Данное изобретение относится к поиску новых химических веществ и новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и кандидатов в лекарство (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных библиотек, а также к новым комбинаторным библиотекам.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым замещенным 2H-пирано[2,3-с]пиридинам и комбинаторной библиотеке, состоящей из новых 2H-пирано[2,3-с]пиридинов.
Замещенные 2H-пирано[2,3-с]пиридины обладают высоким потенциалом физиологической активности. Так, например, замещенные 2H-пирано[2,3-с]пиридины являются кардиотоническими агентами [Merck Patent, EP 0308792, 19890329], обладают антигипертснзивной [G.Burrell, F.Cassidy, J.Evans, D.Lightowler, G.Stemp. J.Med. Chem. 1990, 33, 3023-3027] и антимикробной [G.Wachter, M.Davis, A.Martin, S.Franzblau. J.Med. Chem. 1998, 41, 2436-2438] активностью.
Учитывая высокий потенциал физиологической активности 2H-пирано[2,3-с]пиридинов, актуальным является разработка новых классов гетероциклических соединений данного типа и комбинаторных библиотек 2H-пирано[2,3-с]-пиридинов для поиска биологически активных соединений-лидеров.
С целью поиска новых биологически активных соединений-лидеров изобретатели синтезировали неизвестные ранее 2H-пирано[2,3-с]пиридины и разработали новую комбинаторную библиотеку, включающую эти соединения.
Известно ограниченное число 3-замещенных 5-гидроксиметил-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-онов, которые представлены ниже в таблице 1.
Известные 3-замещенные 5-гидроксиметил-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оны.
Настоящее изобретение относится к новым замещенным 8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридинам к комбинаторной библиотеке и к фокусированной библиотеке новых 8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридинов.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения:
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Комбинаторная библиотека» означает группу соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или соединения-лидера, а также для оптимизации физиологической активности соединения-хита или соединения-лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общей структурной формуле - скэффолду, и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга высокую искомую физиологическую активность.
«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение со значительной (максимальной) физиологической активностью, проявляемой при его взаимодействии с конкретной биомишенью.
«Параллельный синтез» означает метод ведения комбинаторного химического синтеза библиотеки, заключающийся в одновременном проведении в одинаковых условиях большого числа однотипных реакций.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу или молекулярный состав или инвариантную область соединений комбинаторной библиотеки.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза.
«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал инертный к дальнейшим превращениям и к среде включая, но не ограничивая С1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С1-С7 алкокси, С7-С12 аралкил, замещенный аралкил, С7-С12 гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С2-С12 алкоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1-С7 алкил), -(CH2)m-N(С1-С7 алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются С1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С1-С7 алкокси, С7-С12 аралкил, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH2)m-O-(С1-С7 алкил), -(CH2)m-N(С1-С7 алкил)n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.
«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, сульфогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу. Например: замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например, гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонилэтил и др.; замещенная аминогруппа означает амино группу, у которой имеется один или два заместителя, например, ациламино группа, N,N-диалкиламино группа, N-ацил-N-арил-амино группа, ацетил-метоксикарбонил-метил-амино группа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метокси-карбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.
«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает: незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ацил-N-арил-аминогруппы, ацил-метоксикарбонилметил-амино группы и др.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, например как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть неконденсированным, например, азолы (1,3,4-тиадиазол, 1,3,4-оксадиазол) и др. или конденсированным полициклом, например, как бензазолы (бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол), азолоазины (бициклы, включающие азольный цикл, например, оксазольный, тиазольный, имидазольный и др., и азиновый цикл, например, пиридиновый, пиридазиновый, пиримидиновый, пиразиновый и др.), хиназолиновы, тиенопиримидиноны, 1,2,3,5-тетрагидро-8-тиа-5,7-диазациклопента[а]инден-4-оны, 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-оны, 7,8-дигидро-3Н,5Н-6-окса-9-тиа-1,3-диаза-флуорен-4-оны, 5,6,7,8-тетрагидро-3H-9-тиа-1,3,6-триаза-флуорен-4-оновый, 2H-бензо[1,2,4]тиадиазины и др.
«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий по крайней мере один атом азота, например, как пиперидин, морфолин, пиррол, 1,3,4-тиадиазол, 1,3,4-оксадиазол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, азолоазины (бициклы, включающие азольный цикл, например, оксазольный, тиазольный, имидазольный и др., и азиновый цикл, например, пиридиновый, пиридазиновый, пиримидиновый, пиразиновый и др.), хиназолиновы, тиенопиримидиноны, 1,2,3,5-тетрагидро-8-тиа-5,7-диаза-циклопента[а]инден-4-оны, 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-оны, 7,8-дигидро-3Н,5Н-6-окса-9-тиа-1,3-диаза-флуорен-4-оны, 5,6,7,8-тетрагидро-3H-9-тиа-1,3,6-триаза-флуорен-4-оновый, 2H-бензо[1,2,4]тиадиазины.
«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
Целью настоящего изобретения является новые замещенные 2H-пирано[2,3-с]пиридины общей формулы (1):
в которой Х представляет атом кислорода или NR3;
R1 представляет группу -C(O)R4, необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл;
R2 представляет необязательно замещенную гидроксильную группу или необязательно замещенную аминогруппу;
R3 представляет атом водорода или инертный заместитель, означающий необязательно замещенный низко- или нереакционноспособный радикал инертный к дальнейшим превращениям и к среде включая, такой как С1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С1-С7 алкокси, С7-С12 аралкил, гетероциклилалкил, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, арил, С2-С12 алкоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-(С1-С7 алкил), -(CH2)m-N(С1-С7 алкил)n, арилоксиалкил, гетероциклил; где m и n имеют значение от 1 до 7;
R4 представляет необязательно замещенную аминогруппу или гидрированный необязательно замещенный азогетероцикл; при условии, что соединения формулы 1 не являются: 5-гидроксиметил-8-метил-2H-пирано [2,3-с]пиридин-2-оном, 3-амино-5-гидроксиметил-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оном, 3-ацетиламино-5-гидроксиметил-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оном, 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислотой, этиловым эфиром 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты, 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбонитрилом, 5-гидроксиметил-8-метил-3-фенил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оном, 5-гидроксиметил-8-метил-3-(4-нитрофенил)-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оном, 5-гидроксиметил-8-метил-3-(пиридин-2-ил)-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оном, 5-гидроксиметил-8-метил-3-(пиридин-4-ил)-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оном, 5-гидроксиметил-8-метил-3-(тиофсн-2-ил)-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оном и 3-(бензтиазол-2-ил)-5-гидроксиметил-8-мстил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-оном.
Целью настоящего изобретения является также новая комбинаторная библиотека новых замещенных 2H-пирано[2,3-с]пиридинов общей формулы (1) и новая фокусированная библиотека новых замещенных 2H-пирано[2,3-с]пиридинов общей формулы (1).
Предпочтительным вариантом изобретения являются новые:
амиды 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбоновых кислот общей формулы 1.1:
в которой R4 имеет вышеуказанное значение;
амиды 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[3,2-c]пиридин-3-карбоновых кислот общей формулы 1.2:
в которой R4 имеет вышеуказанное значение, a R5 представляет инертный заместитель, означающий низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал такой, как С1-С7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, С1-С7алкокси, С7-С12аралкил, гетероциклилалкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, арил, С2-С12 алкоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(С1-С7 алкил), -(CH2)m-N(С1-С7 алкил)n, арилоксиалкил, гетероциклил; где m и n имеют значение от 1 до 7;
амиды 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбоновых кислот общей формулы 1.3:
в которой R4 имеет вышеуказанное значение;
3-азогетероциклил-5-гидроксиметил-8-метил-пирано[2,3-с]пиридин-2-оны общей формулы 1.4:
в которой R1 представляет необязательно замещенный азогетероциклический радикал, в том числе: [1,3,4]тиадиазол-2-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, бензазол-2-ил, азолоазинил, азоло[4,5-b]пиридин-2-ил, азоло[4,5-с]пиридин-2-ил, азоло[4,5-с]пиридазин-6-ил, азоло[4,5-d]пиридазин-2-ил, 4-оксо-4,5-дигидроазоло[4,5-d]пиридазин-2-ил, азоло[4,5-b]пиразин-2-ил, пурин-8-ил, 6-оксо-6,9-дигидропурин-8-ил, хиназолин-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-2-ил, 1,2,3,5-тетрагидро-8-тиа-5,7-диазациклопента[f]инден-4-он-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-3H-9-тиа-1,3,7-триаза-флуорен-4-он-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-3H-9-тиа-1,3,6-триаза-флуорен-4-он-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-2-ил, 1,1-диоксидо-2H-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил).
8-метил-2H-пирано[2-3-с]пиридин-5-метилацетаты общей формулы (1.5)
в которой Х и R1 имеют вышеуказанное значение.
8-метил-2H-пирано[2-3-с]пиридин-5-метиламины общей формулы (1.6)
в которой X и R1 имеют вышеуказанное значение, a R6 представляет собой необязательно замещенный аминометильный радикал.
Реагенты, используемые в качестве исходных, в большинстве случаев являются коммерчески доступными, или легко получаются известными в литературе способами.
Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный параллельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществляли с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [М.Бару, А.Иващенко, патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p.5, http://www.chemdiv.com.].
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Примеры.
Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Acros) (Бельгия), Сигма-Алдрич (Sigma-Aldrich) (США), Ланкастер (Lancaster) (Англия) и КемДив (ChemDiv) (США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Buchi) (Швейцария) модель В-520. 1Н и 13С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Вариан (Varian) Gemini-300 (300 MHz) в CDCl3, химические сдвиги приведены в шкале 8 (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан.
Содержание основного вещества контролировали с помощью HPLC на приборе Шимадзу (Shimadzu) 10-AV (колонка Luna-C18, Phenomenex, 25 см×4.6 мм, UV детектирование при 215 и 254 нм) и LC-MS на приборе Applied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150ЕХ, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см×2 мм).
Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминиевых пластинках Silufol UV254 (5 см×15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0.25 мм слоем силикагеля 60 F254 (Mcrck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ света на длине волны 254 нм. Для хроматографичсской очистки использовали силикагель 5-40 μm (Chemapol, Czech Republic) и 63 μm (ЕМ Science, USA). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.
Примеры 1. Комбинаторная библиотека амидов 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты 1.1{1-5}. Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 0,05 моль соответствующего замещенного амида циануксусной кислоты, по 0,05 моль пиридоксаля гидрохлорида и по 20 мл абсолютного метанола. Реакционные массы нагревали до 40-45°С и по каплям прибавляли по 0,1 моль (двойное количество) очищенного пиперидина. Реакционные массы выдерживали при 40-45°С и постоянном перемешивании 20 минут. Выпавшие осадки отфильтровывали, промывали метанолом и кристаллизовали из подходящего растворителя. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений общей формулы 1.1, в том числе: 5-Гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с)пиридин-3-N-фенил-карбоксамид 1.1{1}: получен с выходом 76%, т.пл. 230-31°С, 1Н (CDCl3) δ 12.58 (s, 1Н), 9.41 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.13 (dt, 1H), 5.41 (t, 1H), 4.71 (d, 2H), 2.54 (s, 3Н); ИК-спектр, ν (см-1): 3300, 3202, 1689, 1634. 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-N-(2-фторфенил)-карбоксамид 1.1{2}: получен с выходом 48%, т.пл. 254-55°С, 1Н (CDCl3) δ 12.92 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (dt, 1H), 7.20 (m, 3Н), 5.38 (t, 1H), 4.63 (d, 2H), 2.52 (s, 3Н); ИК-спектр, ν (см-1): 3314, 3196, 1691, 1643. 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано [2,3-с] пиридин-3-N-(3,4-диметилфенил)-карбоксамид 1.1 {3}: получен с выходом 81%, т.пл. 232-33°С, 1Н (CDCl3) δ 12.46 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.70 (d, 2H), 2.53 (s, 3Н), 2.21 (s, 6H); ИК-спектр, ν (см-1): 3428, 3185, 1677, 1630. 5-Гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-N-(3-трифторметилфенил)-карбоксамид 1.1 {4}: получен с выходом 60%, т.пл. 239°С, 1Н (CDCl3) δ 12.84 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 2.52 (s, 3Н); ИК-спектр, ν (см-1): 3340, 3200, 1693, 1642. 5-Гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-N-(4-метокси-3-хлорфенил)-карбоксамид 1.1 {5}: получен с выходом 70%, т.пл. 258-60°С, 1Н (CDCl3) δ 12.51 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.83 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н); ИК-спектр, ν (см-1): 3315, 3235, 1687, 1624.
Примеры 2. Комбинаторная библиотека амидов 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоиовых кислот 1.2 {1-5}. Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 10 мл ледяной уксусной кислоты и по 0,05 моль соответствующего первичного амина. Реакционные массы нагревали до 50-65°С и в теплый раствор вносили по 0,05 моль соответствующего 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоксамида (1.1), нагревание и перемешивание продолжали в течение 10-15 мин. Реакционные смеси охлаждали, выпавшие осадки отфильтровывали, промывали этанолом, кристаллизовали из смеси этанолдиметилформамид. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений общей формулы 1.2, в том числе: 5-гидроксиметил-2-(3-фторфенил)имино-8-метил-2H-пирано[2,3-c]пиридин-3-(N-2-метилфеиил)карбоксамид 1.2{1}.получен с выходом 69%, т.пл. 244-45°С, 1Н (CDCl3) δ 11.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 5.47 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.30 (s, 3Н). 5-гидроксиметил-2-фенилимино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-(N-3-метилфенил)карбоксамид 1.2 {2} получен с выходом 72%, т.пл. 245°С, 1Н (CDCl3) δ 12.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.48 (m, 6H), 7.24 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.71 (d, 2H), 2.30 (s, 3Н). 5-гидроксиметил-2-(4-карбэтоксифенил)имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-(N-4-метоксифенил)карбоксамид 1.2 {3} получен с выходом 53%, т.пл. 241-42°С, 1Н (CDCl3) δ 11.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.40 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.71 (s, 3Н), 2.30 (s, 3Н), 1.32 (t, 3Н). 5-гидроксиметил-2-(2,4-диметоксифенил)имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-(N-4-метоксифенил)карбоксамид 1.2 {4} получен с выходом 61%, т.пл. 229°С, 1Н (CDCl3) δ 12.71 (s, 1Н), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 6.65 (m, 2H), 5.40 (t, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.75 (m, 9H), 2.45 (s, 3H). 5-гидроксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)имино-8-метил-2H-пирано[2,3-c]пиридин-3-(N-2-фторфенил)карбоксамид 1.2 {5} получен с выходом 50%, т.пл. 229°С, 1Н (CDCl3) δ 12.70 (s, 1H,), 8.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (dt, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.10-7.34 (m, 3H), 5.49 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.38 (s, 3H).
Примеры 3. Комбинаторная библиотека амидов 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоиовой кислоты 1.3 {1-5} Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 20 мл этанола и по 0,01 моль соответствующего амида 5-гидроксиметил-2-имино-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты. Реакционные массы нагревали до 45-50°С и по каплям при перемешивании добавляли 1 N раствор HCl (до рН 4). Реакционные смеси охлаждали, выпавшие осадки отфильтровывали, промывали водой (2 по 30 мл), этанолом, кристаллизовали из смеси этанолдиметилформамид. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений общей формулы 1.3, в том числе: 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-(N-2-хлорфенил)карбоксамид 1.3 {7} получен с выходом 59%, т.пл. 279-80°С, 1Н (CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.20 (dt, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.62 (s, 3H); ИК-спектр ν 3201, 1731, 1670, 1594, 1545, 1442, 1415, 1215, 1015. 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-(N-4-хлорфенил)карбоксамид 1.3 {2} получен с выходом 54%, т.пл. 269-70°С, 1Н (CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (dd, 2H), 5.54 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.56 (s, 3H); ИК-спектр ν 3235, 1727, 1664, 1598, 1551, 1490, 1402, 1215, 1149, 1008. 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-(N-4-карбэтоксифенил)карбоксамид 1.3 {3} получен с выходом 49%, т.пл. 277°С, 1Н (CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 5.50 (t, 1H), 4.83 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ИК-спектр ν 3196, 1728, 1671, 1600, 1550, 1408, 1291, 1215, 1015. 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-(N-3-метилфенил)карбоксамид 1.3 {4} получен с выходом 61%, т.пл. 256-57°С, 1Н (CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.71 (d, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ИК-спектр ν 3308, 1700, 1639, 1610, 1492, 1397, 1263, 1178. 5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-3-(N-3-трифторметилфенил)карбоксамид 1.3 {5} получен с выходом 56%, т.пл. 261°С, 1Н (CDCl3) δ 10.75 (s, 1Н), 8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.62 (s, 3Н); ИК-спсктр ν 3484, 3245, 1722, 1656, 1597, 1563, 1451, 1327.
Примеры 4. Комбинаторная библиотека 3-(5-амино-[1,3,4}тиадиазол-2-ил)-5-гидроксиметил-8-метил-пирано[2,3-с]пиридин-2-онов 1.4 {1-5}. Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 0,05 моль соответствующего замещенного 2-цианометил-[1,3,4]тиадиазола, по 0,05 моль пиридоксаля гидрохлорида и по 20 мл абсолютного метанола. Реакционные массы нагревали до 40-45°С и по каплям прибавляли по 0,05 моль очищенного пиперидина. Реакционные массы кипятили при постоянном перемешивании в течение 40 минут. Выпавшие осадки отфильтровывали, промывали метанолом и кристаллизовали из подходящего растворителя. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений общей формулы 1.4, в том числе: 5-гидроксиметил-8-метил-3-[5-(3-хлор-4-фторфениламино)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-он 1.4 {1} получен с выходом 40%, т.пл. 336-338°С, 1Н (CDCl3) δ 10.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.28-7.53 (m, 2H), 5.48 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.59 (s, 3Н); LC-MS m/z 418 (М+), 417, 400, 227, 191, 145, 130. 5-Гидроксиметил-8-метил-3-[5-(2-хлорфениламино)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-он 1.4 {2} получен с выходом 57%, т.пл. 335-337°С, 1Н (CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (dt, 1H), 7.14 (dt, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.60 (s, 3Н); LC-MS m/z 400 (М+), 365, 191, 125, 111. 5-Гидроксиметил-8-метил-3-[5-(3-метилфениламино)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2H-пирано[2,3-с]пиридин-2-он 1.4 {3} получен с выходом 60%, т.пл. 314-316°С, 1Н (CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.48 (t, 1H), 4.85 (d, 2H), 2.60 (s, 3Н), 2.30 (s, 3Н); LC-MS m/z 380 (M+), 379, 363, 348, 190, 105.
5-Гидроксиметил-8-метил-3-[5-(тетрагидрофурил-2-метиленамино)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2H-пирано[2,3-с]пиридии-2-он 1.4 {4} получен с выходом 76%, т.пл. 276-278°С, 1Н (CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (s, 3Н), 1.55-2.05 (m, 4Н); LC-MS m/z 374 (M+), 304, 290, 274, 185, 101, 85. 5-гидроксиметил-8-метил-3-[5-(фурил-2-метиленамино)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2H-пирано [2,3-с] пиридин-2-он 1.4 {5} получен с выходом 71%, т.пл. 274-276°С, 1Н (CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.49 (t, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 2.61 (s, 3H).
Примеры 5. Комбинаторная библиотека (8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридин-5-ил)метил ацетатов 1.5 {1-5}. Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 5 реакторов синтезатора загружали по 0,025 моль уксусного ангидрида и по 0,01 моль соответствующего 5-гидроксиметил-8-метил-2H-пирано[2,3-с]пиридина. Реакционные массы нагревали и при перемешивании кипятили в течение 60 мин. Полученные смеси охлаждали, выпавшие осадки отфильтровывали, промывают на фильтре водой (3 по 50 мл), этанолом (2 по 25 мл) и кристаллизовали из этанола. Получали комбинаторную библиотеку, включающую 5 соединений общей формулы 1.13, в том числе: [2-(4-карбэтоксифенил)имино-8-метил-3-N-(2-метилфенил)карбоксамидо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-5-ил]метилацетат 1.5 {1} получен с выходом 79%, т.пл. 202-203°С, 1Н (CDCl3) δ 11.79 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.07 (dt, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.31 (t, 3H). [2-(4-трифторметилфенил)имино-8-метил-3-N-(4-метилфенил)карбоксамидо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-5-ил]метилацетат 1.5 {2} получен с выходом 68%, т.пл. 212-214°С, 1Н (CDCl3) δ 11.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.57 (dd, 4H), 7.16 (d, 2H), 5.39 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). [2-(2,4-диметоксифенил)имино-8-метил-3-N-(2-фторфенил)карбоксамидо-2H-пирано[2,3-c]пиридин-5-ил]метилацетат 1.5 {3} получен с выходом 81%, т.пл. 183-184°С, 1Н (CDCl3) δ 12.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). [2-(2,4-диметоксифенил)имино-8-метил-3-N-(2-этилфенил)карбоксамидо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-5-ил]метилацетат 1.5 {4} получен с выходом 67%, т.пл. 182°С, 1Н (CDCl3) δ 12.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.04 (t, 3H). [2-(4-(6-метил-бензотиазолил-2)фенил)имино-8-метил-3-N-(2-этилфенил)карбоксамидо-2H-пирано[2,3-с]пиридин-5-ил]метилацетат 1.5 {5} получен с выходом 70%, т.пл. 191-193°С, 1Н (CDCl3) δ 11.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.40 (t, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
Пример 6. Фокусированную библиотеку, включающую новые 2H-пирано[2,3-с]пиридинов общей формулы (1) испытали на способность ингибировать активность протеинкиназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1, соответственно, выдерживался в лунках 96 луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.
100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась, как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату 1 пикомоль фосфата за 1 минуту) добавляли в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30 минутной инкубации эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора анти-фосфотирозиновых моноклональных IGg антител с коньюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, o-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 nm, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).
Для расчета процента ингибирования киназной активности каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты кроме киназы и 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD0), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражались в процентах от максимальной активности. Процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:
В таблице 2 приведены величины ингибирования ABL-киназы некоторых из испытанных новых 2H-пирано[2,3-с]пиридинов общей формулы (1), подтверждающие их биологическую.
Ингибирования ABL-киназы новых 2H-пирано[2,3-с]пиридинами общей формулы (1).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДО[4',3':5,6]ПИРАНО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ И КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА | 2004 |
|
RU2269538C1 |
| 6-СУЛЬФАМОИЛХИНОЛИН-4-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ И КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА | 2003 |
|
RU2229475C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2679914C9 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ПИРИДИЛМЕТИЛАМИНЫ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА | 2003 |
|
RU2228930C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2689777C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,7-ДИАЗОБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНЫ, ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА И КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА | 2003 |
|
RU2228934C1 |
| 1-ОКСО-3-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМБИНАТОРНАЯ БИБЛИОТЕКА И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА | 2006 |
|
RU2302417C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2-ДИГИДРО[2,7]-НАФТИРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2003 |
|
RU2243218C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2686117C1 |
| 1-СУЛЬФОНИЛ-1,3-ДИГИДРОИНДОЛ-2-ОНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2003 |
|
RU2259999C2 |
Данное изобретение относится к новым замещенным 2Н-пирано[2,3-с]пиридины общей формулы (1), обладающим способностью ингибировать активность протеинкиназы. В общей формуле (1):
Х представляет атом кислорода или группу NR3; R1 представляет группу -C(O)R4, необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл; R2 представляет необязательно замещенную гидроксильную группу или необязательно замещенную аминогруппу; R3 представляет атом водорода или инертный заместитель, обозначающий необязательно замещенный низко- или нереакционоспособный радикал, включая такой как С1-С7алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С7-С12аралкил, гетероциклилалкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, арил, С2-C12алкоксиалкил, С2-С10алкилсульфинил, С2-С10алкилсульфонил, -(СН2)-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арилоксиалкил, гетероциклил, где m и n имеют значение от 1 до 7; R4 представляет необязательно замещенную аминогруппу или гидрированный, необязательно замещенный азагетероцикл. Изобретение также относится к комбинаторной и фокусированным библиотекам, состоящим из соединений настоящего изобретения, для поиска соединений-хитов и соединений-лидеров, получаемых на основании скрининга этих библиотек для использования при получении лекарственных средств. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
в которой Х представляет атом кислорода или группу NR3;
R1 представляет группу -C(O)R4, необязательно замещенный и необязательно конденсированный азагетероцикл;
R2 представляет необязательно замещенную гидроксильную группу или необязательно замещенную аминогруппу;
R3 представляет атом водорода или инертный заместитель, обозначающий необязательно замещенный низко- или нереакционоспособный радикал, включая такой как С1-С7алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С7-С12аралкил, гетероциклилалкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, арил, С2-C12алкоксиалкил, С2-С10алкилсульфинил, С2-С10алкилсульфонил, -(СН2)-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арилоксиалкил, гетероциклил, где m и n имеют значение от 1 до 7;
R4 представляет необязательно замещенную аминогруппу или гидрированный, необязательно замещенный азагетероцикл;
при условии, что соединения формулы 1 не являются:
5-гидроксиметил-8-метил-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном,
3-амино-5-гидроксиметил-8-метил-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном,
3-ацетиламино-5-гидроксиметил-8-метил-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном,
5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбоновой кислотой,
этиловым эфиром 5-гидроксиметил-8-метил-2Н-пирано[3,2-с]пиридин- карбоновой кислоты,
5-гидроксиметил-8-метил-2-оксо-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-3-карбонитрилом ,
5-гидроксиметил-8-метил-3-фенил-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном,
5-гидроксиметил-8-метил-3-(4-нитрофенил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном,
5-гидроксиметил-8-метил-3-(пиридин-2-ил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном,
5-гидроксиметил-8-метил-3-(пиридин-4-ил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном,
5-гидроксиметил-8-метил-3-(тиофен-2-ил)-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном,
3-(бензтиазол-2-ил)-5-гидроксиметил-8-метил-2Н-пирано[3,2-с]пиридин-2-оном.
в которой R4 имеет вышеуказанное значение.
в которой R4 имеет вышеуказанное значение;
R10 представляет инертный заместитель, означающий необязательно замещенный низко- или нереакционоспособный радикал, включая такой как С1-С7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С7-С12аралкил, гетероциклилалкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, арил, С2-C12алкоксиалкил, С2-С10алкилсульфинил, С2-С10алкилсульфонил, -(СН2)-O-(C1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арилоксиалкил, гетероциклил, где m и n имеют значение от 1 до 7.
в которой R4 имеет вышеуказанное значение.
в которой R1 представляет необязательно замещенный азагетероциклический радикал, выбранный из группы: [1,3,4]тиадиазол-2-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-ил, бензазол-2-ил, азолоазинил, азоло[4,5- b]пиридин-2-ил, азоло[4,5-с]пиридин-2-ил, азоло[4,5-с]пиридазин-6-ил, азоло[4,5-d]пиридазин-2-ил, 4-оксо-4,5-дигидроазоло[4,5-d]пиридазин-2-ил, азоло[4,5-b]пиразин-2-ил, пурин-8-ил, 6-оксо-6,9-дигидропурин-8-ил, хиназолин-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-2-ил,1,2,3,5-тетрагидро-8-тиа-5,7-диазациклопента[f]инден-4-он-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-9-тиа-1,3,7-триаза-флуорен-4-он-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-ЗН-9-тиа-1,3,6-триазафлуорен-4-он-2-ил, 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-2-ил, 1,1-диоксидо-2H-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-ил.
в которой Х и R1 имеют вышеуказанные значения.
в которой X и R1 имеют вышеуказанные значения, R6 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу.
| RU 96105947 A1, 20.05.1998.SU 1282510 A1, 20.09.1995. |
