/142550, специально включенной в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители для указанных выше соединений определены следующим образом:

m означает 0, 1 или 2, n означает 0, 1, 2 или 3,

X представляет собой О, S или N-CN,

R1 представляет собой галоген или CN,

A представляет собой одинарную связь, СН2, О или S,

В представляет собой одинарную связь, СН2 или ОСН2, каждый R2 представляет собой независимо друг от друга галоген, (С1-6)алкил (необязательно замещенный 1 - 3 атомами фтора), ОН, (С1-6)алкилтио или CN,

R3 выбран из следующих групп от (i) до (х):

R представляет собой H или (С1-6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), R' представляет собой (С1-6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или пролекарство.

В отношении указанных выше соединений, термин "алкил" обозначает моновалентную, линейную или разветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, терт-бутил, n-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, n-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-этилбутил и 2,2-диметилбутил. Предпочтительные алкильные группы представляют собой, в частности, метил и этил, в особенности метил.

Где указано, алкильные группы могут быть замещены 1-3 атомами фтора. Замещение может быть в любом положении алкильной цепи. Предпочтительно такие фторированные алкильные группы имеют от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Особенно предпочтительны моно-, ди- и трифторметильные группы (главным образом трифторметильные), и моно-, ди- и трифторэтильные группы (главным образом 2,2,2-трифторэтил).

Термин "алкокси" обозначает "алкил-O-", причем "алкил" представляет собой как определено выше, либо в его самом широком аспекте, либо в предпочтительном аспекте. Предпочтительные алкоксигруппы представляют собой группы, конкретно метокси и этокси. Термин "алкилтио" обозначает "алкил-S-", причем "алкил" представляет собой как определено выше, либо в его самом широком аспекте, либо в предпочтительном аспекте. Предпочтительные алкилтио-группы представляют собой (С1-4)алкилтио-группы, конкретно метилтио и этилтио. Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительные группы галогенов представляют собой фтор и хлор.

Предпочтительно, m означает 0 или 1, более предпочтительно 1.

Предпочтительно, n означает 0 или 1, более предпочтительно 0.

Предпочтительно, Х представляет собой O или N-CN, более предпочтительно О.

Предпочтительно, R1 представляет собой F или Cl, более предпочтительно Cl.

Предпочтительно, A представляет собой одинарную связь или O, более предпочтительно O.

В тех случаях, когда группа B представляет собой ОСН2, атом кислорода соединен с бензольным кольцом и метильная группа с группой R3.

Предпочтительно, B представляет собой одинарную связь.

Предпочтительно, R2 представляет собой F или Cl, более предпочтительно F.

Предпочтительно, R3 представляет собой группу (i), (ii), (iii), (iv), (v) или (vi), более предпочтительно группу (i) или (ii), и особенно группу (ii).

В одном варианте осуществления, группа -B-R3 находится во 2-м положении фенильного кольца (причем группа А находится в 1-м положении). В других вариантах, группа -B-R3 находится в 3-м положении. В дополнительных вариантах группа -B-R3 находится в 4-м положении.

Ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения включают в себя ингибиторы, в которых каждая переменная в вышеприведенной формуле выбрана из подходящих и/или предпочтительных групп для каждой переменной. Еще более предпочтительные ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя ингибиторы, в которых каждая переменная в вышеприведенной формуле выбрана из более предпочтительных или наиболее предпочтительных групп для каждой переменной.

В родственном варианте осуществления следующие ингибиторы PDE7 применимы в способах данного изобретения:

5-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)]-2-фторбензойная кислота,

3-(8'-хлор-2-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил) бензойная кислота,

5-(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-4'-ил)]-2-фторбензойная кислота,

8-хлор-5'-[4-фтор-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

[3-(8-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)фенокси]уксусная кислота,

2-{(8'-хлор-2'-оксо-2,3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси}-3-фторбензойная кислота,

2-{(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-5'-окси}-3-фторбензойная кислота,

3-хлор-2-{(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси}бензойная кислота,

3-хлор-2-{(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси}бензойная кислота,

8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол1-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-1'Н- спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенокси]-1'Н- спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фтор-N-(метилсуьфонил)бензамид,

N-{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фторфенил}-1,1,1-трифторметансульфонамид,

{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фторфенил}уксусная кислота,

{2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]фенокси}уксусная кислота,

{4-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'H-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]фенокси}уксусная кислота,

метил 2-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]-3-фторбензоат,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.

В другом родственном варианте следующие ингибиторы PDE7 применимы в способах данного изобретения:

8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5-ил)фенокси]-1'H-спироциклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[6-хлор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.

Следующие компоненты являются наиболее предпочтительными:

8'-хлор-5'-[2-фтор-6-(2H-тетразол-5ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[4-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[6-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклопентан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

8'-хлор-5'-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-2'(3'Н)-он,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.

Получение этих соединений описано в WO 2008/142550

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытых в US 7498334, US 2005/0059686 и WO 2003/055882, каждая специально включена в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители для приведенных выше соединений определены следующим образом:

Х представляет собой фенил или Met, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным или полизамещенным R1 и/или R2, R1 и R2 каждый, независимо друг от друга представляют собой А, ОН, ОА, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, СООН, СООА, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, R' и R2 вместе альтернативно представляют собой -OCH2O- или -OCH2CH2O-, R3 представляет собой А, ОН, ОА, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NHB, NAA', NHCOA, NHCOOA, NHCOB, NHCOOB, СООН, СООА, СООВ, CONH2, CONHA, CONHB, CONAA' или Hal, R4 представляет собой разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, имеющий вплоть до 10 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 5 (атомами) F и/или атомами Cl, и/или в котором одна или несколько СН2 групп могут быть замещены O, S, SO, SO2, NH, NA, NHCO, NACO, NHCOO или NACOO, или циклоалкил или циклоалкенил, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, в котором одна или две СН2 группы могут быть замещены O, S, SO, SO2, SO2NH, SO2NA, NH, NHA, NHCONH, NACONH, NACONA, NHCO, NACO, NHCOO или NACOO, R5 представляет собой ОН, ОА, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, СООН, СООА, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, R6 представляет собой Н, ОН, ОА, SA, SOA, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2AA', CN, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOOA, СООН, СООА, CONH2, CONHA, CONAA' или Hal, A и A' каждый, независимо друг от друга представляют собой разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, имеющий вплоть до 10 атомов углерода, которые могут быть замещены от 1 до 5 (атомов) F и/или атомами Cl, и/или в котором одна или несколько СН2 групп могут быть замещены O, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO или NR7COO. A и A' вместе альтернативно представляют собой алкилен, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, в котором одна или две СН2 группы могут быть замещены CHR7, CHR7R8, О, S, SO, SO2, NH, NR7, NHCO, NR7CO, NHCOO или NR7COO. В представляет собой фенил или Het, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным или полизамещенным R1 и/или R2, Het представляет собой ароматическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-3 атома N, O и/или S, который является незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным на A”, Hal или CF3, R7 и R8 каждый независимо друг от друга являются разветвленным или неразветвленным алкилом или алкенилом, имеющим вплоть до 5 атомов углерода, которые могут быть замещены 1-5 атомами F и/или атомами Cl, и/или в котором одна или несколько СН2 групп могут быть замещены на O, S, SO, SO2 или NH, A” представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и Hal представляет собой F, Cl, Br или I, и их фармацевтически применимые производные, сольваты и стереоизомеры, в том числе их смеси (композиции) во всех соотношениях.

В родственном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя соединения приведенной выше формулы, в которой R5 представляет собой OH также может быть в форме их таутомеров формулы:

В отношении вышеуказанных соединений, ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя оптически активные формы (стереоизомеры), энантиомеры, рацематы, диастереомеры и гидраты и сольваты этих соединений. Термин сольваты соединений взят для обозначения аддукции инертных молекул сольвентов в соединения, которые образуются вследствие их взаимной силы притяжения. Сольваты представляют собой, например, моногидраты, дигидраты или алкоголяты.

В отношении вышеуказанных соединений, термин фармацевтически применимые производные взят для обозначения, например, солей вышеуказанных соединений и так называемых пролекарственных соединений. Термин пролекарственные производные взят для обозначения, например, вышеуказанных соединений, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме и таким образом высвобождаются активные соединения. Термин пролекарственные поизводные также включает в себя биоразлагаемые производные полимеров вышеуказанных соединений, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

В отношении вышеуказанных соединений, значения всех радикалов, которые встречаются чаще чем один раз, существуют в каждом случае независимо друг от друга.

A и A' представляют собой предпочтительно алкил, кроме того предпочтительно алкил, который замещен от 1 до 5 атомами фтора и/или хлора, кроме того предпочтительно алкенил.

В вышеприведенных формулах алкил является предпочтительно неразветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и означает предпочтительно метил, этил, трифторметил, пентафторэтил, или пропил, дополнительно предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил, но также n-пентил, неопентил, изопенитл или n-гексил. Особое предпочтение отдают метилу, этилу, трифторметилу, пропилу, изопропилу, бутилу, n-пентилу, n-гексилу или n-децилу.

A” представляет собой предпочтительно алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, метил, этил или пропил, кроме того, предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил, но также n-пентил, неопентил, изопенитл или n-гексил. Особое предпочтение отдают метилу, этилу, пропилу, изопропилу или бутилу.

Циклоалкил предпочтительно имеет 3-7 атомов углерода и представляет собой предпочтительно циклопропил или циклобутил, кроме того предпочтительно циклопентил или циклогексил, кроме того также циклогептил; особое предпочтение отдают циклопентилу.

Алкенил представляет собой предпочтительно винил, аллил, 2- или 3-бутенил, изобутенил или сек-бутенил; кроме того предпочтение отдают 4-пентенилу, изопентенилу или 5-гексенилу.

Алкилен предпочтительно является неразветвленным и предпочтительно представляет собой метилен или этилен, кроме того предпочтительно пропилен или бутилен.

Hal представляет собой предпочтительно F, Cl или Br, кроме того также I. Радикалы R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными и находятся предпочтительно во 2-м или 4-м положении фенильного кольца. Они, например, независимо друг от друга, А или Hal, или вместе, представляют собой метилендиокси.

Однако, они предпочтительно каждый представляют собой метил, этил, пропил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бензилокси, но также фтор-, дифтор- или трифторметокси, или 1-фтор-, 2-фтор-, 1,2-дифтор-, 2,2-дифтор-, 1,2,2-трифтор- или 2,2,2-трифторэтокси, кроме того фтор или хлор.

R1 в частности представляет собой предпочтительно фтор, хлор, метил, этил или пропил.

R2 в частности представляет собой предпочтительно фтор, хлор, метил, этил или пропил.

Х предпочтительно представляет собой фенильный радикал, который является монозамещенным R1 или является незамещенным Het.

Х предпочтительно представляет собой 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 4-метилфенил, 3-хлорфенил или 4-хлорфенил.

Het предпочтительно представляет собой, например, незамещенный 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-, 3-или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, или 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил.

R3 предпочтительно представляет собой, например, СООА” или СООН.

R4 предпочтительно представляет собой, например, неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, которые могут быть замещены 1-5 атомами F или Cl, предпочтительно метил, этил, трифторметил, пентафторэтил или пропил, кроме того предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил, но также n-пентил, неопентил, изопентил или n-гексил. Особое предпочтение отдают метилу, этилу, трифторметилу, пропилу, изопропилу, бутилу, n-пентилу, n-гексилу или n-децилу.

R5 предпочтительно представляет собой Cl или OH.

R6 предпочтительно представляет собой H.

В отношении вышеприведенных соединений по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, отмеченных, выше.

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения, где Х представляет собой фенильный радикал, который является монозамещенным R1, или незамещенным Het; R1 представляет собой A или Hal; R3 представляет собой СООА” или СООН; R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, которые могут быть замещены 1-5 атомами F или Cl; R5 представляет собой Cl или OH; и R6 представляет собой H;

В других родственных вариантах осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения, где X представляет собой фенильный радикал, который является монозамещенным R1, или незамещенным Het; R1 представляет собой A или Hal; R3 представляет собой COOA” или COOH; R4 является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, которые могут быть замещены 1-5 атомами F или Cl; R5 представляет собой Cl или OH; и R6 представляет собой H, Het представляет собой фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиридил или пиримидинил, A и A” каждый независимо друг от друга представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, которые могут быть замещены 1-5 атомами F или Cl, Hal представляет собой F, Cl или Br, и их фармацевтически применимые производные, сольваты и стереоизомеры, в том числе их смеси (композиции) во всех соотношениях.

Приготовление указанных выше соединений, а также исходных веществ для приготовления соединений, описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), для уточнения точных условий реакций, которые известны и являются подходящими для указанных реакций. Также может быть выполнено здесь применение вариантов, которые известны сами по себе, но которые не упомянуты здесь более подробно.

В другом родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя:

этил 5-изопропил-4-оксо-7-р-толил-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(3-хлорфенил)-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(2-фторфенил)-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-пропил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-(4-хлорфенил)-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d] пиримидин-6-карбоксилат, этил 5-метил-4-оксо-7-p-толил-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-фенил-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат, метил 5-метил-4-оксо-7-(2-тиенил)-4,7-дигидро-3Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат и их фармацевтически применимые производные, сольваты и стереоизомеры, в том числе их смеси (композиции) во всех соотношениях.

Получение приведенных выше соединений описано в US 7498334 и WO 2003/055882.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно описанным в патенте США №6884800 и WO 01/36425, каждая специально включена в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители для указанных выше соединений определены следующим образом:

R1 и R2, независимо друг от друга, каждый обозначает A1, OA1, SA1 или Hal, A1 обозначает H, A, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил, A обозначает алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, Hal обозначает F, Cl, Br или I, и x обозначает O, S, SO или SO2 и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.

В отношении указанных выше соединений, А обозначает алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и предпочтительно обозначает метил, этил или пропил, дополнительно предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил, но также n-пентил, неопентил, изопентил или гексил. В этих радикалах 1-7 атомы Н также могут быть замещены на F и/или Cl. А поэтому также обозначает, например, трифторметил или пентафторэтил. Циклоалкил имеет 3-9 атомов углерода и предпочтительно обозначает, например, циклопентил или циклогексил. Алкенил имеет 2-10 атомов углерода, является линейным или разветвленным и предпочтительно обозначает винил, пропенил или бутенил. Алкиленциклоалкил имеет 4-10 атомов углерода и обозначает, например, метиленциклопентил, этиленциклопентил, метиленциклогексил или этиленциклогексил. R1 и R2 предпочтительно обозначают, в каждом случае независимо друг от друга, Н, фтор, хлор, метил, этил, пропил, метокси, этокси, пропокси, метилтио, циклопентил или циклогексил.

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения, в которых

X представляет собой S;

X представляет собой S, R1 представляет собой H;

X представляет собой S, R1 представляет собой F или Cl;

X представляет собой S, R2 представляет собой H;

X представляет собой S, R2 представляет собой F или Cl;

X представляет собой S, R1 представляет собой H, R2 представляет собой F или Cl;

X представляет собой S, R1 представляет собой F или Cl, R2 представляет собой H;

X представляет собой S; A1 представляет собой H или A, A представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атомов углерода;

X представляет собой S, R1 и R2, независимо друг от друга, каждый обозначает A1 или Hal, A1 представляет собой H или A, A представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, Hal представляет собой F или Cl;

и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.

В другом родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

10-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 4-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-метокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-пропокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-метилтио-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-фтор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 4,10-дихлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-трифторметил-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 4-циклопентокси-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]фенотиазин, 10-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-7-окса-11b-азабензо[de]-антрацен и 10-хлор-3-имидазол-1-ил-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl] фенотиазин 7,7-диоксид.

Получение этих соединений описано в патенте США №6884800 и WO 01/36425.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытых в патенте США №6531498 и WO 01/32175, каждая специально включена в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители указанных выше соединений определены следующим образом:

R1, R2, R3, R4 каждый, независимо друг от друга, представляют собой Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN или CONA1A2,

R5 представляет собой COOA1, CN или CONA1A2,

A1, A2 каждый, независимо друг от друга, представляют собой H, A, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил,

A представляет собой алкил, имеющий от 1 до 10 атмов C,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.

В отношении приведенных выше соединений, A представляет собой алкил, имеющий 1-10 атомов С, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С и представляет собой предпочтительно метил, этил или пропил, также предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил, но также представляет собой n-пентил, неопентил, изопентил или гексил. Также возможно для 1-7 атомов H в радикалах замещение на F и/или Cl. Таким образом, A представляет собой также, например трифторметил или пентафторэтил.

Циклоалкил имеет 3-9 атомов С и представляет собой предпочтительно, например, циклопентил или циклогексил. Алкенил имеет 2-10 атомов С, является линейным или разветвленным и представляет собой предпочтительно винил, пропенил или бутенил.

Алкиленциклоалкил имеет 4-10 атомов С и представляет собой, например, метиленциклопентил, этиленциклопентил, метиленциклогексил или этиленциклогексил.

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя соединения, в которых

R1 представляет собой H;

R1 и R2 представляют собой H;

R1 представляет собой H и R2 представляет собой F или Cl;

R1, R2 каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или Hal;

R1, R2 каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или Hal, A1, A2 каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или A;

A1, A2 каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или A;

R1, R2 каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или Hal, A1, A2 каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или A, A представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома С, Hal представляет собой F или Cl.

В другом родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя соединения:

5-[2-(2-фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(2,4-дифторфениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(3-метилтиофениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(2,4-диметоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,

5-(2-амино-2-фенилвинил)-4-метиламинокарбонил-3-фенилизоксазол,

5-(2-фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-фенилизоксазол,

5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-фенилизоксазол,

5-[2-(5-хлор-2-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(3,4-диметилфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,

5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил I)изоксазол,

5-(2-фениламиновинил)-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,

5-[2-(4-метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,

5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,

5-[2-(2-фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил) изоксазол,

5-[2-(4-фторфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,

5-[2-(3,5-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,

5-[2-(3-хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлорфенил)изоксазол,

5-(2-фениламиновинил)-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-(2-фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил) изоксазол,

5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(2,4-дифторфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(2,4-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(3,5-дихлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(4-метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6 дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(2,4-диметоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(2-фенилфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-[2-(4-метилфениламино)винил]-4-циано-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол,

5-(2-фениламиновинил)-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,

5-[2-(4-карбоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,

5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,

5-[2-(3-метоксифениламино)винил]-4-циано-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,

5-[2-(4-хлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,

5-(2-фениламиновинил)-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,

5-[2-(2,4-дихлорфениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,

5-(2-фениламиновинил)-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(3-трифторметоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(4-метоксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(4-метоксифениламино)винил]-4-метоксикарбонил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол,

5-[2-(3-метилтиофениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(2,4-дифторфениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол,

5-[2-(2-фтор-4-гидроксифениламино)винил]-4-циано-3-фенилизоксазол.

Получение этих соединений описано в патенте США №6531498 и WO 01/32175.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытых в US 7491742 и WO 2001/29049, каждая специально включена в изобретение путем ссылки полностью, В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу;

Заместители приведенных выше соединений определены следующим образом:

R1 представляет собой H, A, бензил, индан-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин -5-ил, дибензотиен-2-ил или фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или трехзамещенным Hal, A, A-CO-NH, бензилокси, алкокси, COOH или COOA, R2 представляет собой H или A, X представляет собой O или S, Hal представляет собой F, Cl, Br или I, A представляет собой алкил с 1 до 6 атомами С и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.

В отношении приведенных выше соединений, А представляет собой алкил с 1-6 атомами С и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С представляет собой предпочтительно метил, этил или пропил, также предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил, но также представляет собой n-пентил, неопентил, изопентил или гексил. А представляет собой также циклоалкил, такой как, например, циклогексил. Алкокси представляет собой предпочтительно метокси, этокси, пропокси или бутокси. Hal представляет собой предпочтительно F или Cl, A-CO-NH представляет собой предпочтительно ацетамидо.

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из следующих соединений:

1-фенил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-бензил-[1] бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-циклогексил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-циклопентил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-бутил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-изопропил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-пропил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-этил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-метил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, [1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 2-метил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-фенил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-бензил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-циклогексил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-циклопентил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-бутил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-изопропил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-пропил-[1] бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-этил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-метил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, [1]бензотиопирано[3,4-d]имдазол-4-(1Н)-он, 2-метил-[1]бензотиопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2-хлорфенил-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(4-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(4-фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2,4-диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-хлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2,4-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2,5-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(4-ацетамидофенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2-фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(3-фторфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2-бензилоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2,6-диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(индан-5-ил)-[1] бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2-метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(2,3-диметилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-(1Н)-4-он, 1-(2,3-дихлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(3-хлор-4-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(2,5-диметилфенил)-[1] бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(4-хлорфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1H)-он, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1-H)-он, 1-(дибензотиен-2-ил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(3-метоксифенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он, 1-(4-карбокси-2-метилфенил)-[1]бензопирано[3,4-d]имидазол-4-(1Н)-он и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытых в патенте США №6737436 и WO 01/32618, каждая специально включена в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители для приведенных выше соединений определены следующим образом:

R1 и R2, независимо друг от друга, каждый обозначает H, A, OA, SA или Hal,

R3 обозначает Н или A,

R4 обозначает A или NH2,

R5 обозначает Н, NH2, NHA или NA2,

A обозначает алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, алкенил, циклоалкил или алкиленциклоалкил,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.

В отношении приведенных выше соединений, A обозначает алкил, имеющий 1-10 атомов углерода и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и предпочтительно обозначает метил, этил или пропил, кроме того предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил, но также n-пентил, неопентил, изопентил или гексил. В этих радикалах 1-7 атомы Н могут также быть замещены (на) F и/или Cl. Таким образом A также обозначает, например, трифторметил или пентафторэтил.

А также обозначает циклоалкил, имеющий 3-8 атомов углерода и предпочтительно обозначает, например, циклопентил или циклогексил.

А также обозначает алкенил. Алкенил имеет 2-10 атомов углерода, является линейным или разветвленным и обозначает, например, винил, пропенил или бутенил. Кроме того, А обозначает алкиленциклоалкил. Алкиленциклоалкил имеет 4-10 атомов углерода и предпочтительно обозначает, например, метиленциклопентил, этиленциклопентил, метиленциклогексил или этиленциклогексил.

R1 и R2 предпочтительно каждый обозначает, независимо друг от друга, Н, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, терт-бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, S-метил, S-этил, F или Cl.

R3 предпочтительно обозначает H, метил или этил.

R4 предпочтительно обозначает метил, этил, пропил, бутил или NH2.

R5 предпочтительно обозначает H, амино, метиламине, этиламино, диметиламино или диэтиламино.

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя соединения приведенной выше формулы, где R1 и R2 оба не являются Н и где, если один из R1 или R2 представляет собой H, то другой не может быть СН3, ОСН3 или Cl.

В другом родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя соединения, где

R1, R2, R3 и R5 представляют собой H и R4 представляет собой метил;

R1 представляет собой 4-Cl, R2 представляет собой H, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой амино и R5 представляет собой H;

R1 и R2 представляют собой H, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой метил и R5 представляет собой амино;

R1 и R2 представляют собой H, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой амино и R5 представляет собой H;

R1 и R2 представляют собой H, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой H и R5 представляет собой амино;

R1 представляет собой 3-Cl, R2 представляет собой 4-O-метил, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой амино и R5 представляет собой H;

R1 представляет собой 3-Cl, R2 представляет собой 4-O-метил, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой метил и R5 представляет собой амино;

R1 представляет собой 4-OCF3, R2 представляет собой H, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой амино и R5 представляет собой H;

R1 представляет собой 3-Cl, R2 представляет собой 4-O-метил, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой амино и R5 представляет собой H;

R1 представляет собой 3-Cl, R2 представляет собой 4-O-метил, R3 представляет собой этил, R4 представляет собой метил и R5 представляет собой амино;

R1 представляет собой 4-OCF3, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой этил, и R4 представляет собой амино и R5 представляет собой H.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытых в патенте США №6613778 и WO 01/34601, специально включенных в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители для приведенных выше соединений определены следующим образом:

R1 обозначает CONR4R5,

R2 обозначает H или A,

R4 и R5, независимо друг от друга, каждый обозначает Н или А1,

R3 обозначает Hal,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

A обозначает алкил, имеющий 1-4 атомов углерода,

A1 обозначает алкил, имеющий 1-10 атомов углерода,

X обозначает алкилен, имеющий 1-4 атомов углерода, в котором этиленовая группа также может быть замещенной двойной или тройной связью,

и их физиологически приемлемые соли и/или сольваты.

В отношении приведенных выше соединений, A обозначает алкил, имеющий 1-4 атомов углерода, и имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и предпочтительно обозначает метил, этил или пропил, кроме того предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил. 1-7 атомы Н в радикалах могут также быть замещены F и/или Cl. Таким образом, А также обозначает, например, трифторметил или пентафторэтил.

A1 обозначает алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода и предпочтительно обозначает метил, этил или пропил, кроме того предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или терт-бутил, но также n-пентил, неопентил, изопентил или гексил. 1-7 атомов H в радикалах могут также быть замещены F и/или Cl. Таким образом, A1 также обозначает, например, трифторметил или пентафторэтил.

X обозначает алкилен, имеющий 1-4 атомов углерода, предпочтительно метилен, этилен, пропилен или бутилен, в котором одна этиленовая группа может также быть замещена двойной или тройной связью. Таким образом, X также обозначает, например, -СН2-СН=СН-Н2- или -С≡-С-.

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

2-(3-бутил-7-хлор-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N,N-диметилацетамид

,

2-(3-бутил-7-хлор-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)ацетамид,

2-(3-бутил-7-хлор-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)пропионамид,

2-(3-бутил-7-хлор-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)бутирамид,

2-(3-бутил-7-хлор-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N-гексилацетамид,

2-(3-бутил-7-хлор-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-N-октилацетамид,

4-(3-бутил-7-хлор-3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-4-илсульфанил)-бут-2-еноевой ксилоты диметиламид.

В другом родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения, где

R3 представляет собой Cl;

R3 представляет собой Cl, и X представляет собой алкилен, имеющий 1-4 атомов углерода;

R3 представляет собой Cl, X представляет собой алкилен, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и A1 представляет собой алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Получение этих соединений описано в патенте США №6613778 и WO 01/34601.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытых в WO 2008/113881 и ES Р 200700762, каждая специально включена в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители для приведенных выше соединений определены следующим образом:

А представляет собой конденсированный 5-, 6- или 7-членный карбоцикл или 5-, 6- или 7-членный гетероцикл и может быть насыщенным или ненасыщенным; пунктирные линии обозначают, независимо, одинарную или двойную связь; X и Y выбраны, независимо друг от друга, из группы, состоящей из алкила, водорода, = O, =S, -N(алкила), -N(арила), арила, O-алкила, O-арила, алкила-S и -S-арила; и R1 и R2 выбраны, независимо друг от друга, из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, галоалкила, арила, циклоалкила, (Z)n-арила, гетероарила, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 и -S(O), или фармацевтически приемлемой соли, производного, пролекарства, сольвата или стереоизомера одного и того же.

Исключение: в тех случаях, когда A представляет собой незамещенный бензол, X=O, Y=S, когда A представляет собой незамещенный бензол, X=O, Y=O, когда A представляет собой незамещенный бензол, X=O, Y=S-Me, когда A представляет собой незамещенный тиофен, X=O, Y=S и когда A представляет собой незамещенный бензотиофен, X=O, Y=S.

В родственных вариантах, приведенные выше соединения составляют применимую фармацевтическую композицию, которая включает в себя терапевтически эффективное количество вышеуказанных композиций или смесей одного и того же, соль, производное, пролекарство, сольват или фармацевтически приемлемый стереоизомер одного и того же вместе с носителем, адъювантом или фармацевтически приемлемым носителем, для IV (внутривенного) введения пациенту.

В других родственных вариантах осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующее соединение: 4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:

6-бром-2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-бром-(2,6-дифторфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-бром-(2,3,4-трифторфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 6-бром-(2-бромфенил)-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 3-(2,6-дифторфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин, 3-(2,3,4-трифторфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин и 3-(2-бромфенил)-8-метил-4-оксо-2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин.

В дополнительном родственном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующее соединение: 2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:

6-бром-(2,6-дифторфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 6-бром-(2,3,4-трифторфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 6-бром-(2-бромфенил)-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-фенил-6-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,6-дифторфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,3,4-трифторфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин и 3-(2-бромфенил)-8-метил-2-метилтио-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин.

В другом родственном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующее соединение:

2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и его производные, выбранные из следующей группы:

3-фенил-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин, 3-(2,6-дифторфенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин и 3-(2,3,4-трифторфенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин.

В другом родственном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующее соединение: (2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин) и его производные, выбранные из следующей группы:

3-фенил-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,6-дифторфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин, 3-(2,3,4-трифторфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин и 3-(2-бромфенил)-2-метилтио-4-тиоксо-3,4-дигидрохиназолин.

Получение указанных выше соединений описано в WO 2008/113881. В родственном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, описаны в ES Р 200700762, специально включенной в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулы:

В другом варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытым в патенте США №7214,676 и U.S. 2007/0049558, каждый специально включен в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он,

спиро[циклопентан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 7'-метоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-фенилспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 7'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-бромспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-фторспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5',8'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6',7'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5',6'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-фенилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-йодоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-бромспиро[циклобутан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-бромспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-бром-4-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-бромспиро[бицикло[3,2,1]октан-2-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6',8'-дихлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-йодоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-фенилспиро[циклогептан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-фенилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2(1'H)-он, 8'-хлор-6'-(3-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-(4-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-(3-карбоксифенил)-8'-хлорспиро(циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)-хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-(1Н-индол-5ил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-(2-пиридил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-(3-диметиламино-проп-1-инил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)-хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-(3-метиламино-проп-1-инил)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[4-(3-N-диметиламино-пропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[4-(2-N-диметиламино-этилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[3-(3-N-диметиламино-пропилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[3-(2-N-диметиламиноэтилкарбоксамид)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлорспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-тион, 8'-хлор-2'-цианоиминоспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин, 8'-хлор-6'-[4-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-этил)-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[4-(4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'хлор-6'-[4-(4-(2-гидрокси-этокси)этил)пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, спиро[циклогексан-1-9'-(8',9'-дигидро)пиразоло[4',3'-f]хиназолин]-7'(6'Н)-он, 8'-хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5',8'-дифторспиро[циклогексам-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-(морфолин-4-ил)метилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-гидроксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-гидрокси-6'-йод-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-йод-5'-метокси-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-циано-5'-метокси-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-[2-(4-морфолино)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(2-аминоэтокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-[2-(метиламино)этокси]-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-[2-(2-аминоэтокси)этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-[3-диметиламинопропокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-этоксикарбонилметоксиспиро [циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5'-карбоксиметокси-8'-хлор-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 5'-карбоксипропокси-8'-хлор-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(3-сульфопропокси)спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этокси]-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(2-гидрокси-этокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(5-этоксикарбонил-фуран-2-илметокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(5-карбоксифуран-2-илметокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-цианометоксиспиро[циклогексан-1 -4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(1Н-тетразол-5-илметокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(5-гидрокси-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-йод-5'-[2-диметиламиноэтокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-(4-карбоксифенил)-8'-хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 6'-(3-карбоксифенил)-8'-хлор-5'-метоксиспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[4-(пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[4-карбамоилфенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-[4-((1-метилпиперидин-4-ил)-пиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-метокси-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-трифторметилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-6'-цианометилспиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(3-метиламино-2-гидроксипропокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-[2-(этоксикарбонилметиламино)-этокси]спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-[2-(карбоксиметиламино)-этокси]-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он гидрохлорид, 8'-хлор-5'-(2-метансульфониламино-2-оксоэтокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он, 8'-хлор-5'-(2-[(5-метилизоксазол-3-илметил)-амино]этокси)-спиро[циклогексан-1-4'-(3',4'-дигидро)хиназолин]-2'(1'Н)-он.

Получение этих соединений описано в патенте США №7087614, U.S. 2007/0049558 и WO 2002/074754.

В другом варианте осуществления изобретения ингибиторы PDE7 и двойные ингибиторы PDE4/7 (двойные ингибиторы PDE4 и PDE7), применимые в способах данного изобретения выбраны из соединений ингибиторов в целом или конкретно раскрытым в US 7087614, US 2003/0162802 и WO 2002/102313, каждая специально включена в изобретение путем ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты соединений вышеуказанной формулы.

Заместители для приведенных выше соединений определены следующим образом:

R1 представляет собой H или алкил;

R2 представляет собой (а) гетероарил или гетероцикл (heterocyclo), каждый из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1, Т2, Т3; (b) арил, замещенный от одной до трех группами Т1, Т2, Т3, при условии, что по меньшей мере одна из Т1, Т2, Т3 не является H; или (с) арил, конденсированный с гетероарилом или гетероциклическим кольцом, причем комбинированная кольцевая система может быть необязательно замещена от одной до трех группами Т1, Т2, Т3;

Z представляет собой (a) -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -SR4, -NR3R4, -C(O)NR3R4, -NR3SO2R4C, галоген, нитро, галоалкил; или (b) алкил, арил, гетероарил, гетероцикло или циклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1а, Т2а Т3а;

J представляет собой (а) водород, гало, -OR4a, или (b) алкил, алкенил или алкинил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;

L представляет собой (а) водород, -OR4b, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -SR4b, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -NR5SO2R4d, галоген, галоалкил, нитро или (b) алкил, арил, гетероарил, гетероцикло или циклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;

R3 и R4 представляют собой независимо друг от друга H, алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероцикло или (гетероцикло)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1а, Т2а или T3a;

или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного от одной до трех группами Т1а, Т2а или T3a;

R4a представляет собой водород, алкил, алкенил, арил, гетероарил, (арил)алкил, (гетероарил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами T1b, T2b или T3b;

R4b представляет собой водород, алкил, алкенил, арил, гетероарил, (арил)алкил, (гетероарил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1 с, Т2 с или T3c;

R4c и R4a представляют собой независимо друг от друга алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, любой из которых может быть необязательно замещен от одной до трех группами Т1а, Т2а или T3a;

R5 и R6 представляют собой независимо друг от друга алкил, алкенил, арил, (арил)алкил, гетероарил, (гетероарил)алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероцикло или (гетероцикло)алкил, любой из которых может быть необязательно, там где позволяет валентность, замещен от одной до трех группами T1c, T2c или T3c;

или R5 и R6 с атомом азота, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одной - тремя группами T1c, T2c или T3c;

Т1-1c Т2-2c и Т3-3c каждая независимо друг от друга представляет собой (1) водород или Т6, где Т6 представляет собой (i) алкил, (гидрокси)алкил, (алкокси)алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циклоалкенил, (циклоалкенил)алкил, арил, (арил)алкил, гетероцикло, (гетероцикло)алкил, гетероарил или (гетероарил)алкил; (ii) группу (i), которая сама по себе является замещенной одной или несколькими одними и теми же или различными группами (i); или (iii) группу (i) или (ii), которая независимо от других является замещенной одной или несколькими (предпочтительно от 1 до 3) следующими группами со (2) по (13) по определению Т1-1c, Т2-2c и Т3-3c (2) -ОН или -ОТ6, (3) -SH или -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 или -O-С(O)Т6, где t означает 1 или 2; (5) -SO3H, -S(O)T6 или S(O)tN(T9)T6, (6) гало, (7) циано, (8) нитро, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) оксо,

Т4 и Т5 каждая независимо друг от друга представляет собой (1) одинарную связь, (2) -T11-S(O)t-T12-, (3) -Т11-С(O)-Т12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -T11-O-T12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -T11-O-C(O)-T12-, (8) -Т11-С(O)-O-Т12-, (9) -T11-C(=NT9a)-T12-или (10) -Т11-С(O)-С(O)-Т12,

Т7, Т8, Т9, Т9а и Т10 (1) каждая независимо друг от друга представляет собой водород или группу, представленную в определении Т6, или (2) Т7 и Т8 вместе могут быть алкиленом или алкениленом, образующими 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они прикреплены, кольцо, которое является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, перечисленными в описании Т1-1c, Т2-2c и Т3-3c, или (3) Т7 или Т8, вместе с Т9, могут быть алкиленом или алкениленом, образующими 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которым они прикреплены, кольцо, которое является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, перечисленными в описании Т1-1c, Т2-2c и Т3-3c, или (4) Т7 и Т8 или Т9 и Т10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут комбинироваться с образованием группы -N=CT13T14, где Т13 и Т14 каждая независимо друг от друга представляет собой Н или группу, обеспеченную в определении Т6;

и Т11 и Т12 каждая независимо друг от друга представляет собой (1) одинарную связь, (2) алкилен, (3) алкенилен или (4) алкинилен.

В родственном варианте осуществления, ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя приведенные выше соединения, в которых:

Z представляет собой (а) галоген, алкокси, галоалкил, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или несколькими (группами) Т1а, Т2а, T3a (главным образом циано, необязательно замещенным алкилом, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6); (с) необязательно замещенный алкил (главным образом замещенный одной или несколькими -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -Т4-N(Т10)-Т5-Н или -Т4-N(Т10)-Т5-Т6);

J представляет собой (а) Н, или (b) алкил или алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещенным (главным образом, одной или несколькими -OH, -OT6, -CotH или -COtT6);

L представляет собой (а) H; (b) галоген, алкокси, галоалкил, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (с) арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным одной или несколькими (группами) T1c, T2c, T3c (главным образом, циано, необязательно замещенным алкилом, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(Т10)-Т5-Т6); или (а) необязательно замещенный алкил (главным образом замещенный одной или несколькими -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-Т5-Н, или; -T4-N(T10)-T5-T6);

R1 представляет собой H или алкил;

R2 представляет собой (а) гетероарил (более предпочтительно тиазолил или оксазолил), необязательно замещенный одной-тремя группами Т1, Т2, Т3, в том числе предпочтительно H, алкилом, галоалкилом, галогеном, гетероарилом, циано, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) арил, замещенный одной-тремя группами Т1, Т2, Т3 (в том числе предпочтительно гетероарилом (предпочтительно имидазолилом, оксазолилом или тиазолилом, любая из которых может быть дополнительно необязательно замещенной), циано, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, гало, алкилом и галоалкилом); или (с) арил, конденсированный с гетероциклическим кольцом (например, 2, 3-дигидро-1Н-индолом, связанным через арильное кольцо, хинолилом, связанным через арильное кольцо (главным образом хинол-6-ил), хиназолинилом, связанным через арильное кольцо (главным образом хиназолин-7-ил), циннолинилом, связанным через арильное кольцо (главным образом циннолин-6-ил), изохинолинилом, связанным через арильное кольцо (главным образом изохинол-6-ил) и фталазинилом, связанным через арильное кольцо (главным образом фталазин-6-ил)), причем комбинированная кольцевая система может быть необязательно замещенной одной-тремя группами Т1, Т2, Т3 (главным образом галогруппой, OH, OT6, акил, -COtH, -COtT6 или -С(O)NT7T8);

R3 представляет собой H или необязательно замещенный алкил, (главным образом замещенный одой или несколькими (группами) -OH или -OT6);

R4 представляет собой (а) водород; (b) (арил)алкил, в котором арильная группа является необязательно, независимо друг от друга, замещенной одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a (главным образом, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (с) (гетероарил)алкил, в котором гетероарильная группа является необязательно, независимо друг от друга, замещенной одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a (главным образом, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (d) (гетероцикло)алкил, в котором гетероциклогруппа является необязательно, независимо друг от друга, замещенной одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a (главным образом, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (е) алкил, необязательно, независимо друг от друга, замещенный одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a (главным образом, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NTT8 или -T4-N(T10)-T5-T6); (f) гетероцикло, необязательно независимо замещенный одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a (главным образом, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT2T8);

или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца (главным образом пирролидинил, пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, диазапанил или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), необязательно замещенного одной-тремя группами Т1а, Т2а, T3a (главным образом, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -Т4-N(Т10)-Т5-Т6 или -Т4-NT7T8);

R5 представляет собой водород или алкил;

R6 представляет собой (а) водород; (b) (арил)алкил, в котором арильная группа является необязательно независимо друг от друга замещенной одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c (главным образом, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарилом); (с) (гетероарил)алкил, в которой гетероарильная группа означает независимо необязательно замещенную одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c (главным образом, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкилом, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло, или гетероарилом); (d) (гетероцикло)алкил, в котором гетероциклическая группа является необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c (главным образом, необязательно замещенным алкилом, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкилом -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -Т4-N(Т10)-Т5-Т6, гетероцикло, или гетероарилом); (е) алкил, необязательно независимо замещенный одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c (главным образом, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(T10)-T5-T6); (f) гетероцикло, необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c (главным образом, необязательно замещенным алкило, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -Т4-N(Т10)-Т5-Т6 или -T4-NT7T8);

или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца (главным образом пирролидинил, пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, диазапанил или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил) необязательно замещенного одной-тремя группами Т1а, Т2а, T3a (главным образом, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом, необязательно замещенным гетероцикло, циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкилом), (алкокси)алкилом, -T4-N(T10)-T5-T6, или -T4-NT7T8).

В другом родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя вышеуказанные соединения, где:

Z представляет собой (а) галоген, алкокси, галоалкил, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)NR3R4; (b) арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным одной или несколькими Т1а, Т2а, T3a, выбранными из циано, необязательно замещенного алкила, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(T10)-T5-T6, где Т4 представляет собой связь или -С(O)-; Т5 представляет собой -С(O)- или -С(O)O-; Т6 представляет собой алкил или галоалкил; Т7 и Т8 представляет собой независимо друг от друга Н; алкил необязательно замещенный циклоалкилом, гетероарилом, гидрокси или -NT7T8 циклоалкилом; или арил необязательно замещенный галогеном; или Т7 и Т8 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием гетероциклического кольца, необязательно замещенного (гидрокси)алкилом, COtH или COtT6, Т10 представляет собой водород; (с) алкил, необязательно замещенный одной или несколькими -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-T5-H или -Т4-N(Т10)-Т5-Т6, где Т4 представляет собой -С(O)-; Т5 представляет собой -алкилен-O-; Т6 представляет собой алкил; Т7 и Т8 независимо друг от друга представляют собой H, алкил, циклоалкил, арил, (арил)алкил (необязательно замещенный как описано в определении R4), или гетерецикло (необязательно замещенный как описано в определении R3 и R4, объединяющийся с образованием гетероциклического кольца); и Т10 представляет собой H;

J представляет собой (а) Н, или (b) алкил или алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещенным одной или несколькими -OH, -OT6, -CotH или -COtT6, где Т6 представляет собой алкил;

L представляет собой (а) Н; (b) галоген, алкокси, галоалкил, -NR5R6, -C(O)OR4b, -C(O)NR5R6; (с) арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или несколькими T1c, T2c, T3c выбранными из циано, необязательно замещенного алкила (главным образом замещенного COtH или COtT6), (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -SOtT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4N(Т10)-Т5-Т6, где Т4 представляет собой связь или -С(O)-; Т5 представляет собой -С(O)-, или -С(O)O-; Т6 представляет собой алкил или галоалкил; Т7 и Т8 независимо друг от друга представляют собой H; алкил необязательно замещенный циклоалкилом, гетероарилом, гидрокси или -NT7T8-циклоалкил; или арил необязательно замещенный галогеном; или Т7 и Т8 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием гетероциклического кольца, необязательно замещенного (гидрокси)алкилом, COtH или COtT6; T10 представляет собой водород; (а) алкил, необязательно замещенный одной или несколькими -OH, -COtH, -COtT6, -T4-NT7T8, -T4-N(T10)-Т5-Н или -T4-N(T10)-T5-T6, где Т4 представляет собой -С(O)-; Т5 представляет собой -алкилен-O-; Т6 представляет собой алкил; Т7 и Т8 независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, арил, (арил)алкил (необязательно замещенный как описано в определении R4), или гетероцикло (необязательно замещенный как описано в определении R3 и R4, объединяющийся с образованием гетероциклического кольца); и T10 представляет собой H;

R1 представляет собой H или алкил;

R2 представляет собой (а) гетероарил (более предпочтительно тиазолил или оксазолил) необязательно замещенный одной-тремя группами Т1, Т2, Т3, в том числе предпочтительно Н, алкил, галоалкил, гало, гетероарил, циано, C(O)tT6, OT6, -T4NT7T8; (b) арил, замещенный одной - тремя группами Т1, Т2, Т3 (в том числе предпочтительно гетероарил (предпочтительно имидазолил, оксазолил или тиазолил, любой из которых может быть дополнительно необязательно замещенным), циано, C(O)tT6, S(O)tN(T9)T6, гало алкил, и галоалкил); или (с) арил, конденсированный с гетероциклическим кольцом (например, 2, 3-дигидро-1Н-индол, связанный через арильное кольцо), где комбинированная кольцевая система может быть необязательно замещенной одной - тремя группами Т1, Т2, Т3 (главным образом гало, -OH, -OT6, алкил, -COtH, -COtT6 или -С(O)NT7T8);

R3 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил (главным образом замещенный одной или несколькими -OH, или -OT6);

R4 представляет собой (а) водород; (b) (арил)алкил, в котором арильная группа является необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где Т4 представляет собой связь, -SO2- или -С(O)-; Т5 представляет собой -SO2- или -алкилен-O-; Т6 представляет собой алкил или циклоалкил; Т7 и Т8 независимо друг от друга представляют собой Н или алкил; и Т9 и T10 представляют собой водород; (с) (гетероарил)алкил, где гетероарильная группа является необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где Т4 представляет собой связь, -SO2- или -С(O)-; Т5 представляет собой -SO2- или -алкилен-O-; Т6 представляет собой алкил или циклоалкил; Т7 и Т8 независимо представляют собой Н или алкил; и Т9 и Т10 представляют собой водород; (а) (гетероцикло)алкил, где гетероциклическая группа является необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, -Т4-N(T10)-T5-T6, гетероцикло или гетероарила), где Т4 представляет собой связь, -SO2- или -С(O)-; Т5 представляет собой -SO2- или -алкилен-O-; Т6 представляет собой алкил или циклоалкил; Т7 и Т8 независимо друг от друга представляют собой Н или алкил; и Т9 и Т10 представляют собой водород; (е) алкил необязательно независимо замещенный одной или несколькими группами Т1а, Т2а T3a, выбранными из -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(T10)-T5-Т6), где Т4 представляет собой связь; Т5 представляет собой -С(O)-; Т6 представляет собой алкил; Т7 и Т8 представляют собой независимо H или алкил;

и Т10 представляет собой водород; гетероцикло необязательно независимо замещенный одной или несколькими группами Т1а, Т2а, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (главным образом замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (главным образом замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8), где Т4 представляет собой связь или -С(O)-; Т5 представляет собой -С(O)-, -SO2- или -алкилен-С(O)O-; Т6 представляет собой алкил, алкокси или гетероарил; Т7 и Т8 независимо друг от друга представляют собой H, алкил или циклоалкил; или Т7 и Т8 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца;

или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием гетероциклического кольца, выбранного из пирролидинила, пиперадинила, пиперазинила, морфолинила, диазапанила или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), любой из которых является необязательно независимо замещенным от одной до трех (одной-тремя) группами Т1а, Т2а, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (главным образом замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (главным образом замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8), где Т4 представляет собой связь или -С(O)-; Т5 представляет собой -С(O)-, -SO2- или -алкилен-С(O)O-; Т6 представляет собой алкил, алкокси или гетероарил; Т7 и Т8 представляют собой независимо Н, алкил или циклоалкил; или Т7 и Т8 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца;

R5 представляет собой водород или алкил;

R6 представляет собой (а) водород; (b) (арил)алкил, в котором арильная группа является необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -TNT7T8, -T4-N(T10)-T5-T6, гетероцикла или гетероарила), где Т4 представляет собой связь, -S02- или -С (О)-; Т5 представляет собой -SO2- или -алкилен-O-; Т6 представляет собой алкил или циклоалкил; Т7 и Т8 представляют собой независимо Н или алкил; и Т9 и Т10 представляют собой водород; (с) (гетероарил)алкил, в котором гетероарильная группа является необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, оксо, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -SOtN(T9)(T6), -T4NT7T8, -Т4-N(Т10)-Т5-Т6, гетероцикло или гетероарила), где Т4 представляет собой связь, -SO2- или -С(O)-; Т5 представляет собой -SO2- или -алкилен-O-; Т6 представляет собой алкил или циклоалкил; Т7 и Т8 представляют собой независимо Н или алкил; и Т9 и Т10 представляют собой водород; (d) (гетероцикло)алкил, в котором гетероциклическая группа является необязательно независимо замещенной одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила, гало, циано, нитро, (гидрокси)алкила, -OH, -OT6, -ST6, -COtH, -COtT6, -SO3H, -SOtT6, -T4NT7T8, -Т4-N(Т10)-Т5-Т6, гетероцикла или гетероарила), где Т4 представляет собой связь, -SO2- или -С(O)-; Т5 представляет собой -SO2- или -алкилен-O-; Т6 представляет собой алкил или циклоалкил; Т7 и Т8 представляют собой независимо H или алкил; и Т9 и Т10 представляют собой водород; (е) алкил, необязательно независимо замещенный одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c, выбранными из -OH, -OT6, -OCtH, -COtT6, -T4NT7T8 или -T4-N(T10)-T5-T6), где Т4 представляет собой связь; Т5 представляет собой -С(O)-; Т6 представляет собой алкил; Т7 и Т8 представляют собой независимо H или алкил; и Т10 представляет собой водород; гетероцикло, необязательно независимо замещенный одной или несколькими группами T1c, T2c, T3c, выбранными из необязательно замещенного алкила (главным образом замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (главным образом замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -T4-N(T10)-T5-T6 или -T4-NT7T8, где Т4 представляет собой связь или -С(O)-; Т5 представляет собой -С(O)-, -SO2- или -алкилен-С(O)O-; Т6 представляет собой алкил, алкокси или гетероарил; Т7 и Т8 представляют собой независимо H, алкил или циклоалкил; или Т7 и Т8 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца;

или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием гетероциклического кольца, выбранного из пирролидинила, пиперадинила, пиперазинила, морфолинила, диазапанила или 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), любой из которых является необязательно независимо замещенным от одной до трех (одной-тремя) группами Т1а, Т2а, T3a, выбранными из необязательно замещенного алкила (главным образом замещенного -T4NT7T8), необязательно замещенного арила (главным образом замещенного галогеном или галоалкилом), циано, -OH, -OT6, -COtH, -COtT6, оксо, гидрокси(алкила), (алкокси)алкила, -Т4-N(Т10)-Т5-Т6 или -T4-NT7T8, где Т4 представляет собой связь или -С(О)-; 5 (пер., наверное, должно быть не 5, а Т5!!!) представляет собой -С(О)-, -SO2- или -алкилен-С(O)O-; Т6 представляет собой алкил, алкокси или гетероарил; Т7 и Т8 представляют собой независимо H, алкил или циклоалкил; или Т7 и Т8 вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, объединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца.

В дополнительном родственном варианте ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; трифторацетатная соль сложного этилового эфира 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(3-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(2-метоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(1-пиперазинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(2-этоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(2,5-диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(3,5-диметоксифенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(2,6-диметилфенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(мтоксикарбонил)фенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-иримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(3-бромфенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил)амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(3-пиримидинилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(1-пиперазинил)-6-[[[4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[(фенилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; 4-метил-2-[[4-[[2-(1-метилэтокси)этил]амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(2-(1 Н-имидазол-4-ил)этил]амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[3-(4-морфолинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-(аминокарбонил)-1-пирролидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(3пиридинилметил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5- тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[2-(диэтиламино)этил]метиламино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-[[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5- тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[[(4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[2-[(ацетиламино)этил]амино]-6-[[[(4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4этил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[2-(диметиламино)этил]амино]-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(4-гидроксибутил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(2,3-дигидроксипропил)амино]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(4-амино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-диметиламино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(метиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4,6-бис(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-иламино]-тиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-амино-пиперидин-1-ил)-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4,6-бис-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-оксо-пиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-метил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-диметилметилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-(4-гидроксипиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-гидроксипиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[(4-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[1-пиперизинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-амино-1-пиперидинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперизинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[1-морфолинил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[(1,1-диоксидо-3-оксо-1,2-бензизотиазол-2-(3H)-ил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1 -пиперизинил]-6-[[(4-(этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4(диметиламино)-пиперизин-1-ил)-6-(4-((1-пирролидинил)карбонилметил)пиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-амино-1-пиперидинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-цианофенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; трифторацетат (1:1); сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2,4,дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(2-(диметиламино)этил)-пиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-3-гидроксиметилпиперидин-1-ил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(3,4-дигидро-6,7-дигидрокси-2(1Н)-изохинолинил)-6-(4-метил-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат 1:1); сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-[(метоксиацетил)амино]-1-пиперидинил]-6-[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метилтиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-6-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидрокси)пиперидин-1-ил]-6-[4-(метоксикарбонил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидрокси)пиперидин-1-ил]-6-[4-(метил)-4-(гидрокси)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(3-оксопиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой ксилоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-цианофенил)метил]амино]-6-[4-диметиламино)-1-пиперидинл]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[[(3-нитрофенил)метил]амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(диметиламино)-пиперазин-1-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(диметиламино)-пиперидин-1-ил)-6-(3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой ксилоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой ксилоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[N-метил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метилпиперазин-1-ил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[пиперазин-1-ил]-6-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-гидроксиметилпиперидин-1-ил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-карбоксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[пиперазин-1-ил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-формил-1-пиперазинил)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[4-диметиламино-1-пиперидинил]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[пиперазин-1-ил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(1,1-диоксо-3-оксо-1,2-бензоизотиазол-2-(3Н)-ил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(1-метил-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1 -пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(3-пиридинилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(этилусльфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[4-[тетразол-5-ил]-4-гидроксипиперидин-1-ил]2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-тертбутилоксикарбониламино-1-пиперидинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-цианофенил)метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-[[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]карбонил]-1-пиперазинил]-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин2-иламино]-4-метилтиазол-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5- карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(4-(гидроксисульфонил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[бис-4,6-(4-циано-1-пиперидинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(циклопентиламинокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-карбоксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метилпиперазин-1-ил]-6-[3-(ацетиламино)-1-пирролидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(3-пиридинилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-6-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-метил-3-оксолпиперизинил]-6-[4-метил-1-пиперазинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-(4-диметиламино-1-пиперидинил)-2-пиримидинил]амино]-4- метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(2-фурилметил)]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-метоксикарбонилфенил)метил]амино]-6-(4-диметил-1-пиперидинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[бис-4,6-(4-гидрокси-4-метил-1-пиперидинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[4-диметиламино-1-пиперидинил]-6-[[(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[[(4-(изо-пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидроксиметил-1-пиперидинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(2-(4-морфолинил)этил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный метиловый эфир 2-[[4-[[[4-(этиламиносульфонил)фенил]метил]амино]-6-метокси-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4, дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5- тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[тертбутилоксикарбонил-1-пиперазинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-этоксикарбонил-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[(4-(циклопропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-идроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5- тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-диметиламино-1-пиперазинил)-6-(4-тертбутилоксикарбониламино-1-пиперидинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метоксиметил-1-пиперидинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-гидроксиэтил-1-пиперидинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[4-[1-метил-1-гидроксиэтил]-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(3-оксо-1-пиперизинил]-6-[[3-пиридил]окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[(1-окса-3,8-диазоспиро[4.5]декан-2,4, дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(карбокси)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-(гидрокси)-4-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-морфолинил]-6-[[(4-этилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-формил-1-пиперазинил]-6-[[(3-(5-(1Н)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[[(2,5-диметил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино]-6-[N-метил-N-(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(1-морфолинил)]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[4-[метилсульфониламино]-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(2,5-диметил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-морфолинил)-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3-гидрокси-1-пиперидинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[метил(3-пиридинилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-оксо-1-пиперазинил]-6-[[(2-(5-(1Н)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-4-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(2-фуранилметил)амино]-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(3-пиридинилметил)амино]-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-[(4-(гидрокси)-4-(фенилметил)пиперидин-1-ил)]-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-диметиламино-1-пиперазинил)-6-[[2-(1-морфолинил)этил]амино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(3-пиридинилметил)]окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-[[(2,6-диметилфенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(метилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперидинил]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(3,4-дигидро-6,7-диметокси-2(1Н)-изохинолинил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-формил-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-6-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир, монохлорид 2-[[4-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-6-[[(тетрагидро-2-фуранил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-карбоксифенил)метил]амино]-6-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-[[(2-метоксиэтил)амино]карбонил]фенил]метил]амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:1); сложный этиловый эфир 2-[4,6-бис-(1-морфолинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[-метил(3-пиридинилметил)амино]-6-[4-морфолинил]-2-пиридинилметил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(аминокарбонил)-1-пиперазинил]-6-[[[4-(метоксикарбонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-хлор-6-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4,дион-8-ил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-6-[[N-метил-N-(5-тетразолилметил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[4-[метил(фенилметил)амино]-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(диметиламино)-6-[[[4-(метилсульфонил)фенил]метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-1-пиперидинил]-6-[[(3-(5-(1Н)тетразолил)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(пропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксиметил-1-пиперидинил]-6-[[(4-(циклопропилсульфониламино)фенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-тетрагидропиранил]окси-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[(4-метоксифенил)окси]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-6-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]пиримидин-2-иламино]-тиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-изопропил-6-(4-сульфамоилбензиламино)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой ксилоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-метилпиримидин-2-иламино]-тиазол-5-карбоновой ксилоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-гидроксиметилпиримидин-2-иламино]-тиазол-5-карбоновой ксилоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино]-тиазол-5-карбоновой ксилоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)-амино]-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино]-тиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[4-морфолин-4-ил-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино]-тиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(3-карбамоилпиперидин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино])-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(3-N,N-диэтилкарбамоил-1-пиперидинил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[[2-[4-морфолин-4-ил]этил]амино-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 4-метил-2-[[[4-гидроксил]бутил]амино-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино]тиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-формил-1-пиперазинил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-бензиламино]-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-хлорфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-аминосульфонилфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-морфолино-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидрокси-4-фенилпиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-метилсульфонилфенил)метил]амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксипиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-этоксикарбонилпиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-пиперидинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[N-метилпиперазинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; 2-[[4-[N-2-фурилкарбонил)пиперазинил-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[N-ацетил-[1,4-диазепил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[N-метил-N-(N-метил-4-пиперидинил)-амино]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[N-метил-[1,4]-диазепил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-N,N-диметоксиэтиламино-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(1',4)-бипиперидинил]-6-(5-оксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфонилбензиламино)-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-пиримидин-4-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-цианофенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-ацетилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксиметилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксифенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфонилбензиламино)-6-(3,4,5-триметоксифенил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфинилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-(амино)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксиметилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-(трифторметилкарбониламино)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-(этоксикарбонилметил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(3-(циано)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-(метоксикарбонил)фенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(2-(метокси)-5-пиридинил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-тертбутилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-7-ен-8-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-метил-1-пиперазин-ил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-морфолинил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-морфолинил)-6-(3-пиридинил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(пиперадин-4-ил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксипиперидинил]-6-(3,5-диметил-4-изоксазолил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-тертбутоксикарбониламинофенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-цианофенил)-6-(4-метансульфонилбензиламино)-пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфонилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-метансульфонилфенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(4-метил-[1,4]диазепан-1 -ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(3-R-гидрокспиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-6-(4-карбоксифенил)-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-[N-метил-N-(1-N-метилпиперидин-4-ил)-амино]-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-карбоксифенил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[5-алил[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат (1:3); сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[5-аллил[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2-[2-метилпроп-3-ен]]-4-[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[(3,4,5-(триметокси)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2,3-пропандиол][4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-(4-метилпиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[3,4,5-(триметокси)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты, трифторацетат; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[5-[2-[2-метилпроп-3-ен]]-4-[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-6-хлор-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[[4-(аминосульфонил)фенил]метил]амино]-5-метил-6-(4-тертбутилоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 24[4-^-[[3,4,5-(триметокси)фенил]метил]-N-метиламино]-5-метил-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4,6-бис-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4,6-бис-(3-оксопиперазин-1-ил)-5-[этоксикарбонилметил]пиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4,6-бис-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[N-[[3,4,5-(триметокси)фенил]|метил]-N-метиламино]-5-метокси-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[3-пиридинил]метилокси]-5-(2-пропенил-6-(4-морфолинил)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[(4-этоксикарбонилметил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[(4-этоксикарбонилметил-6-[3-оксо-1-пиперазинил]-пиримидин-2-ил)-амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; 2-[(4-карбоксиметил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновая кислота; сложный этиловый эфир 2-[4-морфолин-4-ил-6-[(3,4,5-триметоксифенилкарбамоил)-метил]-пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-оксо-2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)-этил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-сульфамоилбензиламино)-6-[(4-сульфамоилбензилкарбамоил)-метил]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дек-8-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[(4-хлорфенил)-метилкарбамоил]-метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-[4-(фуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[(циклогексилметилкарбамоил)-метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-ацетил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)-карбамоил]-метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[[бис-(2-метоксиэтил)-карбамоил]-метил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-этоксикарбонил-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-карбоксил-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(карбоксиметилкарбамоил)-6-(4-сульфамоилбензиламино)-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метансульфонилбензил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метансулфинилбензил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6-(4-метансульфонилбензил)-2-пиримидинил]амино-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[N-метил-N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-трифторметил-5-тиазолкарбоновой кислоты; 2-[[4-[4-метилпиперазин-1-ил]-6-(N-метил-N-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-цианотиазол; 2-метоксиэтиловый сложный эфир 2-[[4-[4-метилпиперазин-1-ил]-6-метил-6-[[(3,4,5-триметоксифенил)метил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный бутиловый эфир 2-[[4-[4-гидроксипиперидин-1-ил]-6-[N-метил[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил][-N-метил]амино]-2- пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный бутиловый эфир 2-[[4-[1-морфолинил]-6-[[2-[1-морфолинил]этил]амино]-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино]-2-пиримидинил]амино]-4-изопропил-5-тиазолкарбоновой кислоты; метиламид 2-[[4-[4-метил-1-пиперазинил]-6-[[N-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]]-N-(метил)амино-2-пиримидинил]амино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пирииидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(3-диметиламинопропилкарбамоил)-фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(циклогексилметилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(пиридин-4-илметилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(изобутилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(N-циклогексил-N-метилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(N-циклопропилметил-N-пропилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(4-этоксикарбонилпиперидин-1-карбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(N-2-гидроксиэтил-N-этилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(тиоморфолин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(морфолин-1-карбонил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; и сложный этиловый эфир 2-[4-[4-(4-хлорфенилкарбамоил)фенил]-6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты; или ее стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

В другом родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.Получение этих соединений описано в патенте США №7087614, U.S. 20030162802 и WO 2002/102313.

В другом родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из таких соединений, в целом или конкретно раскрытых в US 2007/0129388 и WO 2007/063391, каждая специально включена в качестве ссылки в их полном виде. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

Заместители для приведенных выше соединений определены следующим образом:

m означает 0, 1 или 2; X представляет собой O, S или N-CN; R представляет собой F, Cl или CN; А представляет собой С3-6 циклоалкиленовую группу, необязательно замещенную С1-4 алкильной группой; и В представляет собой одинарную связь или С1-2 алкиленовую группу; или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или пролекарство.

В отношении приведенных выше соединений термин "алкилен" обозначает двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую 1 или 2 атома углерода. Примеры алкиленовых групп включают в себя метилен, этилен и метилметилен, из которых метилен является предпочтительным.

Термин "циклоалкилен" обозначает двухвалентное насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкиленовых групп включают в себя циклопропилен (например, 1,1-циклопропилен и цис- и транс-1,2-циклопропилен), циклобутилен (например, 1,1-циклобутилен, цис- и транс-1,2-циклобутилен и цис- и транс-1,3-циклобутилен), циклопентилен (например, 1,1-циклопентилен, цис- и транс-1,2-циклопентилен и цис- и транс-1,3-циклопентилен) и циклогексилен (например, 1,1-циклогексилен, цис- и транс-1,2-циклогексилен, цис- и транс-1,3-циклогексилен) и цис- и Транс-1,4-циклогексилен). Предпочтительные примеры включают в себя циклобутилен и циклогексилен, более предпочтительно циклобутилен, даже более предпочтительно 1,3-циклобутилен и наиболее предпочтительно транс-1,3-циклобутилен.

Термин "алкил" обозначает моновалентную, прямую или разветвленную, насыщенную углеродную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил и терт-бутил. Предпочтительные примеры включают в себя метил и этил, главным образом метил.

Циклоалкиленовая группа является необязательно замещенной С1-4 алкильной группой. Предпочтительно алкильный заместитель, если присутствует, представляет собой метильную или этильную группу, более предпочтительно метильную группу. Алкильный заместитель, если присутствует, может находиться в любом положении кольца, но предпочтительно находится в 1-положении (т.е., в том же положении, что и группа карбоновой кислоты).

Предпочтительно m означает 1 или 2, более предпочтительно 1.

Предпочтительно X представляет собой O или N-CN, более предпочтительно O.

Предпочтительно R представляет собой F или Cl, более предпочтительно Cl.

Предпочтительно A представляет собой группу циклобутилена или циклогексилена, необязательно замещенную метильной группой. Более предпочтительно A представляет собой группу циклобутилена. Еще более предпочтительно A представляет собой группу 1,3-циклобутилен, главным образом группу транс-1,3-циклобутилен.

Предпочтительно B представляет собой одинарную связь или метиленовую группу. Более предпочтительно B представляет собой одинарную связь.

В другом варианте осуществления ингибитор PDE7, применимый в способах данного изобретения, выбран из следующих соединений:

цис-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; транс-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; 3-[(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)оксиметил]циклобутанкарбоновой кислоты; транс-3-[(8'-циано-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; 1-[(8'-фтор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогексан-1,4'-хиназолин]-5'-ил)оксиметил]циклобутанкарбоновой кислоты; транс-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклогептил-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты; и транс-3-[(8'-хлор-2'-оксо-2',3'-дигидро-1'Н-спиро[циклопентил-1,4'-хиназолин]-5'-ил)окси]циклобутанкарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или пролекарства.

Получение приведенных выше соединений описано в US 2007/0129388 и WO 2007/063391.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя соединение ASB16165 (1-циклогексил-N-[6-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-3-пиридинил]-3-метил-1Н-тиено[2,3-с]пиразол-5-карбоксамид моногидрат), описанное Kadoshima-Yamaoka, К. et al., "ASB16165, a novel inhibitor for phosphodiesterase 7A (PDE7A), suppresses IL-12-induced IFN-g production by mouse activated Т lymphocytes," Immunology Letters 122:193-197, 2009, специально включенную здесь в качестве ссылки. В одном варианте осуществления ингибитор PDE7, применимый в способах данного изобретения, имеет формулу:

Способы получения вышеуказанного соединения описаны в WO 2006/004040.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя соединение YM-393059 ((±)-N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-[2-(4-метокси-3-метилфенил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил]бензолсульфонамид дифумарат), описанное Yamamoto, S. et al., "The effects of a novel phosphodiesterase 7A and -4 dual inhibitor, YM-393059, on T-cell-related cytokine production in vitro and in vivo." European Journal of Pharmacology 541:106-114, 2006, специально включенную здесь в качестве ссылки. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытым Martinez et al., "Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno 3,2-aathiadiazine 2,2-dioxides; first phosphodiesterase 7 inhibitors," J. Med. Chem. 43:683-689, 2000, специально включеную здесь в качестве ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

1-[(4-метоксифенил)карбонилметил]бензотиено-[3,2-а]-1,2,6-тиадиазин-4(3Н)-он 2,2-диоксид; и 1-[(3,4-дихлорфенил)метил]-2,1,3-бензотиадиазин-4(3Н)-он 2,2 диоксид.

Получение указанных выше соединений описано в J. Med. Chem. 43:683-689, 2000.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытым Castro, A. et al., "CODES, a novel procedure for ligand-based virtual screening: PDE7 inhibitors as an application example," J. Med. Chem. 43:1349-1359, 2008, специально включенную здесь в качестве ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулы:

Заместители для приведенных выше соединений определены следующим образом:

X=O или S,

R=Н, Ph, 4-OMePh, 2,6-diFPh, 2,3,4-triFPh, 2-BrPh, Bn, нафтил или Me.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

5.2.4. 3-(2,3,4-трифторфенил)-2-тиоксо-(1Н)-хиназолин-4-он;

5.3.2. 3-фенил-2-тиоксо-(1Н)-тиено[3,2-а]пиримдин-4-он;

5.3.3. 3-(2,6-дифторфенил)-2-тиоксо-(1Н)-тиено[3,2-d]-пиримдин-4-он; и

5.4.2. 3-(2,6-дифторфенил)-2-тиоксо-(1Н)-бензо[4,5]-тиено[3,2-d]-пиримидин-4-он.

Получение указанных выше соединений описано в J. Med. Chem. 43:1349-1359, 2008.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя BMS-586353, как описано Yang, G. et al., "Phosphodiesterase 7A-deficient mice have functional Т cells," J. Immunol 171:6414-6420, 2003, специально включенную здесь в качестве ссылки полностью.

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытым Pitts, W.J. et al., "Identification of purine inhibitors of Phosphodiesterase 7 (PDE7)," Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:2955-2958, 2004, and Kempson, J. et al., "Fused pyrimidine based inhibitors of Phosphodiesterase 7 (PDE7): synthesis and initial structure-activity relationships," Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1829-1833, 2005, каждая специально включена в изобретение в качестве ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеет формулу:

Заместители для приведенных выше соединений определены следующим образом:

R1 представляет собой

или

R2 представляет собой

или

;

причем этильная группа может быть прикреплена к 7 или 9 положению.

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулы:

и

В родственном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, имеют формулу:

где X=CH2, CH2CH2 или ОСН2;

Ar представляет собой

или

;

и NRR' представляет собой

или

В другом варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения выбраны из соединений ингибиторов, в целом или конкретно раскрытым Kang, N.S. etal., "Docking and 3-D QSAR studies of dual PDE4-PDE7 inhibitors," Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007, специально включенной в изобретение в качестве ссылки полностью. В одном варианте осуществления ингибиторы PDE7, применимые в способах данного изобретения, включают в себя следующие соединения:

,

,

и

Способы получения указанных выше соединений описаны в Molecular Simulation 33:1109-1117, 2007

Полипептидные или пептидные ингибиторы

В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PDE7 включают изолированные полипептидные или пептидные ингибиторы PDE7, включая изолированные естественные пептидные ингибиторы и синтетические пептидные ингибиторы, которые ингибируют активность PDE7. Как используется в настоящем изобретении, термин "изолированный полипептидный или пептидный ингибитор PDE7" относится к полипептидам или пептидам, которые ингибируют PDE7-зависимое расщепление сАМР, связыванием с PDE7 конкурируя за PDE7 при связывании с субстратом, и (или) непосредственно взаимодействуя с PDE7, чтобы ингибировать PDE7-зависимое расщепление сАМР, которые являются в основном чистыми и существенно не содержащими других веществ, с которыми они могут быть найдены в природе, до степени практического и адекватного их намеченного использования.

Пептидные ингибиторы использовались успешно in vivo, чтобы вмешиваться в белок-белковые взаимодействия и каталитические участки. Например, пептидные ингибиторы молекул адгезии, структурно близкие к антигену, ассоциированному с функцией лимфоцитов-1 (LFA-1), были недавно одобрены для клинического использования в коагулопатиях (Ohman, E.M., et al., European Heart J., 16:50-55. 1995). Описаны короткие линейные пептиды (<30 аминокислот), которые препятствуют или мешают интегрин-зависимой адгезии (Murayama, 0., et al., J. Biochem., 120:445-51, 1996). Более длинные пептиды, располагающиеся в интервале от 25 до 200 аминокислотных остатков, также использовались успешно, чтобы блокировать интегрин-зависимую адгезию (Zhang, L., et al., J. Biol. Chem., 271 (47):29953-57, 1996). В общем, более длинные пептидные ингибиторы имеют более высокое сродство и (или) более медленную скорость диссоциации, чем короткие пептиды и, следовательно, могут быть более мощными ингибиторами. Также показано, что циклические пептидные ингибиторы являются эффективными ингибиторами интегринов in vivo при лечении воспалительных заболеваний человека (Jackson D.Y., et al., J. Med. Chem. 40:3359-68, 1997). Один метод получения циклических пептидов включает синтез пептидов, в которых концевыми аминокислотами пептида являются цистеины, таким образом, позволяя пептиду существовать в циклической форме посредством дисульфидного связывания между концевыми аминокислотами, что, как показано, улучшает сродство и период полураспада in vivo при лечении гемопоэтических опухолей (например, патент США №6 649 592 от Ларсона).

Синтетические пептидные ингибиторы PDE7

Ингибирующие пептиды PDE7, полезные в методах по изобретению, иллюстрируются последовательностями аминокислот, которые подражают целевым областям, важным для ферментной активности PDE7, таким как каталитический домен PDE7. PDE7A и PDE7B имеют идентичность 70% в каталитическом домене. (Hetman, J.M., et al., PNAS, 97 (1):472-476. 2000.) Каталитический домен PDE7A1 образуют аминокислоты 185-456 из последовательности SEQ ID NO:2. Каталитический домен PDE7A2 образуют аминокислоты 211-424 из последовательности SEQ ID NO:4. Каталитический домен PDEB образуют аминокислоты 172-420 последовательности SEQ ID NO:6. Ингибирующие пептиды, полезные в практике методов по изобретению, изменяются в размере от приблизительно 5 аминокислот до приблизительно 250 аминокислот. Можно также использовать молекулярное моделирование и рациональный молекулярный дизайн, чтобы произвести и отобрать пептиды, которые подражают молекулярной структуре каталитических областей PDE7 и ингибируют ферментную активность PDE7. Молекулярные структуры, используемые для моделирования, включают области, определяющие комплементарность (CDR) анти-PDE7 моноклональных антител. Методы идентификации пептидов, которые связываются с определенной мишенью, известны в технологии. Например, молекулярный импринтинг может использоваться для нового строительства макромолекулярных структур, таких как пептиды, которые связываются с определенной молекулой. См., например, Shea K.J., "Molecular Imprinting of Network Polymers: The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sites" (Молекулярный импринтинг синтетических сетчатых полимеров: Новый синтез макромолекулярного закрепления и каталитических участков), TRIP, 2 (5), 1994.

Как иллюстративный пример, один метод получения мимиков связывающих пептидов PDE7, представляет собой следующее. Полимеризуют функциональные мономеры связывающей области анти-PDE7 антитела, которое показывает ингибирование PDE7 (матрица). Матрицу затем удаляют с последующей полимеризацией второго класса мономеров в пустотах, оставленных матрицей, чтобы обеспечить новую молекулу, которая показывает одно или больше желательных свойств, которые подобны матрице. В дополнение к получению пептидов этим способом, могут быть получены другие молекулы, связывающие PDE7, которые являются ингибиторами PDE7, такие как полисахариды, нуклеозиды, лекарственные препараты, нуклеопротеины, липопротеины, углеводы, гликопротеины, стероиды, липиды, и другие биологически активные вещества. Этот метод полезен для дизайна большого разнообразия биологических мимиков, которые более устойчивы, чем их естественные аналоги, потому что их обычно получают свободно-радикальной полимеризацией функциональных мономеров, приводящей к связи с остовом, неразлагаемым биологически.

Пептиды, ингибирующие PDE7, могут быть получены, используя методы, известные в технологии, такие как твердофазный синтез, первоначально описанный в Merrifield, J. Amer. Chem. Soc., 85:2149-2154, 1963. Автоматизированный синтез может быть достигнут, например, используя пептидный синтезатор Aplied Biosystems 431A (Foster City, Calif.) в соответствии с инструкциями, обеспеченными изготовителем. Другие методики могут быть найдены, например, у Bodanszky, M., et al., Peptide Synthesis (Синтез пептидов), second edition, John Wiley & Sons, 1976, так же как в других справочных работах, известных специалистам в технологии. Пептиды могут также быть получены, используя стандартные методики генной инженерии, известные специалистам в данной области техники.

Кандидат в пептиды, ингибирующие PDE7, может быть проверен на способность функционировать как ингибитор PDE7 в одном из нескольких анализов, включая, например, анализ фосфодиэстеразы PDE7, как описано в Примере 1.

Ингибиторы экспрессии PDE7

В некоторых вариантах осуществления методов по изобретению ингибитор PDE7 является ингибитором экспрессии PDE7, способным ингибировать PDE7-зависимое расщепление cAMP (PDE7A, PDE7B или обе). В практике этого варианта осуществления изобретения представленные ингибиторы экспрессии PDE7 включают антисмысловые молекулы нуклеиновой кислоты PDE7 (такие как антисмысловая мРНК, антисмысловая ДНК или антисмысловые олигонуклеотиды), рибозимы PDE7 и молекулы иРНК PDE7.

Молекулы антисмысловой РНК и ДНК действуют так, чтобы прямо блокировать трансляцию мРНК PDE7 гибридизацией мРНК PDE7 и предотвращением трансляции белка PDE7. Антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты может быть создана многими различными способами, при условии, что она способна мешать экспрессии PDE7. Например, антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты может быть создана инвертированием области кодирования (или ее части) кДНК PDE7A1 (последовательность SEQ ID NO:1), кДНК PDE7A2 (последовательность SEQ ID NO:3) или кДНК PDE7B (последовательность SEQ ID NO:5) относительно ее нормальной ориентации для транскрипции, чтобы позволить транскрипцию ее комплемента. Методы дизайна и применения антисмысловых олигонуклеотидов известны в технологии и описаны, например, у Mautino, et al., Hum. Gene Ther., 13:1027-37, 2002; и Pachori, et al., Hypertension, 39:969-75, 2002, каждая из которых тем самым включена ссылкой.

Антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты обычно в основном идентична, по меньшей мере, части целевого гена или генов. Нуклеиновая кислота, однако, не должна быть совершенно идентичной, чтобы ингибировать экспрессию. Обычно, более высокая гомология может использоваться, чтобы компенсировать использование более короткой антисмысловой молекулы нуклеиновой кислоты. Минимальный процент идентичности обычно больше, чем приблизительно 65%, но более высокий процент идентичности может вызывать более эффективное подавление экспрессии эндогенной последовательности. В основном, большой процент идентичности, больше приблизительно 80%, обычно предпочтителен, хотя приблизительно 95% абсолютной идентичности обычно наиболее предпочтителен.

Антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты не должна иметь ту же самую структуру интрона или экзона как целевой ген, и некодирующие сегменты целевого гена могут быть одинаково эффективными при достижении антисмыслового подавления экспрессии целевого гена в качестве кодирующих сегментов. Последовательность ДНК из, по меньшей мере, приблизительно 8 нуклеотидов может использоваться как антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты, хотя более длинная последовательность предпочтительна. В настоящем изобретении типичным примером полезного ингибитора PDE7 является антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты PDE7, которая, по меньшей мере, на девяносто процентов идентична комплементу участка кДНК PDE7A1, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты сформулированной как последовательность SEQ ID NO:1. Другим типичным примером полезного ингибитора PDE7 является антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты PDE7, которая, по меньшей мере, на девяносто процентов идентична комплементу участка кДНК PDE7A2, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты, сформулированной как последовательность SEQ ID NO:3. Другим типичным примером полезного ингибитора PDE7 является антисмысловая молекула нуклеиновой кислоты PDE7, которая, по меньшей мере, на девяносто процентов идентична комплементу участка кДНК PDE7B, состоящему из последовательности нуклеиновой кислоты, сформулированной как последовательность SEQ ID NO:5.

Нацеливание антисмысловых олигонуклеотидов, чтобы связать мРНК PDE7, является другим механизмом, который может использоваться, чтобы снизить уровень синтеза белка PDE7. Например, синтез полигалактуроназы и мускаринового рецептора ацетилхолина типа 2 ингибируется антисмысловыми олигонуклеотидами, направленными на их соответствующие последовательности мРНК (патент США №5739119 от Ченга, и патент США №5759829 от Шьюмейкера). Кроме того, примеры антисмыслового ингибирования были продемонстрированы на ядерном белке циклин, на гене резистентности ко многим лекарствам (MDG1), на факторе межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), на Е-селектине, на тирозинкиназе-1 стволовых клеток (STK-1), на рецепторе стриарной ГАМК_А (CABA_A) и на человеческом эпидермальном факторе роста (EGF) (смотри, например, патент США №5801154 от Бараччини(Вагассгит); патент США №5789573 от Бейкера(Baker); патент США №5718709 от Консайдайн(Considine); и патент США №5610288 от Рубенстейн(Reubenstein)).

Была описана система, которая позволяет специалисту определять какие олигонуклеотиды полезны в изобретении, которое включает зондирование подходящих участков в целевой мРНК, используя расщепление рибонуклеазой Н (РНК-азой Н) как индикатор доступности последовательностей в пределах транскриптов. Scherr, M., et al., Nucleic Acids Res., 26:5079-5085, 1998; Lloyd, et al., Nucleic Acids Res., 29:3665-3673, 2001. Смесь антисмысловых олигонуклеотидов, которые комплементарны к определенным областям транскрипта PDE7 добавляют к клеточным экстрактам, экспрессирующим PDE7, и гибридизуют, чтобы создать уязвимый участок РНКазы Н. Этот метод может быть комбинирован с компьютеризованным выбором последовательности, который может предсказать оптимальный выбор последовательности антисмысловых составов, основанных на их относительной способности образовывать димеры, шпильки или другие вторичные структуры, которые бы снизили или запретили определенное связывание с целевой мРНК в клетке-хозяине. Этот анализ вторичной структуры и анализы выбора целевых участков могут быть выполнены, используя программное обеспечение анализа праймера OLIGO (Rychlik, I., 1997) и программное обеспечение алгоритма BLASTN 2.0.5 (Altschul, S.F., et al., Nucleic Acids Res., 25:3389-3402. 1997). Антисмысловые соединения, направленные на целевую последовательность предпочтительно включают от приблизительно 8 до приблизительно 50 нуклеотидов в длину. Антисмысловые олигонуклеотиды, включающие от приблизительно 9 до приблизительно 35 нуклеотидов, особенно предпочтительны. Авторы изобретения рассматривают все олигонуклеотидные композиции в интервале 9-35 нуклеотидов (то есть, соединения с 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34 или 35 основаниями в длину) высоко предпочтительными для практики антисмысловых методов по изобретению, основанных на олигонуклеотидах. Высоко предпочтительными целевыми областями мРНК PDE7 являются те, которые расположены у или около кодона AUG начала трансляции, и те последовательности, которые в основном комплементарны к 5' областям мРНК, например, между 0 и +10 областями нуклеотидной последовательности гена PDE7 (последовательности SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3 и SEQ ID NO:5).

Термин "олигонуклеотид", используемый в настоящем изобретении, относится к олигомеру или полимеру рибонуклеиновой кислоты (РНК) или дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или их миметикам. Этот термин также охватывает олигонуклеооснования, состоящие из естественных нуклеотидов, Сахаров и ковалентных межнуклеозидных (скелетных) соединений, а также олигонуклеотиды, имеющие не встречающиеся в природе модификации. Эти модификации позволяют вводить определенные желательные свойства, которые отсутствуют в естественных олигонуклеотидах, такие как пониженные токсические свойства, повышенная устойчивость против разложения нуклеазами и повышенная клеточная восприимчивость. В иллюстративных вариантах осуществления антисмысловые соединения по изобретению отличаются от врожденной ДНК модификацией фосфодиэфирной основы, чтобы увеличить жизнь антисмыслового олигонуклеотида, в котором фосфатные заместители заменяются тиофосфатными. Аналогично, один или оба конца олигонуклеотида могут быть замещены одним или больше производным акридина, которые вставляются между соседними парами оснований в пределах нити нуклеиновой кислоты.

Другой альтернативой антисмысловому является использование "РНК-интерференции" (РНКи). Двухниточные РНК (днРНК) могут вызвать сайленсинг генов млекопитающих in vivo. Оказалось, что естественная функция РНКи и сосупрессии является защита генома против инвазии мобильными генетическими элементами, такими как ретротранспозоны и вирусы, которые производят аберрантную РНК или днРНК в клетке-хозяине, когда они становятся активными (см., например, Jensen J., et al., Nut. Genet., 27:209-12, 1999). Двухниточная молекула РНК может быть получена синтезом двух нитей РНК, способных образовывать молекулу двухниточной РНК, каждая длиной от приблизительно 19 до 25 (например, 19-23) нуклеотидов. Например, молекула днРНК, полезная в методах по изобретению, может включать РНК, соответствующую участку, по меньшей мере, одной из последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3 последовательностей SEQ ID NO:5, и ее комплемент. Предпочтительно, по меньшей мере, одна нить РНК имеет 3' липкий конец из 1-5 нуклеотидов. Синтезированные нити РНК соединяются в условиях, которые образуют двухнитевую молекулу. Последовательность РНК может включать, по меньшей мере, 8 нуклеотидных участков последовательностей SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5 с полной длиной 25 нуклеотидов или меньше. Дизайн последовательностей малых интерферирующих РНК (siRNA, миРНК) для данной цели находится в пределах обычного умения специалиста в технологии. Имеются коммерческие фирмы, которые проектируют последовательность миРНК и гарантируют, по меньшей мере, 70%-ое снижение экспрессии (Qiagen, Valencia, CA).

Типичные короткие РНК, образующие шпильки (кшРНК, shRNA) и миРНК PDE7 и коммерчески доступны от Sigma-Aldrich Company (продукт # SHDNA_-NMJ302603; от SASI_Hs01_00183420 до SASI_Hs01_00010490).

днРНК (dsRNA) может применяться как фармацевтический препарат известными методами, в которых нуклеиновую кислоту вводят в желательную клетку-мишень. Обычно используемые методы передачи гена включают фосфат кальция, DEAE-декстран, электропорацию, микроинъекцию и вирусные методы. Такие методы изложены у Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (Текущие протоколы в молекулярной биологии), John Wiley & Sons, Inc., 1993. Терапевтические молекулы нуклеиновой кислоты могут быть изменены, чтобы пересекать гематоэнцефалический барьер. Например, было продемонстрировано, что фосфотиолатный антисмысловый олигонуклеотид, направленный к средней области А-бета амилоидного белка предшественника (АБП), введенный внутривенно, может полностью изменить познавательную способноть и дефициты памяти в мышиной модели болезни Альцгеймера. Banks W.A., et al., Journal of Pharm. and Exp.Therapeutics, 297 (3):1113-1121, 2001.

Рибозимы:

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитором PDE7 является рибозим, который специфично расщепляет мРНК целевой PDE7, такой как PDE7A, PDE7B или обеих. Рибозимы, которые имеют целью PDE7, могут быть использованы как ингибиторы PDE7, чтобы уменьшить количество и (или) биологическую активность PDE7. Рибозимы являются каталитическими молекулами РНК, которые могут расщеплять молекулы нуклеиновой кислоты, имеющие последовательность, которая является полностью или частично гомологичной последовательности рибозима. Можно проектировать трансгены рибозима, которые кодируют РНК рибозимов, которые специфично образуют пару с целевой РНК и расщепляет скелет фосфодиэстеразы в определенном месте, таким образом, функционально инактивируя целевую РНК. При выполнении этого расщепления рибозим сам не изменяется и, таким образом, способен к рециркуляции и расщеплению других молекул. Включение последовательностей рибозима в антисмысловые РНК придает им активность расщепления РНК, таким образом, увеличивая активность антисмысловых конструктов.

Рибозимы, полезные в практике изобретения обычно, включают гибридизирующую область, по меньшей мере, приблизительно девяти нуклеотидов, которая комплементарна в нуклеотидной последовательности, по меньшей мере, части целевой мРНК PDE7 и каталитической области, которая приспособлена расщеплять целевую мРНК PDE7 (см. в целом, Европейский патент №0321201; WO 88/04300; Haseloff. J., et al. Nature, 334:585-591, 1988; Fedor. M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:1668-1672. 1990; Cech T.R., et al., Ann. Rev. Biochem., 55:599-629, 1986).

Рибозимы могут иметь целью либо непосредственно клетки в форме олигонуклеотидов РНК, включающих рибозимные последовательности, либо введенные в клетку в качестве вектора экспрессии, кодирующего желательную рибозимную РНК. Рибозимы могут использоваться и применяться во многом аналогичным способом, как описано для антисмысловых полинуклеотидов. Антисмысловые РНК и ДНК, рибозимы и молекулы РНКи, полезные в методах по изобретению, могут быть получены любым способом, известным в технологии для синтеза молекул РНК и ДНК. Они включают методики химического синтеза олигодезоксирибонуклеотидов и олигорибонуклеотидов, известные в технологии, такие как, например, твердофазный фосфорамидитный (phosphoramidite) химический синтез. Альтернативно, молекулы РНК могут быть произведены транскрипцией in vitro и in vivo последовательностей ДНК, кодирующих антисмысловую молекулу РНК. Такие последовательности ДНК могут быть включены в большое разнообразие векторов, которые включают подходящие промоторы РНК-полимеразы, такие как промоторы полимеразы Т7 и SP6. Альтернативно, антисмысловые конструкты кДНК, которые синтезируют антисмысловую РНК конститутивно или индуцибельно, в зависимости от используемого промотора могут быть введены устойчиво в клеточные линии.

Различные известные модификации молекул ДНК могут быть представлены как средство увеличения стабильности и периода полураспада. Полезные модификации включают, но не ограничиваются ими, добавление фланкирующих последовательностей рибонуклеотидов или дезоксирибонуклеотидов к 5' и (или) 3' концу молекулы или использование тиофосфатного или 2'-O-метильного, а не фосфодизстеразного соединения в пределах олигодезоксирибонуклеотидного скелета.

IV. Методы скрининга ингибиторов РОЕТ, полезных для лечения расстройств движения, связанных с патологией неврологического нарушения движения

В другом аспекте осуществления обеспечены методы идентификации средства, которое ингибирует активность PDE7, полезных для лечения расстройств движения, связанных с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта, нуждающегося в этом. Методы этого аспекта изобретения включают: (а) определение ИК50 для ингибирования активности PDE7 для каждого из многочисленных средств; (b) отбор средств из многочисленных средств, имеющих ИК50 для ингибирования активности PDE7 меньше, чем приблизительно 1 мкМ; (с) определение ИК50 для ингибирования активности PDE4 из средств, имеющих ИК50 для ингибирования активности PDE7 меньше, чем приблизительно 1 мкМ; (а) идентификация средств, полезных для лечения нарушений движения, выбирая соединения, имеющие ИК50 для ингибирования активности PDE4 в 10 раз больше, чем ИК50 для ингибирования PDE7; и (е), оценку активности идентифицированных соединений в модельном анализе неврологического нарушения движения, в котором средство, которое имеет ИК50 для ингибирования PDE7 меньше, чем приблизительно 1 мкМ, и ИК50 для ингибирования активности PDE4 в 10 раз больше, чем ИК50 для ингибирования PDE7, определяется как эффективное в лечении, по меньшей мере, одного расстройства движения в модельном анализе, и указывает на ингибитор PDE7, полезный для лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта.

Типичные средства, которые могут использоваться в практике методов по этому аспекту изобретения включают молекулы, которые связываются с PDE7 и ингибируют ферментативную активность PDE7 (такие как маломолекулярные ингибиторы или пептиды блокирования, которые связываются с PDE7 и снижают ферментную активность), и молекулы, которые уменьшают экспрессию PDE7 на транскрипционном и (или) трансляционном уровне (такие как антисмысловые молекулы нуклеиновой кислоты PDE7, молекулы РНКи, специфические к PDE7, и рибозимы PDE7), тем самым препятствуя тому, чтобы PDE7 расщеплял сАМР.

V. Общее описание препаратов и определения.

В одном аспекте изобретение обеспечивает метод лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, количества ингибитора PDE7, эффективного, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7, в котором такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 при лечении расстройства движения. В некоторых вариантах осуществления метода неврологическое нарушение движения поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина. В некоторых вариантах осуществления метода, неврологическое нарушение движения выбирают из группы: болезнь Паркинсона, постэнцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС) и синдром беспокойных ног (СБН). В других вариантах осуществления неврологическое нарушение движения выбирают из группы, состоящей из синдрома Турретта, болезнь Хантингтона (например, хорея Хантингтона) и лекарственный паркинсонизм.

Для каждого из химических соединений ингибиторов PDE7, полезных в методе по настоящему изобретению, включаются все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры.

Соединения включают не только рацемические соединения, но также и оптически активные изомеры. Когда ингибиторы PDE7 желательно получить как единственный энантиомер, то он может быть получен либо расщеплением конечного продукта, либо стереоспецифическим синтезом из либо изомерно чистого исходного материала, либо с использованием хирального вспомогательного реагента, например, см. Ма, Z., et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8 (6):883-888, 1997. Расщепление конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала может быть достигнуто любым подходящим методом, известным в технологии. Дополнительно, в ситуациях, где таутомеры соединений возможны, настоящее изобретение предназначено, чтобы включать все таутомерные формы соединений.

Ингибиторы PDE7, которые содержат кислотные фрагменты, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с подходящими катионами. Подходящие фармацевтически приемлемые катионы включают катионы щелочнго металла (например, натрия или калия) и щелочноземельного металла (например, кальция или магния). Фармацевтически приемлемые соли ингибиторов PDE7, которые содержат основный центр, являются кислотными аддиционными солями, образованными с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры включают соли: хлоргидрат, бромгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или вторичный кислый фосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метанфульгонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. В свете вышесказанного любая ссылка на соединения, полезные в методе по изобретению, появляющиеся в настоящем изобретении, предназначена включать ингибиторы PDE7, так же как их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Соединения по настоящему изобретению могут быть терапевтически введены как чистый химикат, но предпочтительно применять ингибиторы PDE7 как фармацевтический препарат или состав. Соответственно, настоящее изобретение далее предусматривает фармацевтические препараты или составы, включающие ингибиторы PDE7 или их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или больше фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, другим терапевтическим и (или) профилактическим ингредиентами. Подходящими носителями являются вещества, совместимые с другими ингредиентами состава и не вредящие реципиенту. Соединения по настоящему изобретению можно также перенести в систему подачи, чтобы предусмотреть пролонгированное выделение или расширенную восприимчивость или активность соединения, такую как липосомальная система или система гидрогеля для инъекции, микрочастицы, наночастицы или мицеллярная система для перорального или парентерального введения, или капсулы для ступенчатого перорального введения.

В частности, отобранный ингибитор PDE7, полезный в методе по настоящему изобретению, полезен один или в комбинации с одним или больше дополнительными терапевтическими средствами, например, такими как: агонист рецептора допамина, предшественник агониста рецептора допамина, другое допаминергическое средство, или их комбинация. Примеры агонистов рецептора допамина и их предшественников включают, например, леводопа (также называемый "L-допа"), карбидопа, бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин и лисурид. Другие средства, полезные в комбинации с отобранным ингибитором PDE7, включают антихолинергические лекарственные средства, такие как бипериденНСl, бензтропинмезилат, проциклидин и тригексифенидил; ингибиторы моноаминоксидазы В, такие как Элдеприл (Eldepryl™), Атаприл (Atapryl™) и Карбекс (Carbex™) и антагонист NMDA (N-метил-D-аспартат), амантадин (Symmetrel™).

В одном варианте осуществления отобранный ингибитор PDE7 полезен в комбинации с одним или больше дополнительными терапевтическими средствами или предшественниками терапевтических средств, которые активируют рецептор D1 допамина и (или) увеличивают концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях и (или) нигростриарной синаптической трещине. Такие средства включают L-допа, неселективные агонисты рецептора допамина, такие как апоморфин, бромокриптин и перголид; и D1 селективные средства, такие как АВТ431, А86929, и SKF38393.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает метод лечения расстройства движения, связанного с патологией болезни Паркинсона, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, ингибитора PDE7, эффективного, чтобы ингибировать ферментную активность PDE7, в котором такое ингибирование PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 в лечении расстройства движения. Как показано в Примерах 5-7 настоящего изобретения, отобранные ингибиторы PDE7 полезны в лечении расстройства движения, связанного с патологией болезни Паркинсона. В контексте болезни Паркинсона лечение включает характеристическое лечение, чтобы уменьшать, облегчать, маскировать или предотвращать симптомы, по меньшей мере, одного расстройства движения, отобранного из группы, состоящей из трясения в покое, негибкости, брадикинезии, или дефицита постуральных рефлексов.

Соединения и фармацевтические препараты, подходящие для использования в настоящем изобретении включают препараты, в которых активный ингредиент применяется в эффективном количестве, чтобы достигнуть его намеченной цели. Более конкретно, "терапевтически активное количество" означает количество, эффективное чтобы предотвращать развитие симптомов в, или облегчать настоящие симптомы болезни, подлежащей лечению. Определение эффективного количества является хорошим в пределах способности специалистов в технологии, особенно в свете подробного описания, обеспеченного в настоящем изобретении. Далее оценивают, что количество соединения по изобретению, требуемого для использования в лечении, изменяется в зависимости от природы состояния, подлежащего лечению, и от возраста и состояния пациента и, в конечном счете, определяется лечащим врачом. Однако, обычно дозы, используемые для лечения взрослого человека, находятся в интервале от 0,001 до приблизительно 100 мг/кг в сутки.

"Терапевтически эффективная доза" относится к тому количеству соединения, которое заканчивается достижением желательного эффекта в лечении или улучшении расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения. Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений могут быть определены стандартной фармацевтической процедурой на клеточных культурах или подопытных животных, например, для того, чтобы определить ЛД50 (доза, летальная для 50% популяции) и ЭД50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции).

В одном варианте осуществления терапевтически эффективной дозой является количество ингибитора PDE7, достаточное, чтобы ингибировать ферментную активность PDE7 в нейронной клетке. В другом варианте осуществления методов по изобретению терапевтически эффективной дозой является количество ингибитора PDE7, достаточное, чтобы ингибировать ферментную активность PDE7 в стриарных нейронах. Определение эффективной дозы ингибитора PDE7, достаточное, чтобы пересечь клеточную мембрану и замедлить ферментную активность PDE7 в клетке, может быть определено, используя клеточный анализ для ингибирования PDE7, такой как описан у Smith S.J., et al., Molecular Pharmacology, 66 (6):1679-1689 (2004), тем самым включенный ссылкой. Определение эффективной дозы ингибитора PDE7, достаточной, чтобы ингибировать ферментную активность PDE7 в полосатом теле, может быть определено, используя анализ для измерения эффекта ингибитора PDE на уровень сАМР в полосатом теле, как описано у Siuciak J.A. et al., Neuropharmacology, 51:386-396 (2006), тем самым включенный ссылкой.

Отношение дозы между токсическими и терапевтическими эффектами является терапевтическим индексом, который выражается как отношение между ЛД50 и ЭД50. Предпочтительны соединения, которые показывают высокие терапевтические индексы. Данные, полученные из такого анализа, могут использоваться в определении интервала дозировки для использования на людях. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в пределах интервала циркулирующих концентраций, который включает интервал ЭД50, зависящий от используемой дозировочной формы и используемого пути введения.

Токсичность и терапевтическая эффективность ингибиторов PDE7 могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами, использующими модели подопытных животных, такие как МФТП мышиная модель, описанная в Примерах 5-7. Используя такие модели животных, NOAEL (отсутствие уровня наблюдаемого неблагоприятного эффекта, ОУННЭ) и MED (минимально эффективная доза, МЭД) могут быть определены, используя стандартные методы. Отношение дозы между NOAEL и эффектами MED эффектами является терапевтическим отношением, которое выражается как отношение NOAEL/MED. Ингибиторы PDE7, которые показывают большие терапевтические отношения или индексы, наиболее предпочтительны. Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на подопытных животных, могут использоваться в определении интервала дозировок для использования на людях. Дозировка ингибитора PDE7 предпочтительно находится в пределах интервала циркулирующих концентраций, которые включают MED при небольшой токсичности или при отсутствии токсичности. Дозировка может изменяться в пределах этого интервала в зависимости от используемой дозировочной формы и используемого пути введения.

Для любого состава соединений терапевтически эффективная доза может быть оценена, используя модели на животных. Например, доза может быть определена в модели на животных, чтобы достигнуть циркулирующей концентрации в плазме или интервала в мозговой ткани, который включает MED. Количественные уровни ингибитора PDE7 в плазме или мозге могут также быть измерены, например, как описано в Примере 4 настоящего описания.

Точный состав, путь введения и дозировка могут быть выбраны отдельным врачом с учетом состояния пациента. Количество дозировки и интервал могут быть отрегулированы индивидуально, чтобы обеспечить уровни активного компонента в плазме, которые достаточны, чтобы поддерживать терапевтические эффекты.

Желательная доза может обычно вводиться как единственная доза или как многократные дозы, вводимые с соответствующими интервалами, например как две, три, четыре или больше субдоз в сутки. Практически, врач определяет фактический режим дозирования, который является самым подходящим для отдельного пациента, и дозировка меняется в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента. Дозировки, описанные выше, являются типичными для среднего случая, но могут быть отдельные примеры, в которых нужны более высокие или более низкие дозировки, и такие случаи находятся в рамках настоящего изобретения.

Препараты по настоящему изобретению могут вводиться стандартным способом для лечения указанных болезней, а именно, перорально, парентерально, через слизистую (например, подъязычно или защечно), местно, чрезкожно, ректально, ингаляцией (например, носовой или глубокой ингаляцией легких). Парентеральное введение включает, но не ограничивается ими, внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, внутриоболочковое и внутрисуставное введение. Парентеральное введение также может быть достигнуто, используя методику высокого давления, такую как система POWDERJECT™.

В другом аспекте это изобретение обеспечивает фармацевтические препараты, включающие ингибиторы PDE7 для лечения неврологических нарушений движения, таких как болезнь Паркинсона, послеэнцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

Для защечного или перорального введения фармацевтический препарат может быть в форме таблеток или лепешек, составленных обычным способом. Например, таблетки и капсулы для перорального приема могут содержать обычные инертные наполнители, такие как связующие вещества (например, сироп, акация, желатин, сорбит, трагакант, мазь на основе камеди крахмала или поливинилпирролидон), наполнители (например, лактоза, сахар микрокристаллический, целлюлоза, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит), смазки (например, магния стеарат, стеариновая кислота, тальк, полиэтиленгликоль или оксид кремния), дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрийгликолят крахмала) или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты согласно методам, известным в технологии.

Альтернативно, соединения по настоящему изобретению могут быть включены в пероральные жидкие препараты, такие как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, например. Кроме того, составы, содержащие эти соединения, могут быть представлены как сухие продукты для приготовления с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, такие как сироп сорбита, метилцеллюлоза, сироп глюкоза/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксилметилцеллюлоза, гель алюминия стеарата, и гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, такие как лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), такие как миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, пропиленгликоль, и этиловый спирт; и консервирующие средства, такие как метил или пропил п-гидроксибензоат и сорбиновая кислота.

Такие препараты также могут быть составлены как свечи, например, содержащие обычные основы свечи, такие как масло какао или другие глицериды. Составы для ингаляции обычно могут быть обеспечены в форме раствора, суспензии или эмульсии, которая может применяться как сухой порошок или в форме аэрозоля, используя обычный пропеллант, такой как дихлордифторметан или трихлорфторметан. Обычно местные и трансдермальные составы включают обычные водные или неводные носители, такие как глазные капли, кремы, мази, лосьоны, пасты или имеют форму содержащего лекарственное вещество пластыря, бляшки или мембраны.

Дополнительно, составы по настоящему изобретению могут быть составлены для парентерального введения инъекцией или вливанием. Составы для инъекций могут быть в форме суспензий, растворов, или эмульсий в масляных или водных носителях, и может содержать составы, такие как суспендирующие, стабилизирующие и (или) диспергирующие средства.

Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошковой форме для соединения с подходящим носителем (например, стерильная, безводородная вода) перед использованием.

Состав по настоящему изобретению также может быть составлен как депо-препарат (depot preparation). Такие долгодействующие составы могут вводиться имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Соответственно, соединения по изобретению могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, эмульсия в приемлемом масле), ионообменными смолами или умеренно растворимыми производными (например, умеренно растворимая соль).

Таким образом, изобретение обеспечивает в дальнейшем аспекте фармацевтический препарат, включающий ингибитор PDE7, вместе с их фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Настоящее изобретение далее обеспечивает способ получения фармацевтического состава, включающего ингибитор PDE7, который включает смешивание ингибитора PDE7 с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Гематоэнцефалический барьер:

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE7 вводится так, чтобы или пройти через Гематоэнцефалический барьер или избежать его. Предпочтительно ингибитор, соединение или состав, применяемые в методе лечения, могут пересекать Гематоэнцефалический барьер в достаточных количествах и по достаточной норме, так чтобы позволить лечение нарушения движения. Методы для того, чтобы позволить средствам проходить через Гематоэнцефалический барьер известны в технологии и включают уменьшение размера средства, обеспечивая гидрофобные факторы, которые облегчают проход, и сопряжение с молекулой носителя, которая имеет реальную проницаемость через гематоэнцефалический барьер.

В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ингибитора PDE7, которое достигает концентрации в мозговой ткани, равной или выше ИК50 активности данного ингибитора PDE7. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы PDE7 вводятся способом и при дозировке, которая дает пиковую концентрацию приблизительно больше в 1, 1,5, 2, 2,5, 5, 10, 20 или больше раз концентрации ИК50 для ингибирования PDE7A или PDE7B.

В некоторых случаях, ингибиторы PDE7 или их комбинация вводятся хирургической процедурой имплантации катетра, соединенного с насосом. Насос может быть имплантирован или установлен экстракорпорально. Введение ингибитора PDE7 может осуществляться прерывистыми импульсами или непрерывным вливанием. Устройства для инъекции в дискретные области мозга известны в технологии. В определенных вариантах осуществления ингибитор PDE7 или препарат, включающий ингибитор PDE7, вводят локально инъекцией в желудочек мозга, черную субстанцию, полосатое тело, голубое пятно, базальное ядро Мейнерта, ядро педункулопонтина, кору головного мозга и (или) спинной мозг.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Этот Пример описывает анализ измерения потенции ингибиторов PDE7 и демонстрирует потенцию ингибирования PDE7 нескольких типичных ингибиторов PDE7, полезных в методах по изобретению.

Методы:

Составы, перечисленные в Таблице 1, были испытаны на ингибирующую активность в фосфодиэстеразном анализе PDE7, выполненном, используя рекомбинантные человеческие ферменты PDE7A и 7В, экспрессируемые в бакуловирусной системе. Рекомбинантный человеческий фермент PDE7A был приобретен в BPS Bioscience (Catalog #60070), Genbank Accession No. NM_002603 (с концевыми 121 аминокислотами) с N-концевой меткой GST, MW=66 кДа, экспрессированный в клеточной системе экспрессии Sf9, инфецируемой бакуловирусом, с удельной активностью 302 пмол/мин/мкг. Рекомбинантный человеческий фермент PDE7B был приобретен в BPS Bioscience (Catalog #60071), Genbank Accession No. NM_018945 (с концевыми 107 аминокислотами) с N-концевой меткой GST, MW=66 кДа, экспрессированный в клеточной системе экспрессии Sf9, инфецируемой бакуловирусом, с удельной активностью 53 пмол/мин/мкг.

Таблица 1 Ингибиторы PDE7 Идентификационный номер, ИД; (ID) Сравнительный номер соединения (Compound Reference Number) MB (молекулярный вес, MW) ОМ69 1 353.42 ОМ056 2 353.42 ОМ955 3 310.78 ОМ956 4 330.45

Анализ активности PDE7:

Используемый метод анализа был анализом сцинтилляции сближения (SPA) (полученным от GE Healthcare, Product Code TRKQ7100), с [³H]-cGMP в качестве субстрата (инструкция по SPA, Amersham Biosciences). Очищенные человеческие PDE7A и PDE7B (полученные от BPS Biosciences, San Diego, CA) были разбавлены и сохранены в растворе, содержащем 25 мМ Tris-Cl) (трис(гидроксиметиламино)метана, Трис-Cl) (рН 8.0), 100 мМ NaCl, 0,05% Tween 20 (Твин 20), 50% глицерина и 3 мМ DTT (дитиотреитол). Анализы PDE7 были выполнены в следующей реакционной смеси (конечные концентрациии): 50 мМ Трис-Cl (Tris-Cl) (8,0), 8,3 мМ MgCl₂, 1,7 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота, ЭГТУК), 0,5 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), 5% ДМСО (диметилсульфоксид) (за исключением ОМ056, который был в 2,5% ДМСО), и 2 нг PDE7A или 0,2 нг рекомбинантного белка PDE7B в конечном объеме 0,1 мл.

Для определения значений ИК50 ДЛЯ PDE7A или PDE7B анализы проводили в двух экземплярах на одном планшете при восьми концентрациях ингибитора с известным ингибитором PDE7 (BRL50481) при надежном контроле. Концентрации ингибитора изменялись от 0,61 нМ до 10000 нМ, за исключением ОМ056, для которого интервал составлял от 0,24 нМ до 4000 нМ. Реакции были инициированы добавлением фермента, культивированы в течение 20 минут при 30°С, и затем завершались добавлением 50 мкл SPA гранул, содержащих Zn²⁺.

Смесь встряхивали, позволяли осесть в течение 3 часов, затем продукцию [³H]-5'-AMP из субстрата количественно определяли подсчетом сцинтилляций в счетчике планшетов Wallac®. Результаты в чистых значениях импульсов в минуту были приспособлены к четырем параметрам логистической модели, используя Excel Solver®.

Результаты:

Результаты анализа ингибирования фермента фосфодиэстеразы PDE7 суммированы ниже в Таблице 2 и показаны в Фигурах 3А-6В.

Таблица 2 Величина ИК₅₀ типичных ингибиторов по отношению к ингибированию PDE7A и PDE7B ИД соединения (Compound ID) Номер соединения ИК50 PDE7A ИК₅₀ PDE7B Отношение 7А/7В ОМ69 1 1.30 nM 4.8 nM* 3.69 ОМ056 2 5.67 nM 9.27 nM 1.63 ОМ955 3 51.8 nM 106 nM* 2.05 ОМ956 4 140 nM 144 nM* 1.03

*ОМ69 был ранее испытан авторами изобретения на ингибирование активности PDE7A и PDE7B. Что касается величины ИК₅₀ для ингибирования PDE7B с помощью ОМ69, отмечено, что в начальном анализе, использующем другую методологию анализа, значение ИК₅₀ было 96,9 нМ. В том начальном анализе, фоновый сигнал (импульсы в минуту) был высоким относительно максимального сигнала, а коэффициент Хилла был низким: находки, которые подвергают сомнению надежность результатов начального анализа.

Результаты анализа, показанные выше в Таблице 2, указывающие на величину ИК₅₀ для ингибирования PDE7B с помощью ОМ69 (4,8 нМ), как полагают, являются более точным значением поскольку, как показано на Фигуре 3В, величину r² для соответствия 4-параметрической логистической дозозависимой модели оценивают как 0,9988, как ожидалось бы для простого конкурентного ингибитора. Величина ИК₅₀ для ингибирования PDE7A с помощью ОМ69 в начальных характеристиках анализа составляла 3,5 нМ, не согласуясь со значением для ингибирования PDE7A (1,30 нМ), приведенным в Таблице 2.

Фигуры 3А, 4А, 5А и 6А являются графиками, иллюстрирующими зависимость ингибирующей активности PDE7A (ИК₅₀), выраженной как импульсы в минуту (ИВМ), от концентрации типичных ингибиторов PDE7: ОМ69, ОМ955, ОМ956 и ОМ056, соответственно, в интервале концентраций от 0,61 нМ до 10000 нМ (для ОМ69, ОМ955 и ОМ956), или интервале концентраций от 0,24 нМ до 4000 нМ (для ОМ056).

Фигуры 3В, 4В, 5В и 6В являются графиками, иллюстрирующими зависимость ингибирующей активности PDE7B (ИК₅₀), выраженной как импульсы в минуту (ИВМ), от концентрации типичных ингибиторов PDE7: ОМ69, ОМ955, ОМ956 и ОМ056, соответственно, в интервале концентраций от 0,61 нМ до 10000 нМ (для ОМ69, ОМ955 и ОМ956), или интервале концентраций от 0,24 нМ до 4000 нМ (для ОМ056).

Эти результаты указывают, что ОМ69 и ОМ056 ингибируют как PDE7A, так и PDE7B с высокой потенцией, в то время как ОМ955 и ОМ956 ингибируют оба этих фермента с умеренной потенцией. Соединения ОМ69, ОМ056, ОМ955 и ОМ956 показывают незначительную селективность или отсутствие селективности между PDE7A и PDE7B.

Пример 2

Этот Пример описывает ряд анализов для измерения селективности ингибиторов PDE7, и демонстрирует, что ОМ69 (соединение 1), ОМ056 (соединение 2), ОМ955 (соединение 3), и ОМ956 (соединение 4), каждый селективно ингибирует PDE7 по сравнению со всеми другими проверенными фосфодиэстеразными ферментами. Эти анализы включали представителя каждого семейства PDE за исключением PDE6.

Методы:

Активность фосфодиэстеразы была измерена анализом сцинтилляции сближения (SPA, GE Healthcare, Product Code TRKQ7100) с [³H]-cAMP в качестве субстрата для PDE 3А, 4А, 8А, или с [³H]-cGMP в качестве субстрата для PDE 1В, 2А, 5А, 9А, 10А и 11А. Очищенные человеческие PDE1B, PDE2A, PDE3A, PDE4A, PDE5A, PDE8A, PDE9A и PDE11A4 были получены из BPS Bioscience, San Diego, CA. Очищенный мышиный PDE10A был также получен из BPS Bioscience. Отмечено, что мышиная PDE10A показывает кинетическое и ингибирующее поведение, которое неотличимо от поведения человеческого PDE 10. Поэтому, результаты, полученные с мышиной PDE 10A, как полагают, являются характерными для человеческой PDE 10.

Очищенные ферменты PDE были каждый разбавлены и хранились в растворе, содержащем 25 мМ Трис-Cl (рН 8,0), 100 мМ NaCl, 0,05% Твин 20, 50%-ый глицерин и 3 мМ DTT, Анализы PDE выполняли в следующей аналитической смеси (конечные концентрации): 50 мМ Трис-Cl (рН 8,0), 8,3 мМ MgCl₂, 1,7 мМ ЭГТУК, 0,5 мг/мл БСА, 2,5% ДМСО и между 0,2 нг и 6 нг белка PDE (в зависимости от активности фермента) в заключительном объеме 0,1 мл.

Анализы были выполнены в двойном экземпляре на четырех концентрациях (10 мкМ, 1,25 мкМ, 0,156 мкМ и 0,019 мкМ) ингибиторов PDE7: ОМ69 (соединение 1), ОМ056 (соединение 2), ОМ955 (соединение 3) и ОМ956 (соединение 4). Реакции были инициированы добавлением фермента, культивированы в течение 20 минут при 30°С и затем завершены добавлением 50 мкл гранул SPA, содержащих Zn²⁺.

Смесь встряхивали и давали отстояться в течение 3 часов. Затем продукцию [³H]-ATP или [³Н]-СМР из субстрата количественно анализировали подсчетом сцинтилляционных импульсов в планшетном счетчике Wallac®. Результаты в чистых значениях импульсов в минуту были приспособлены к четырех-параметрической логистической модели, используя Excel Solver®. Для вычисления отношений селективности величины ИК₅₀, полученные с каждым ферментом, были разделены на величины ИК₅₀, полученные с PDE7A в Примере 1.

Результаты:

Таблица 3 показывает результаты анализа селективности с четырьмя ингибиторами PDE7, анализированных относительно группы тестированных PDE. Величины в Таблице 3 показаны в единицах кратной селективности для PDE7A относительно другой PDE, и определялись делением величины ИК₅₀ для указанной PDE на величину ИК₅₀ для PDE7A в Примере 1. Таким образом, например, значение кратности 342 для ОМ955 с PDE1B означает, что ОМ955 является в 342 раза менее мощным ингибитором PDE 1B по сравнению с PDE7A. Количества, показанные в круглой скобке, являются величинами ИК₅₀ для PDE7A различных соединений из Примера 1. Значения кратной селективности, приведенные в Таблице 3 как "больше, чем", отражают ситуации, в которых самая высокая концентрация соединения только слабо ингибировала мишень-фермент (то есть, меньше, чем на 50%), а более высокие концентрации не могли использоваться, поскольку соединение становилось нерастворимым в аналитической смеси. В результате только минимальная оценка селективности могла быть произведена.

Таблица 3 Селективность по PDE7A типичных ингибиторов PDE7 Мишень ОМ69 (Соединение 1), кратная селективность ОМ056 (Соединение 2), кратная селективность ОМ955 (Соединение 3), кратная селективность ОМ956 (Соединение 4), кратная селективность PDE1B 29,608 D1750 342 D71 PDE2A 11,100 5670 209 546 PDE3A 8170 D1750 D192 D71 PDE4A 6500 942 113 D71 PDE5A 4630 3300 355   PDE7A 1 1 1 1 (1.30 нМ) (5.67 нМ) (51.8 нМ) (140 нМ) PDE7B 3.7 1.6 2.0 1.0 PDE8A 07700 D1750 D192 D71 PDE9A D7700 D1750 D192 D71 PDE10A 1050 428 379 106 PDE11A 7070 2600 D192 D71

Обсуждение Результатов:

Как показано выше в

Таблице 3, типичные ингибиторы PDE7: ОМ69, ОМ056, ОМ955 и ОМ956, все являются селективными для PDE7A и PDE7B по сравнению с PDE1B, PDE2A, PDE3A, PDE4A. PDE5A, PDE8A, PDE9A, PDE10A, и PDE11A.

Как показано в Таблице 3, ОМ69 (соединение 1) является мощным ингибитором обеих PDE7A (ИК₅₀=1,3 нМ) и PDE7B (ИК₅₀=4,8 нМ), показывает больше, чем 1000-кратную селективность для ингибирования фермента PDE7A по сравнению с другими PDE и 250-кратную селективность для ингибирования фермента PDE7B по сравнению с другими PDE.

Как далее показано в Таблице 3, ОМ056 (соединение 2) является мощным ингибитором обеих PDE7A (ИК₅₀=5,7 нМ) и PDE7B (ИК₅₀=9,27 нМ), показывает больше, чем 400-кратную селективность для ингибирования фермента PDE7A по сравнению с другими PDE, и больше, чем 200-кратную селективность для ингибирования фермента PDE7B по сравнению с другими PDE.

Как далее показано в Таблице 3, ОМ955 (соединение 3), является умеренно мощными ингибитором обеих PDE7A (ИК₅₀=51,8 нМ) и PDE7B (ИК₅₀=106 нМ) и показывает больше, чем 100-кратную селективность для ингибирования фермента PDE7A по сравнению с другими PDE и больше, чем 50-кратную селективность для ингибирования фермента PDE7B по сравнению с другими PDE.

Как также показано в Таблице 3, ОМ956 (соединение 4), является умеренно мощными ингибитором обеих PDE7A (ИК₅₀=140 нМ) и PDE7B (ИК₅₀=144 нМ) и показывает больше, чем 71-кратную селективность для ингибирования ферментов PDE7A и PDE7B по сравнению с другими PDE.

Эти результаты, взятые вместе с результатами, описанными в Примерах 4-7, демонстрируют, что ингибирование активности PDE7 является необходимым и достаточным для вылечивания расстройств движения, наблюдаемых после введения этих соединений в мышиной МФТП модели. Кроме того, использование избирательно действующих ингибиторов PDE7, а не неизбирательных ингибиторов PDE обеспечивает преимущество меньшей токсичности, поскольку они не будут значительно ингибировать PDE, которые, как известно, вызывает нежелательные эффекты, такие как PDE3 и PDE4.

Пример 3

Этот Пример описывает метод оценки метаболической стабильности ингибиторов PDE7 и способности ингибиторов PDE7 к распределению в мозгу мыши in vivo.

Протокол испытания на животных

Мышиная линия: Взрослые самцы C57BL/6J; отобранные производители (retired breeders), возраст 7-9 месяцев (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA), отдельно размещенные.

Введение соединений: Каждый ингибитор PDE7 (ОМ69 (соединение 1), ОМ056 (соединение 2), ОМ955 (соединение 3) и ОМ956 (соединение 4)) растворяли в носителе, состоящем из диметилсульфоксида (ДМСО), 0,03 М фосфорной кислоты и Твин 80 (5:95:0.2) и вводили интраперитонеальным путем в дозе 10 мг/кг.

Сбор образцов крови и мозга; немедленно перед сбором тканей мыши были анестезированы авертином. Образцы целого мозга или плазмы были собраны у трех животных в точках времени 15 минут, 30 минут, 60 минут, 120 минут и 240 минут после инъекции. Пробы крови отбирали из ретроорбитального пространства. Плазма была получена, и красные клетки удаляли центрифугированием. Мыши были обрызганы солевым раствором, чтобы удалить загрязняющую кровь. Мозги удаляли и быстро замораживали в жидком азоте для последующего анализа. Образцы плазмы и мозга хранили при -80°С или на твердой углекислоте, а концентрацию соединения определяли хромато-масс-спектрометрическим анализом следующим образом:

Целая мозговая ткань была гомогенизирована, используя Mini-Beaddeater-8ТМ (BioSpec Products, Bartlesville, OK). Плазма или гомогенизированные образцы мозга осаждали ацетонитрилом и фильтровали в 96-луночный формат, используя 0,20-мкм фильтрационный планшет Captiva® (Varian Corp., Lake Forest, CA). Фильтраты испаряли под азотом до сухого состояния при 50°С и затем перерастворяли для хромато-масс-спектрометрического анализа.

Количественные измерения ингибитора в образцах плазмы и мозга получены, используя Thermo Ultra тройной квадрупольный масс-спектрометр (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA), используя ионизацию электрораспылением в способе получения и накопления данных мониторингом множественных реакций. Экстракты образцов вводили в колонку 2,1×30 мм для жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC), упакованную Xterra С18-MS (HPLC) (Waters Corp., Milford, MA). Мобильную фазу, элюирующую соединение из колонки HPLC, применяли, используя насос для четырехкомпонентных систем Thermo Surveyor MS Plus HPLC (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA) и автоинжектор HTC PAL (LEAP Technologies, Chapel Hill, NC).

Результаты:

Данные по концентрации в ткани ОМ69 (соединение 1), ОМ056 (соединение 2), ОМ955 (соединение 3) и ОМ956 (соединение 4) собирали от 3 мышей в точках времени и усредняли. Фигура 7 графически иллюстрирует концентрацию в плазме, концентрацию в мозге и мозг/плазма отношение соединения ОМ69 (соединение 1) в течение 240-минутной динамики. Как показано в Фигуре 7, в течение первых 15 минут после экспонирования, ОМ89 был обнаружен в плазме (51 нг/г) и мозговой ткани (25 нг/г). Пиковые уровни были замечены через 30 минут после интраперитонеальной инъекции (плазма 59 нг/г и мозг 44 нг/г), после которых уровни в плазме и мозге быстро падали. Во всех пунктах времени, когда уровни в мозге и плазме были больше, чем нижний предел количественной оценки в хромато-масс-спектрометрическом анализе LC/MS/MS (2 нг/г), мозг/плазма отношения составляли 45-75%.

Используя подход, описанный для соединения ОМ69, вычисляли отношение полного воздействия в мозге (область под кривой; AUC), деленное на полное воздействие в плазме для каждого испытанного соединения. Результаты показаны ниже в Таблице 4. Значения отношений больше, чем "1", указывают, что соединение концентрировалось в мозге. Значения, которые показаны как ">1", указывают, что уровни соединений были уже высоки в мозге к тому времени, когда первые измерения были проведены. В результате отношение 1 представляет минимальную оценку в этих случаях.

Таблица 4 Соотношение Мозг/Плазма для соединений ингибиторов PDE7 Соединение Отношение полная доза в мозге/полная доза в плазме ОМ69 (Соединение 1); 0.78 ОМ056 (Соединение 2); 1.8 ОМ955 (Соединение 3); >1 ОМ956 (Соединение 4); >1

Обсуждение Результатов:

Данные, показанные на Фигуре 7, предполагают, что ОМ69 (соединение 1) достигает концентрации в мозге 44 нг/г, которая соответствует 124 нМ за 30 минут после инъекции дозы 1 мг/кг. Допуская линейность накопления и равномерность распределения в мозге, дозы 0,1 мг/кг мышам, как ожидалось, приведут к максимальным концентрациям 12,4 нМ, которые достаточны, чтобы достигнуть ингибирования PDE7 в мозге, основанного на величинах ИК₅₀, равных 1,3 нМ и 4,8 нМ, сообщенных в Примере 1. Аналогичные вычисления для трех других соединений, испытанных в МФТП модели (как описано в Примерах 5-7), дают следующие результаты для максимальных концентраций в мозге при дозах и точках времени, где эффективность наблюдалась: ОМ955: 241 нМ при 0,5 мг/кг; ОМ956: 328 нМ при 0,5 мг/кг; ОМ056: 71 нМ при 0,5 мг/кг. В каждом случае замечено, что эти уровни, по меньшей мере, двухкратно превышают большее значение из величин ИК₅₀ соединений, чтобы ингибировать PDE7A или PDE7B.

Пример 4

Пример демонстрирует, что ОМ69 (соединение 1), типичный ингибитор PDE7, не взаимодействует значительно с известными мишенями болезни Паркинсона.

Методы:

Типичный ингибитор PDE7, ОМ69 (соединение 1), испытан в отношении группы известных мишеней болезни Паркинсона, чтобы определить имеются ли доказательства взаимодействия с какой-либо из испытанных мишеней.

Анализ:

1. Анализ фермента катехол-O-метилтрансфераза (СОМТ)

Катехол-O-метилтрансферазу (СОМТ) анализировали, как описано у Zurcher, G., et al., J. Neurochem., 38:191-195, 1982, используя следующие изменения. Источник СОМТ выделяли из свиной печени. Субстратом был 3 мМ катехол + S-аденозил-L-[метил-³H]-метионин. Регулируемым носителем был 1% ДМСО. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (100 мМ фосфата калия, 10 мМ MgCl₂, 3 мМ DTT (дитиотреитола), 12 Е/мл ADA (аденозиндезаминаза), рН 7,4). Реакцию преинкубировали 15 минут при 37°С. Фермент СОМТ добавляли и реакцию культивировали 60 минут при 37°С. [³H]-Гваякол подсчитывали и определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, 3,5-динитрокатехол, вводили в этот анализ с известной величиной ИК₅₀ 0,31 мкМ.

2. Анализ фермента моноаминоксидазы В (МАО-В)

Моноаминоксидазу В (МАО-В) анализировали как описано у Urban, P., et al., FEBS Lett., 286(1-2):142-146, 1991, используя следующие изменения. Человеческую рекомбинантную МАО-В выделяли из клеток Hi5 насекомых. Субстратом был 50 мкМ кинурамин. Регулируемым носителем был 1% ДМСО. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (100 мМ фосфата калия, рН 7,4) в эксперименте 1. В эксперименте 2 соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ и 1 мкМ. Реакцию преинкубировали в течение 15 минут при 37°С, фермент МАО-В добавляли и реакцию культивировали в течение 60 минут при 37°С. Спектрофлуориметическая количественная оценка 4-гидроксихинолина была выполнена. Позитивное контрольное соединение сравнения, R(-)-депренил, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 5,3 нМ.

3. Анализ фермента тирозингидроксилазы

Тирозингидроксилазу анализировали, как описано у Roscoski, R., Jr., et al., J. Biochem., 218:363-370 (1993), используя следующие модификации. Тирозингидроксилазу выделяли из мозга крыс Wistar. Субстратом был 100 мкМ L-[3,5-³H]тирозин + L-тирозин. Контрольным носителем был 1% ДМСО (диметилсульфоксид). Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (125 мМ MES (метилэтилсульфат), рН 6,0, 0,5 мг/мл каталазы, 12,5 мМ DTT (дитиотреитол), 0,5 мМ (6R)- 5,6,7,8-тетрагидробиоптерина). Реакцию преинкубировали в течение 15 минут при 37°С. Фермент Тирозингидроксилазу добавляли, и реакцию культивировали в течение 20 минут при 37°С. [³H]-H₂O количественно определяли. Позитивное контрольное соединение сравнения, α-метил-L-P-тирозин, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 20 мкМ.

4. Анализ связывания радиолиганда D1 допамина

Анализ связывния радиолиганда D1 допамина выполняли, как описано у Dearry, A., et al., Nature, 347:72-16, 1990, используя следующие модификации. Человеческий рекомбинантный рецептор D1 допамина экспрессировался в клетках СНО (Chinese Hamster Ovary (яичники китайского хомячка)). Лиганд, используемый в анализах, был 1,4 нМ [³Н] SCH-23390. Неспецифическим лигандом был 10 мкМ (+)-бутакламол. Контрольным носителем был 1% DMSO. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 1,4 мМ аскорбиновой кислоты, 0,001% БСА (бычий сывороточный альбумин), 150 мМ NaCl). Реакцию культивировали в течение 2 часов при 37°С. Связывание радиолиганда определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, R(+)-SCH 23390, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 1,4 нМ.

5. Анализ связывания радиолиганда D_2L. допамина

Анализ связывния радиолиганда D_2L. допамина выполняли, как описано у Grandy, D. К., A., et al., PNAS, 86:9762-9766, 1989, используя следующие модификации. Человеческий рекомбинантный рецептор D_2L допамина экспрессировался в клетках СНО (Chinese Hamster Ovary (яичники китайского хомячка)), Лиганд, используемый в анализах, был 0,16 нМ [³H]-спиперон (spiperone). Неспецифическим лигандом был 10 мкМ галоперидол. Контрольным носителем был 1% DMSO. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 1,4 мМ аскорбиновой кислоты, 0,001% БСА (бычий сывороточный альбумин), 150 мМ NaCl). Реакцию культивировали в течение 2 часов при 25°С. Связывание радиолиганда определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, спиперон, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 0,26 нМ.

6. Анализ связывания радиолиганда D₃ допамина

Анализ связывния радиолиганда D₃ допамина выполняли, как описано у Sokoloff, P., et al., Nature, 347:146-151, 1990, используя следующие модификации. Человеческий рекомбинантный рецептор D₃ допамина экспрессировался в клетках СНО (Chinese Hamster Ovary (яичники китайского хомячка)). Лиганд, используемый в анализах, был 0,7 нМ [³H]-спиперон (spiperone). Неспецифическим лигандом был 25 мкМ (S(-)-сулпирид (sulpiride). Контрольным носителем был 1% DMSO. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 1,4 мМ аскорбиновой кислоты, 0,001% БСА (бычий сывороточный альбумин), 150 мМ NaCl). Реакцию культивировали в течение 2 часов при 37°С. Связывание радиолиганда определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, спиперон, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 0,36 нМ.

7. Анализ связывания радиолиаанда D_4.2 допамина

Анализ связывния радиолиганда D_4.2 допамина выполняли, как описано у Van tol, H.H.M., et al., Nature, 350:610-614, 1991, используя следующие модификации. Человеческий рекомбинантный рецептор D_2L допамина экспрессировался в клетках СНО-К1 (Chinese Hamster Ovary (яичники китайского хомячка)). Лиганд, используемый в анализах, был 0,5 нМ [³H]-спиперон (spiperone). Неспецифическим лигандом был 10 мкМ галоперидол. Контрольным носителем был 1% DMSO. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 1,4 мМ аскорбиновой кислоты, 0,001% БСА (бычий сывороточный альбумин), 150 мМ NaCl). Реакцию культивировали в течение 2 часов при 25°С. Связывание радиолиганда определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, спиперон, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 0,5 нМ.

8. Анализ связывания радиолиганда D₅ допамина

Анализ связывания радиолиганда D₅ допамина выполняли, как описано у Sunahara R.К., A., et al., Nature, 350:614-619, 1991, используя следующие модификации. Человеческий рекомбинантный рецептор D₅ допамина экспрессировался в клетках СНО (Chinese Hamster Ovary (яичники китайского хомячка)). Лиганд, используемый в анализах, был 2 нМ [³H]-SCH 23390. Неспецифическим лигандом был 10 мкМ флупентиксол. Контрольным носителем был 1% DMSO. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 1,4 мМ аскорбиновой кислоты, 0,001% БСА (бычий сывороточный альбумин), 150 мМ NaCl). Реакцию культивировали в течение 2 часов при 37°С. Связывание радиолиганда определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, R(+)-SCH 23390, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 1,5 нМ.

9. Анализ связывания радиолиганда габапентина

Анализ связывния радиолиганда габапентина выполняли, как описано у Gee, M.S., et al., J. Biol. Chem., 271 (10):5768-5776, 1996, используя следующие модификации. Габапентин получали из коры головного мозга крыс Wistar. Лиганд, используемый в анализе, был 0,02 мкМ [³H]-габапентин. Неспецифическим лигандом был 100 мкМ габапентин. Контрольным носителем был 1% DMSO. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (10 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфокислота), рН 7,4,). Реакцию культивировали в течение 30 минут при 25°С. Связывание радиолиганда определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, габапентин, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 0,04 нМ.

10. Анализ связывающего радиолиганда переносчика допамина (DAT) Анализ связывающего радиолизанда переносчика допамина (DAT) проводили, как описано у Giros, В., et al., Trends Pharmacol. Sci, 14:43-49, 1993, используя следующие изменения. Человеческий рекомбинантный DAT экспрессировался в клетках СНО-К1 (Chinese Hamster Ovary (яичники китайского хомячка)). Лиганд, используемый в анализах, был 0,15 нМ [¹²⁵I]-RTI-55. Неспецифическим лигандом был 10 мкМ номифенсин. Контрольным носителем был 1% DMSO. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 1 мкМ лейпептина, 10 мкМ PMSF (фенилметилсульфонилфторид). Реакцию культивировали в течение 3 часов при 4°С. Связывание радиолиганда определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, GBR-12909, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 1,7 нМ.

11. Анализ связывающего радиолиганда рецептора A_2A аденозина

Анализ связывающего радиолиганда рецептора A_2A аденозина проводили, как описано у Giros, В., et al., Trends Pharmacol. Sci., 14:43-49, 1993, используя следующие изменения. Человеческий рекомбинантный рецептор Агл аденозина экспрессировался в клетках первичной почки (НЕК-293). Лиганд, используемый в анализах, был 0,05 мкМ [³H]-CGS-21680. Неспецифическим лигандом был 50 мкМ NECA (5'-N-этилкарбоксамидаденозин). Контрольным носителем был 1% DMSO. Соединение ОМ69 тестировали при 10 мкМ в инкубационном буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 10 мМ MgCl₂, 1 мкМ ЭДТУК (EDTA), 2 Е/мл аденозиндезаминазы). Реакцию культивировали в течение 3 часов при 4°С. Связывание радиолиганда определяли количественно. Позитивное контрольное соединение сравнения, CGS-21680, вводили в этот анализ, при известном значении ИК₅₀ 0,13 мкМ.

Результаты:

Результаты анализов, описанных выше, суммированы ниже в Таблице 5. Количество ОМ69, использованного в анализе, указано в круглых скобках в колонке, обозначенной "ОМ69." Результаты представлены с точки зрения процента ингибирования лиганда, связанного с мишенью, или ферментативной активности мишени. Позитивные стандарты включены в каждый анализ, как указано, в качестве проверки характеристик анализа.

Таблица 5 Уровень ингибирования известных мишеней типичным ингибитором PDE7 соединением ОМ69 (соединение 1) Мишень ОМ69 (соединение 1) Позитивный контроль Ожидаемая ИК₅₀ Наблюдаемая ИК₅₀ Катехол-O-метилтрансфераза (СОМТ) 19,0% 0.31 мкМ 0.606 мкМ (10.0 мкМ) Моноаминоксидаза В (МАО-В) (Эксп. #1); 49,0% 5.3 нМ 6.69 нМ (10.0 мкМ) Моноаминоксидаза В (МАО-В) (Эксп. #2); 67,0% 5.3 нМ 9.96 нМ (10.0 мкМ) Моноаминоксидаза В (МАО-В) (Эксп, #2); 27,0% 5.3 нМ 9.96 нМ (10.0 мкМ) Тирозингидроксилаза 4,0% 20 мкМ 20.2 мкМ (10.0 мкМ) Допамин D₁ - 5,0% 1.4 нМ 1.83 нМ (10.0 мкМ) Допамин D_2L 4,0% 0.26 нМ 0.277 нМ (10.0 мкМ) Допамин D₃ -13,0% 0.36 нМ 0.774 нМ (10.0 мкМ) Допамин D_4.2 -16,0% 0.5 нМ 0.441 нМ (10.0 мкМ) Допамин D₅ 4,0% 1.5нМ 2.31 нМ (10.0 мкМ) Габапентин 15,0% 0.04 мкМ 0.0796 мкМ (10.0 мкМ) Переносчик допамина (DAT); 18,0% 1.7 нМ 0.975 нМ (10.0 мкМ) Рецептор A_2A аденозина 41,0% 0.13 мкМ 0.0924 мкМ (10.0 мкМ)

Обсуждение Результатов:

Результаты, показанные в Таблице 5, демонстрируют, что, даже при концентрации, которая является 2000-кратно больше, чем ее ИК₅₀ для PDE7B, типичный ингибитор PDE7, ОМ69, существенно не ингибирует СОМТ, тирозингидроксилазу, переносчик допамина, рецептор габапентина или любой из подтипов рецептора допамина.

Что касается результата с рецептором A_2A аденозина, то хотя результаты в Таблице 5 показывают, что ОМ69 ингибировал связывание с рецепторами A_2A на 41% при концентрации 10 мкМ, считается, что A_2A не является мишенью для ОМ69, по меньшей мере, по следующим причинам. Как показано в Примере 3, ОМ69 достигает уровней в мозге мыши 30 - 60 нг/г после дозы 1 мг/кг. Принимая линейную фармакокинетику, доза 0,1 мг/кг, которая является высоко эффективной в мышиной МФТП модели, как показано в Примерах 5 и 6, произвела бы уровни в мозге 3-6 нг/г, которые являются эквивалентными 3-6 нг/мл или 8,5-17 нМ. При этой концентрации, используя консервативное значение ИК₅₀ для ОМ69, равное 10 мкМ, процент занятия рецепторов A_2A составил бы только приблизительно 0,17%. Следовательно, заключение состоит в том, что A_2A не являются мишенью для ОМ69.

Что касается анализа МАО-В, 27% процентов ингибирования при концентрации 1 мкМ указали бы на ИК₅₀, равную приблизительно 2,7 мкМ. Следовательно, если ОМ69 присутствовал в мозге при концентрации 17 нМ (как обсуждено в предыдущем параграфе), то он ингибировал бы МАО-В на меньше, чем 0,7%. Поэтому, заключение состоит в том, что МАО-В не является мишенью для ОМ69.

Пример 5

Фармакологическая оценка типичного ингибитора PDE7 в МФТП модели болезни Паркинсона

В этом Примере типичный ингибитор PDE7, ОМ69 (соединение 1), был оценен в начальном исследовании в мышиной МФТП модели болезни Паркинсона.

Протокол испытания на животных

Мышиная линия: Взрослые самцы C57BL/6J; отобранные производители в возрасте 7-9 месяцев (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA), отдельно размещенные.

Обращение: Животные каждодневно содержались в течение 2 недель до инъекции, чтобы сделать их пригодными к поведенческому тестированию. Всех мышей выдерживали при стандартном 12-часовом цикле свет-темнота и при свободном доступе к лабораторной еде и воде.

Введение МФТП: Мыши получали 2 подкожных инъекции метилфенилтетрагидропиридина ("МФТП") в дозе 15 мг/кг (чистое основание) с интервалом 10-12 часов между инъекциями. Контрольным мышам (группы ложного поражения) вводили солевой раствор вместо МФТП.

Введение ингибитора PDE7: Спустя семь дней после введения МФТП или солевого раствора, мышам вводили ОМ69. Для каждой дозы 100х кратно разбавленный раствор соединения ОМ69 был приготовлен в 100%-ном диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разбавлен 100х кратно фосфатно-солевым буфером. Затем 100 мкл этого 1Х раствора вводили интраперитонеальной (ИП) инъекций.

Ранее определено фармакокинетическими исследованиями, что ОМ69 вымывается из мышей в течение 12 часов, так что дозировка различных тестируемых соединений в последующие дни использовалась, чтобы максимизировать информацию, которая может быть получена от каждой группы обработанных животных.

Длина большого шага: До инъекции МФТП или солевого раствора, животных предварительно дрессировали идти через чистый листок бумаги в их домашнюю клетку без остановки. Для исследования длины большого шага передние лапы животных помещали в черную краску, и измеряли длину шагов передней лапы во время нормальной ходьбы (по прямой линии только). Животных немедленно помещали в их домашнюю клетку после завершения задачи. Длину большого шага определяли, измеряя интервал между каждым следом на одной стороне тела, причем измеряют размер следа от среднего пальца лапы первого шага до пятки второго шага. Среднее число из, по меньшей мере, четырех чистых шагов было вычислено.

Экспериментальный Протокол

Отобранных производителей самцов мышей (12-15 на группу, всего 48-60 животных) обработали либо солевым раствором, либо 2х15 мг/кг МФТП (12 солевым раствором; 36 МФТП), чтобы вызвать паркинсоновское состояние (нейрохимическая потеря допамина с соответствующими нарушениями поведения). Схема технологического процесса, схематично иллюстрирующая протокол, показана на Фигуре 8.

Как показано на Фигуре 8, в день одну исходную длину большого шага измеряли, и затем мышей обрабатывали или МФТП (n=9) или солевым раствором в качестве контроля (n=10). Восемь раз в день длину большого шага измеряли снова, и контрольной длиной большого шага считалась длина большого шага животных, обработанных солевым раствором. После этого измерения первые обработки L-допа (5 мг/кг) или ОМ69 (0,1 мг/кг) вводили на восьмой день, как показано на Фигуре 8. Длину большого шага затем измеряли для каждого животного спустя 20 минут после введения лекарства. Ни L-допа (5 мг/кг), ни ОМ69 (0,1 мг/кг) не изменили длину большого шага мышей, обработанных солевым раствором. Введение лекарства, показанное на Фигуре 8, выполняли в последующие дни, а длину большого шага измеряли спустя 20 минут после каждого введения лекарства. Как упомянуто выше, ранее определено из фармакокинетических исследований, что ОМ69 вымывается из мышей в течение 12 часов после введения, так что тест длины большого шага, выполненный спустя 20 минут после введения, как полагают, измеряет эффект только соединений, введенных в день обработки.

Как показано на Фигуре 8, на восьмой день животных Группы 1 обрабатывали L-допа (5 мг/кг), а животных Группы 2 обрабатывали ОМ69 (0,1 мг/кг). На девятый день животных Группы 1 обрабатывали L-допа (1 мг/кг), а животных Группы 2 обрабатывали ОМ69 (0,01 мг/кг). В день десять обработки групп меняли, и животных Группы 1 обрабатывали ОМ69 (0,01 мг/кг), а животных Группы 2 обрабатывали L-допа (1 мг/кг).

Как далее показано на Фигуре 8, для комбинационных исследований, всех мышей в Группе 1 и Группе 2 объединяли. В день 11 после введения МФТП всех животных в Группе 1 и Группе 2 (n=9) обрабатывали комбинацией L-допы (1 мг/кг) и ОМ69 (0,01 мг/кг), а тест длины большого шага выполняли спустя 20 минут после введения. В день 12 после введения МФТП всех животных в Группе 1 и Группе 2 (n=9) обрабатывали комбинацией L-допы (1 мг/кг) и ОМ69 (0,03 мг/кг), и тест длины большого шага выполняли спустя 20 минут после введения. В этих комбинационных исследованиях, выполненных в день 11 и день 12, средние данные длины большого шага от двух из этих девяти животных не были чистыми, потому что эти два животных либо бежали вместо того, чтобы идти с нормальной скоростью, или они начинали идти и останавливались вместо того, чтобы идти непрерывно. Поэтому, эти два животных были исключены, и только оставшиеся семь животных (n=7) были оставлены для комбинационных исследований.

Увеличение Длины Большого шага

МФТП модель, используемая в этом Примере, является общепринятой мышиной моделью болезни Паркинсона (БП), которая рассматривается специалистами как модель БП у людей (Tillerson, J.L, et al., Exp.Neurol, 778 (1):80-90, 2002; Tillerson, J.L, et al, J. Neurosci. Methods, 123 (2):189-200, 2003).

Чтобы оценить и сравнить эффекты ОМ69 и L-допы в этих дозах, данные от мышей с эквивалентным введением были объединены. Таким образом, средняя длина большого шага для животных, обработанных L-допа (1 мг/кг), определялась, используя измерения, полученные от всех девяти животных. Точно так же средняя длина большого шага для животных, обработанных ОМ69 (0,01 мг/кг), определялась, используя измерения, полученные от всех девяти животных. Результаты МФТП исследования, описанного в этом Примере, представлены в Фигурах 9-11.

Фигуры 9-11 являются гистограммами, иллюстрирующими результаты тестирования длины большого шага окрашенных лап. Они демонстрируют, что типичный ингибитор PDE7, ОМ69 (соединение 1), увеличивает длину большого шага мышей, пораженных МФТП, и делает это при значительно более низких дозах по сравнению с L-допа.

Как показано в Фигурах 9 и 11, обработка мышей МФТП уменьшает длину их большого шага, как измерено по следам, оставленным окрашенными лапами мыши, по сравнению с солевыми контрольными группами. Смотри Фигуру 9 (#1 против #4) и Фигуру 11 (#1 против #2).

Как показано в Фигурах 9 и 10, лечение мышей, обработанных МФТП, L-допа увеличивает длину их большого шага в зависимости от дозы. Смотри Фигуру 9 (#4 против #5 и #6) и Фигуру 10 (#1 против #2 и #6).

Неожиданно найдено, что типичный ингибитор PDE7, ОМ69 (соединение 1), когда применяется интерпарентерально (ИП) при дозе 0,1 мг/кг, имеет тот же самый эффект увеличения длины большого шага у мышей, обработанных МФТП, как 50-кратно более высокая доза L-допа (5 мг/кг). Как показано на Фигуре 9, при вышеуказанных концентрациях, как L-допа (#5), так и ОМ69 (#7) полностью восстанавливают длину большого шага до значения длины, отмеченного для мышей, не обработанных МФТП (#1). Эти результаты демонстрируют удивительную находку, что ОМ69 (соединение 1), типичный ингибитор PDE7, полезный в методе по изобретению, эффективен, чтобы увеличить длину большого шага у МФТП мышей, при значительно более низкой дозе по сравнению с L-допа.

Как показано в Фигурах 9-11, при более низких дозах L-допа (1 мг/кг) (смотри Фигура 9, #6; Фигура 10, #2) или ОМ69 (0,01 мг/кг) (смотри Фигура 9 #8; Фигура 10, #3) наблюдалось только слабое влияние на длину большого шага мышей, обработанных МФТП. Однако, когда эти более низкие дозы ОМ69 и L-допа применялись в комбинации, увеличение длины большого шага имело тенденцию вызывать эффект, больший, чем сумма увеличений, отмеченных по одному только любому лекарственному средству. Смотри Фигура 9, #9. и Фигура 10 #4. Эти результаты демонстрируют, что назначение типичного ингибитора PDE7, ОМ69 (соединение 1) является эффективным, чтобы увеличить длину большого шага у мышей, пораженных МФТП, при значительно более низких дозах по сравнению с L-допа, и поэтому полезным в методах по изобретению, направленных на лечение расстройства движения, связанного с патологией нарушения движения, таких как Болезнь Паркинсона.

Пример 6

Фармакологическая оценка типичного ингибитора PDE7 в МФТП модели Болезни Паркинсона; Подтверждающее исследование

В этом Примере типичный ингибитор PDE7, ОМ69 (соединение 1), был оценен в мышиной МФТП модели болезни Паркинсона. Это исследование было выполнено, чтобы подтвердить находки Примера 5 и обеспечить статистическое доказательство эффектов ОМ69.

Протокол испытания на животных.

Мышиная линия: Взрослые самцы C57BL/6J; отобранные производители в возрасте 7-9 месяцев (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA), отдельно размещенные.

Обращение: Животных содержали ежедневно в течение 2 недель до инъекции, чтобы они поддавались поведенческому тестированию. Все мыши содержались при стандартном 12-часовом цикле свет-темнота и свободном доступе к лабораторной еде и воде.

Введение МФТП: МФТП мыши получали 2 подкожных инъекции метилфенилтетрагидропиридин ("МФТП") в дозе 15 мг/кг (свободное основание) с интервалом 10-12 часов между инъекциями. Контрольным мышам (группы ложного поражения) вводили солевой раствор вместо МФТП.

Введение ОМ69 (соединение 1): Спустя семь дней после введения МФТП/солевого раствора, мышам вводили ОМ69.

Введение ингибитора PDE7: Спустя семь дней после введения МФТП или солевого раствора, мышам вводили ОМ69. Для каждой дозы 100х кратно разбавленный раствор соединения ОМ69 был приготовлен в 100%-ом диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разбавлен 100х кратно фосфатно-солевым буфером. Затем 100 мкл этого 1Х раствора вводили интраперитонеальной (ВП) инъекций.

Длина большого шага: До инъекции МФТП или солевого раствора, животных предварительно дрессировали в хождении через чистый листок бумаги в их домашнюю клетку без остановки. Для исследования длины большого шага передние лапы животных помещали в черную краску, и измеряли длину шагов передней лапы во время нормальной ходьбы (по прямой линии только). Животных немедленно помещали в их домашнюю клетку после завершения задачи. Длину большого шага определяли, измеряя интервал между каждым следом на одной стороне тела, причем измеряют размер следа от среднего пальца лапы первого шага до пятки второго шага. Среднее число из, по меньшей мере, четырех чистых шагов было вычислено.

Статистический анализ

Данные были проанализированы, используя Призму 4.0 (программное обеспечение Prism 4.0.) Группы были проанализированы методом ANOVA и "post hoc» анализом Стьюдента-Ноймана-Койлса, когда это целесообразно. Значение считали достигнутым при p<0,05. Группы обработки в графике длины большого шага, которые статистически различны, указаны буквами в Таблице 6. Группы, которые используют одну букву, не являются статистически различными; группы, которые не используют одну букву, являются достоверно отличными друг от друга.

Экспериментальный Протокол:

Отставных производителей самцов мышей (всего 28 животных) обрабатывали 2×15 мг/кг МФТП (12 солевым раствором; 36 МРТР), чтобы вызвать паркинсоновское состояние (нейрохимическая потеря допамина с соответствующими поведенческими нарушениями). Схема технологического процесса, схематично иллюстрирующая протокол, показана в Фигуре 12. В первый день была измерена исходная базовая длина большого шага, и затем всем мышам вводили МФТП или солевой раствор. На день 8 длина большого шага была измерена снова, и затем животных, обработанных МФТП, случайно разделяли на две группы по четырнадцать. Как описано в Примере 5, введение последовательных обработок, указанных на Фигуре 12, имела место в последующие дни, и в каждом случае длину большого шага измеряли спустя 20 минут после введения. Значения "n" внутри рамок на схеме технологического процесса указывают количество животных, для которых полезные данные были получены на тот день (случайно, несколько животных были не в состоянии выполнить задачу оставления следов).

В день 9, животных Группы 1 обрабатывали ОМ69 (0,01 мг/кг), а животных Группы 2 обрабатывали L-допа (1 мг/кг). В день 10, животных Группы 1 обрабатывали ОМ69 (0,03 мг/кг), а животных Группы 2 обрабатывали L-допа (5 мг/кг). В день 11, животных Группы 1 обрабатывали ОМ69 (0,05 мг/кг), а животных Группы 2 обрабатывали ОМ69 (0,1 мг/кг). В день 12 Группу 1 обрабатывали ОМ69 (0,07 мг/кг).

Затем, для комбинационных исследований, эти две группы объединяли. В день 14, всех животных обрабатывали как L-допа (1 мг/кг), так и ОМ69 (0,01 мг/кг). В день 15, всех животных обрабатывали L-допа (1 мг/кг) в комбинации с более высокой дозой ОМ69 (0,03 мг/кг).

Результаты:

Результаты этих исследований суммированы ниже в Таблице 6, в которой длину большого шага мышей, обработанных МФТП, затем обработанных L-допа в двух различных дозах, ОМ69 (соединение 1) в пяти различных дозах и комбинацией L-допа и ОМ69, сравнивали с длиной большого шага необработанных контрольных мышей и мышей, обработанных МФТП, не получавших лекарственного средства. Фигура 18 иллюстрирует субнабор этих данных.

Таблица 6 Длина шага у мышей, обработанных МФТП Обработка Длина большого шага (см), средняя ± стандартная ошибка Число животных, успешно выполняющих задачу Буквенное обозначение без обработки 721±0.06 28 А МФТП 5.68±0.09 25 В 1 мг/кг L-DOPA (ДОФА, допа) 5.78±0.09 13 В 5 мг/кг L-DOPA (ДОФА, допа) 7.29±0.07 14 А 0.01 мг/кг ОМ69 5.77±0.17 11 В 0.03 мг/кг ОМ69 5.93±0.14 14 В 0.05 мг/кг ОМ69 6.38±0.14 13 С 0.07 мг/кг ОМ69 6.65±0.18 13 С 0.1 мг/кг ОМ69 7.23±0.07 14 А 1 мг/кг L-DOPA + 0.03 мг/кг ОМ69 6.81±0.07 26 С 1 мг/кг L-DOPA + 0.05 мг/кг ОМ69 7 26±0.04 25 А

5.134

Обсуждение Результатов:

Сравнение ОМ69 с L-допа:

Что касается Таблицы 6, в этом эксперименте МФТП вызывал значительное уменьшение длины большого шага (буква "В" против "А"). Обработка (лечение) с помощью L-допа (1 мг/кг) не приводила к значительному увеличению длины большого шага, но обработка L-допа (5 мг/кг) восстанавливала длину большого шага до контрольного (без обработки) значения ("А" против "А"). Обработка низкими дозами ОМ69 (0,01 мг/кг или 0,03 мг/кг) также не увеличивала длину большого шага, но обработка промежуточными дозами приводила к статистически значительному (p<0,05) увеличению длины большого шага ("С" против "В"), Обработка более высокой дозой (0,1 мг/кг) ОМ69 также приводила к статистически значительному (p<0,05) увеличению длины большого шага и, кроме того, восстанавливала длину большого шага до контрольного (без обработки) значения ("А" против "А"). Эти результаты демонстрируют, что ОМ69 как ингибитор PDE7 столь же эффективен как L-допа при восстановлении длины большого шага мышей, обработанных МФТП, и, кроме того, приблизительно 50-кратно более мощный, чем L-допа.

ОМ69 и L-допа, вводимые в комбинации:

Две комбинации доз ОМ69 и L-допа были также тестированы в этом эксперименте. Первая комбинация (1 мг/кг L-допа плюс 0,03 мг/кг ОМ69) вызывала статистически значительное (p<0,05) увеличение длины большого шага, равное 1,13 см, которое было больше, чем сумма незначительных увеличений только с одним из этих средств при тех же дозах (0,35 см). Вторая комбинация (1 мг/кг L-допа плюс 0,05 мг/кг ОМ69) также приводила к статистически значительному (p<0,05) увеличению длины большого шага и, кроме того, восстанавливала длину большого шага до контрольного (без обработки) значения ("А" против "А"). Величина этого увеличения (1,58 см) была статистически значительно больше (p<0,0001), чем суммарное увеличение с 0,05 мг/кг ОМ69 плюс незначительное увеличение с 1 мг/кг L-допа (0,8 см), как представлено теоретическим аддитивным прямоугольником в правой части диаграммы на Фигуре 18. Эти результаты сильно предполагают, что ингибиторы PDE7, ОМ69 и L-допа, взаимодействуют больше, чем аддитивно, чтобы исправить длину большого шага мышей, обработанных МФТП. 135135

Пример 7

Фармакологическая оценка группы типичных ингибиторов PDE7 в МФТП модели болезни Паркинсона

В этом Примере группу типичных ингибиторов PDE7 оценивали в мышиной МФТП модели болезни Паркинсона, чтобы проверить гипотезу, что ингибирование PDE7 облегчит паркинсоновские симптомы в этой модели независимо от конкретной химической структуры используемого ингибитора, и что, следовательно, ингибирование PDE7 достаточно для наблюдаемого восстановления длины большого шага.

Протокол испытания на животных.

Мышиная линия: Взрослые самцы C57BL/6J; отобранные производители в возрасте 7-9 месяцев (Charles River Laboratories, Wilmington, MA), отдельно размещенные. Три группы 35 мышей тестировали последовательно с интервалом одна неделя.

Обращение: Животных содержали ежедневно в течение 2 недель до инъекции, чтобы они поддавались поведенческому тестированию. Все мыши содержались при стандартном 12-часовом цикле свет-темнота и свободном доступе к лабораторной еде и воде.

Введение МФТП: МФТП мыши получали 2 подкожных инъекции метилфенилтетрагидропиридина ("МФТП") в дозе 15 мг/кг (свободное основание) с интервалом 10-12 часов между инъекциями. Контрольным мышам (группы ложного поражения) вводили солевой раствор вместо МФТП.

Длина большого шага: До инъекции МФТП или солевого раствора, животных предварительно дрессировали в хождении через чистый листок бумаги в их домашнюю клетку без остановки. Для исследования длины большого шага передние лапы животных помещали в черную краску, и измеряли длину шагов передней лапы во время нормальной ходьбы (по прямой линии только). Животных немедленно помещали в их домашнюю клетку после завершения задачи. Длину большого шага определяли, измеряя интервал между каждым следом на одной стороне тела, причем измеряют размер следа от среднего пальца лапы первого шага до пятки второго шага. Среднее число из, по меньшей мере, четырех чистых шагов было вычислено. График этого эксперимента был следующий:

Неделя 0 - обучение задаче прохождения листа: (по крайней мере 4 процедуры)

День 1 - получение следов базового большого шага

День 2а - 2-е получение следов базового большого шага

День 2b - инъекция МФТП

День 7 - обработка и скрининг нарушений большого шага

День 8а - 2-я обработка нарушений большого шага День 8b - начало испытаний соединений

День 9 и далее - введение различных доз соединений в последующие дни

Введение соединений: из-за широкого изменения растворимости в воде среди этих соединений требовалось много различных составов. L-Допа вводили в 100 мкп фосфатно-солевого буфера. Для животных, обрабатываемых L-допа, ингибитор допа-декарбоксилазы, бенсеразид (100 мкл раствора 12,5 мг/кг) вводили за 15 минут до обработки L-допа, чтобы минимизировать деструкцию L-допа в периферической крови. ОМ955 (соединение 3) и ОМ056 (соединение 2) вводили в 200 мкл смеси диметилацетамид: полиэтиленгликоль 400:0,03 М метансульфокислота (ДМАЛЭГМСК 10%:40%:50%). ОМ956 (соединение 4) вводили в 200 мкл 0,03 М винной кислоты (ВК). Фигуры 13А и 13В показывают, что ни один из этих носителей, когда применяется сам по себе, не изменяет длину большого шага у мышей, обработанных МФТП. Следовательно, наблюдаемые лечебные эффекты обусловлены исключительно самими ингибиторами PDE7. Для каждого испытанного соединения выполняли предварительные эксперименты, чтобы установить наиболее эффективную дозу в МФТП модели. В некоторых случаях наблюдалось, что более высокие дозы, чем оптимальная доза, не приводили к значительным увеличениям длины большого шага. Это явление "проскакивания" также наблюдалось с L-допа у мышей, обработанных МФТП, у которых более низкие дозы улучшают состояние пониженной активности, в то время как более высокие дозы вызывают дискинезии или нерегулируемые движения (Lundblad, М., et al., Ехр. Neurol., 194 (1):66-75 (2005); Pearce, R.K., et al., Mov. Disord., 10 (6):731-40 (1995); Frederiksson, A., et al., Pharmacol-Toxicol., 67 (4):295-301 (1990)).

Экспериментальный Протокол:

Отобранных производителей самцов мышей обрабатывали или солевым раствором или 2×15 мг/кг МФТП, чтобы вызвать паркинсоновское состояние (нейрохимическая потеря допамина с соответствующими поведенческими нарушениями). В первый день была измерена исходная базовая длина большого шага, а затем мышей обрабатывали либо МФТП, либо солевым раствором для контроля. На восьмой день длину большого шага измеряли снова, а контрольную величину длины большого шага получали как длину большого шага животных, обработанных солевым раствором. Животных затем разделяли случайным образом на группы обработки. Соединение ОМ955 (соединение 3) тестировали при 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг и 0,1 мг/кг в комбинации с 1 мг/кг L-допа. Соединение ОМ956 (соединение 4) тестировали при 0,1 мг/кг и 0,5 мг/кг. Соединение ОМ056 (соединение 2) тестировали при 0,05 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг и 1 мг/кг.

Результаты:

Результаты этого исследования показаны на Фигурах 14-17. Фигура 14 показывает, что ОМ955 при дозе 0,5 мг/кг вызывает статистически значительное восстановление длины большого шага у мышей, обработанных МФТП (p<0,005 по сравнению с группой МФТП). Как через 20 минут, так и спустя один час после инъекции, длина большого шага полностью восстановливается до значения длины большого шага непораженных животных. Фигуры 15А-С демонстрируют, что комбинация ОМ955 и L-допы влияет больше, чем аддитивные эффекты, чтобы восстановить длину большого шага. Фигуры 15А и 15В показывают, соответственно, что низкие дозы L-допа (1 мг/кг) или ОМ955 (0,1 мг/кг) не увеличивают длину большого шага, когда применяются поодиночке. Как бы то ни было, Фигура 15С показывает, что, когда эти низкие дозы даются вместе, длина большого шага полностью возвращается к длине большого шага непораженных животных (p<0,005 по сравнению с группой МФТП).

Фигура 16 показывает, что ОМ956, также, при дозе 0,5 мг/кг, вызывает статистически значительное увеличение (p<0,01 по сравнению с группой МФТП) длины большого шага животных, обработанных МФТП. Фигура 17 показывает, что ОМ056, при дозе, более низкой, чем 0,05 мг/кг, также вызывает статистически значительное увеличение (p<0,05 по сравнению с группой МФТП) длины большого шага животных, обработанных МФТП.

Результаты этого Примера показывают, что три различных ингибитора PDE7, которые структурно не близки друг другу и структурно не близки ОМ69, все вызывают полное восстановление длимы большого шага у животных, обработанных МФТП, которое наблюдалась с ОМ69 (как описано в Примерах 5 и 6). Поскольку единственным известным общим свойством этих соединений является их способность ингибировать PDE7, и поскольку одно из этих соединений (ОМ69) было проверено на его взаимодействие с другими известными мишенями Болезни Паркинсона и найдено, что оно не взаимодействует значительно с ними, то делается заключение, что ингибирующая активность PDE7 является необходимой и достаточной для восстановления длины большого шага, сообщенной для этих соединений.

В то время как иллюстративные варианты осуществления изобретения были показаны и описаны, то является ценным, что различные изменения могут быть произведены, не отступая от сущности и объема изобретения.

Варианты осуществления изобретения, в которых заявленные права на исключительные свойства или привилегии определяются формулой:

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения нарушений движения. Для этого вводят эффективное количество ингибитора PDE7, представляющего собой

или

Способ обеспечивает восстановление двигательных функций при ряде неврологических заболеваний, в том числе, болезни Паркинсона, при введении указанных соединений в минимальных дозах за счет их селективного ингибирования PDE7. 7 з.п. ф-лы, 23 ил.,6 табл., 7 пр.

1. Способ лечения расстройства движений, связанного с патологией неврологического нарушения движений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества химического соединения, которое представляет собой ингибитор PDE7, где химическое соединение, выбрано из группы, состоящей из следующих структур: 6Е и 6F или их фармацевтически приемлемой соли, где
Структура 6Е представлена как:
и
Структура 6F представлена как:

2. Способ по п. 1, в котором неврологическое нарушение движений поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.

3. Способ по п. 1, в котором неврологическое нарушение движений выбирают из группы: болезнь Паркинсона, пост-энцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).

4. Способ по п. 3, в котором неврологическим нарушением движений является болезнь Паркинсона.

5. Способ по п. 3, в котором неврологическим нарушением движений является синдром беспокойных ног (СБН).

6. Способ по п. 1, в котором ингибитор PDE7 вводят в соединении с допаминергическим средством или предшественником допаминергического средства.

7. Способ по п. 6, в котором допаминергическим средством является леводопа (L-допа).

8. Способ по п. 1, в котором ингибитор PDE7 вводят в соединении с терапевтическим агентом или предшественником терапевтического агента, выбранным из группы, состоящей из (i) терапевтического агента или предшественника терапевтического агента, который активирует рецептор D1 допамина; (ii) терапевтического агента или предшественника терапевтического агента, который увеличивает концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях; и (iii) терапевтического агента или предшественника терапевтического агента, который повышает концентрацию допамина в нигростриарной синаптической щели.