ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-ПИРИДИЛМЕТИЛАМИНЫ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА Российский патент 2004 года по МПК C07D213/84 C07D213/79 C07D213/81 C07D213/36 C07D213/54 C07D213/26 C07D213/30 C07D213/38 C07D213/42 C07D213/40 A61K31/4545 A61K31/44 A61P25/00 

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к способам получения новых веществ и библиотекам, включающим эти вещества.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым замещенным 3-пиридинилметиламинам и фокусированной библиотеке соединений, включающей новые замещенные 3-пиридилметиламины, представляющим интерес для скрининга высокоэффективных биологически активных агонистов, антагонистов и ингибиторов.

Предпосылки создания изобретения

Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых включают 3-аминометилпиридиновый фрагмент. Достаточно сослаться на базу “Ensemble^R” фирмы Prous Science, включающую более 100000 биологически активных соединений, из которых несколько сотен соединений включают 3-пиридинилметиламиновый фрагмент. Среди них значительное количество соединений являются потенциальными онколитическими, нейропротекторными, анксиолитическими, анальгетическими, кардиоваскулярными, противовирусными (и прочее) препаратами. Весьма разнообразны биомишени, на которые действуют 3-аминометилпиридиновые производные. Это рецепторы, например, серотониновые (5НТ1а и 5НТ4) и дофаминовые (D2), рецептор-канальные комплексы, например никотиновый nAChR рецептор, а также ферменты (фосфодиэстераза Ш и тромбин) и т.д.

Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 3-пиридинилметиламинов, актуальным является разработка новых соединений этого типа и фокусированных библиотек, включающих этих соединения для поиска соединений-лидеров.

Краткая характеристика изобретения

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее замещенные 3-пиридинилметиламины, которым свойственна физиологическая активность, и фокусированную библиотеку, включающую эти соединения.

Среди замещенных 3-пиридинилметиламинов известно большое количество высокоэффективных никотиновых агонистов, мускариновых M1 агонистов, антагонистов ФАТ (фактор активации тромбоцитов, Platelet-Activating Factor), ингибиторов обратной транскриптазы и других физиологически активных веществ.

В частности, известно, что никотиновыми агонистами являются алкалоид анабазин [C. Ghelardini, P.C. Lazareno, D. Wilkison, B. Collins – Pharmacol. Res., 1995, 31 (Suppl.), p.51], представленный ниже:

2-(3-пиридил)хинуклидин [M. Bencherif, P.M. Lippiello, W.S. – Pat. Intern. WO 9607410, 1996; Drug Data Rep. -1998, 20 (6), p.555], представленный ниже:

и 3-этинил-5-[1-метилпирролидин-2,(5)-ил]пиридин [I.A. McDonald, J.P. Whitten, N.D. Cosford – Pat. USA 559401, 1997], представленный ниже:

Известно также, что серотониновыми 5-НТ1А антагонистами и дофаминовыми D2 антагонистами являются замещенные 3-аминометилпиридины, например N-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-илметил)-N-(3-пиридилметил)амин [Merck Patent GmbH – Pat. USA 5767132, Pat. EP 1123933, 1994], представленный ниже:

Известны и другие 3-аминометилпиридины, например 6-аминометилпиридин-3-карбоновая кислота [Isoda, S.; Yamaguchi, H.; Satoh, Y.; Miki, T.; Hirata, M. Chem. Pharm. Bull. 1980, 28(5), 1408-1414. Jap. Pat. 49024971, 1974], 3-(феноксиалкиламинометил)пиридины [Pat. GB 1425150, 1974], (пиридилметиламинокарбонил)индазолы [Pat. EP 726266, 1966], 5-замещенные 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-2-нитрометилен-1,3-диазациклогексаны и их аналоги [Kagabu, S.; Nishiwaki, H.; Sato, K.; Hibi, M.; Yamaoka, N.; Nakagawa Y. Pest. Manag. Sci. 2002, 58, 483-490].

Подробное описание изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:

“Комбинаторная библиотека” означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или –лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

“Фокусированная библиотека” означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

“Соединение-хит” (“хит”) означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

“Соединение-лидер” (“лидер”) означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.

“Скэффолд” означает общую структурную формулу или молекулярный каркас или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

“Заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза.

“Нуклеофильный” означает электроно-избыточный реагент.

“Электрофильный” означает электроно-дефицитный реагент.

“Уходящая группа” означает группу, которая замещается нуклеофилом.

“Инертный заместитель” (или “не мешающий”, “Non-interfering substituent”) означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C₁-C₇ алкил, C₂-C₇ алкенил, C₂-C₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇–C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, C₇–C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C₇–C₁₂ алкарил, C₃–C₁₀ циклоалкил, C₃–C₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂–C₁₂ акоксиалкил, C₂–C₁₀ алкилсульфинил, C₂–C₁₀ алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m and n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными “инертными заместителями” являются C₁-C₇ алкил, C₂-C₇ алкенил, C₂-C₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇–C₁₂ аралкил, C₇–C₁₂ алкарил, C₃–C₁₀ циклоалкил, C₃–C₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

“NH-Защитный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный С₁-С₇ алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный С₁-С₇ алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно “NH-Защитные заместители” описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

“Нуклеофильный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

“Электрофильный заместитель” означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных С₁-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС₁-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС₁-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометилов.

“Арил” означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. “Арил” может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. “Замещенный арил” имеет один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Галоген” означает атом фтора, хлора, брома или йода.

“Гетероцикл” означает один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. “Гетероцикл” может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин или неконденсированным, например, как бипиридил.

“Азогетероцикл” означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как пиперидин, морфолин, пиррол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

“Замещенный гетероцикл” означает гетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Замещенный азогетероцикл” означает азогетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Параллельный синтез” означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения являются новые 3-замещенные пиридины общей формулы 1 или 2:

в которых R¹ представляет -СN, -С(O)R⁵, -СН₂R⁶;

R² и R³ - независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель, например алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, акоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁–С₇ алкил), -(СН₂)_m-N(С₁–С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2;

или R² и R³ вместе представляют –СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂CH₂-;

R⁴ представляет атом водорода, инертный заместитель, например алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁-С₇ алкил), -(СН₂)_m-N(С₁-С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2; NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С₁-С₇ алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С₁-С₇ алкильный заместитель, сульфонильный заместитель; выбранный из группы необязательно замещенных С₁-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС₁-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС_1-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов, органических кислот или их ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов, эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов;

нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, -С(O)CR⁷R⁸NR⁹R¹⁰;

R⁵ представляет -ОН, -ОR¹¹, -NR¹²R¹³;

R⁶ представляет атом хлора, брома или йода, -ОН, - NH₂, -NR⁹ R¹⁰, -O(O)СR¹¹, -NHC(NH)NH₂;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет: атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁ – С₇ алкил), -(СН₂)_m-N(С₁ – С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2;

или R¹⁰ представляет NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С₁-С₇ алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С₁-С₇алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, -C(О)СR⁷R⁸NR⁹R¹⁰;

или R⁷ и R⁸ представляют остаток аминокислоты при условии, что R⁷, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет: атом водорода, инертный заместитель выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁–С₇ алкил), -(СН₂)_m-N(С₁–С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2; а R¹⁰ представляет атом водорода, инертный заместитель, NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей, формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С₁-С₇ алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С₁-С₇ алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

или CR⁷R⁸ вместе представляют: 1,1-циклоакилен; или NR⁹R¹⁰ вместе и NR¹² R¹³ вместе независимо представляют азогетероциклил или замещенный азогетероциклил;

или R¹² представляет: атом водорода, инертный заместитель выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁–С₇ алкил), -(СН₂)_m-N(С₁–C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n имеет значение 1 или 2, а R¹³ представляет NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С₁-С₇ алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С₁-С₇ алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов; причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим и может быть конденсированно с бензольным кольцом, или может быть неконденсированным полициклическим, например бипиридилом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным кольцом в виде отдельных стереоизомеров, рацематов, а также в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот НХ, кроме соединений формулы (1) или (2), в которых: одновременно R¹ означает карбоксильную группу, а R², R³ и R⁴ означают атом водорода, и соединений, в которых R⁴ означает необязательно замещенный 2H-индазол-3-карбонил.

Целью настоящего изобретения являются фокусированная библиотека, включающая новые замещенные 3-пиридинилметиламины общей формулы (1) или (2).

Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Среди соединений общей формулы (1) или (2), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются:

цианопиридин-3-илметиламины общей формулы 1.1 или 2.1:

в которых R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

аминометилпиридин-2-карбоновые кислоты общей формулы 1.2 или 2.2:

в которых R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

аминометилпиридинкарбоксилаты общей формулы 1.3 или 2.3:

в которых R², R³, R⁴ и R¹¹ имеют вышеуказанное значение;

аминометилпиридин-2-карбоксамиды общей формулы 1.4 или 2.4:

в которых R², R³, R⁴, R¹² и R¹³ имеют вышеуказанное значение;

бис(аминометил)пиридины общей формулы 1.5 или 2.5:

в которых R², R³, R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют вышеуказанное значение;

бис(аминометил)пиридины общей формулы 1.6 или 2.6:

в которых R², R³, R⁴ и R⁹ имеют вышеуказанное значение, R¹⁴ и R¹⁵ каждый независимо представляет атом водорода или инертный заместитель.

Среди соединений общей формулы (1) или (2), составляющих один из объектов настоящего изобретения, еще более предпочтительными являются:

отдельные энантиомерные циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридилы общей формулы 1.1.1 или 2.1.1 или их смеси:

в которой R⁴ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил)пиридин-2-карбоновые кислоты общей формулы 1.2.1 или 2.2.1 или их смеси:

в которой R⁴ имеет вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил) пиридин-2-карбоксилаты общей формулы 1.3.1 или 2.3.1 их смеси:

в которой R⁴ и R¹¹ имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил)пиридин-2-карбоксамиды общей формулы 1.4.1 или 2.4.1 или их смеси:

в которой R⁴, R¹² и R¹³ имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил) пиридин-2-илметиламины общей формулы 1.5.1 или 2.5.1 или их смеси:

в которой R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют вышеуказанное значение;

отдельные энантиомерные (2-пиперидил) пиридин-2-илметиламины общей формулы 1.6.1 или 2.6.1 или их смеси:

в которой R⁴, R⁹, R¹⁴ и R¹⁵ имеют вышеуказанное значение.

Предпочтительной фокусированной библиотекой соединений является библиотека, включающая в свой состав, по крайней мере, один 3-пиридинилметиламин общей формулы (1) или (2).

Биологическая активность синтезированных соединений определялась на клетках рабдомиосакомы, в которых никотиновый рецептор контролирует натриевую проницаемость и, как результат, клеточный трансмембранный электрический потенциал, который, в свою очередь, измерялся с помощью пары анионных флуоресцентных зондов (DiBAC₄(5) и DiBAC₄(3)) по изменению ФРЕТ при клеточной деполяризации, как описано в [Okun, I., Okun, A., Kaler, G. Pat. US 6287758, 2001]. Измерения ФРЕТ производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR²V (PerkinElmer, USA) путем возбуждения флуоресцентного донора (DiBAC₄(3)) светом с длиной волны 485 nm и измеряя интенсивность флуоресценции акцептора (DiBAC₄(5)) при длине волны 615 nm. При деполяризации клеточной мембраны в результате активации никотинового рецептора эффективность ФРЕТ возрастает, что проявляется в увеличении интенсивности флуоресценции акцептора.

Используемые в качестве исходные реагенты в большинстве случаев являются коммерчески доступными.

Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и фокусированной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный параллельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялись с использованием специальных синтезаторов “CombiSyn-012-3000” [М. Бару, А. Иващенко, Патент России 2180609, 2002; PCT WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p.5].

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Примеры.

Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Acros) (Бельгия), Сигма-Олдрич (Sigma-Aldrich) (США), Ланкастер (Lancaster) (Англия) и КемДив (ChemDiv)(США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Buchi) (Швейцария) модель В-520. ¹Н и ¹³C ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Вариан (Varian) Gemini-300 (300 MHz) в CDCl₃, химические сдвиги приведены в шкале δ (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан.

Содержание основного вещества контролировали с помощью HPLC на приборе Шимадзу (Shimadzu) 10-AV (колонка Luna-C18, Phenomenex, 25 см × 4.6 мм, UV детектирование при 215 и 254 нм) и LC-MS на приборе Aрplied Biosystems (Shimadzu 10-AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Phenomenex, 5 см × 2 мм).

Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol UV₂₅₄ (5 см × 15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0.25–мм слоем силикагеля 60 F₂₅₄ (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ-света на длинне волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 μm (Chemapol, Czech Republic) и 63 μm (EM Science, USA). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.

Примеры 1. Общий способ получения N-оксидо-3-пиридинилметиламинов 3{1, 2}.

Стадия А. Общий способ получения трет-бутил 3-пиридинилметиламинокарбоксилатов 3а{1, 2}. К 10 мл 2.5 N водного раствора NaOH последовательно прибавляли при перемешивании трет-бутанол (7.5 мл), соответствующий 3-пиридинилметиламин (10 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (10 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем реакционную смесь обрабатывали 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органические вытяжки объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученные продукты 3а{1, 2} по данным LC-MS имели содержание основного продукта не менее 96%. трет-Бутил (2S)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилат 3а{1}: выход 98%, желтое масло, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.52 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 5.52-4.94 (m, 1H), 4.08 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.72-1.31 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 155.1, 148.4, 147.8, 135.8, 134.3, 123.3, 79.8, 51.5, 40.1, 28.3, 27.8, 25.2, 19.2; LC-MS m/z 263 (M+H⁺); Rf 0.34 (EtOAc). трет-Бутил-N-(3-метоксипропил)-N-[1-(3-пиридинил)этил]карбамат 3а{2}: выход 63%, масло, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.60-5.10 (m, 1H), 3.34-2.81 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.52 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 155.5 (ушир.), 148.7, 148.3, 137.6 (ушир.), 134.4 (ушир.), 123.1, 79.9, 70.5, 58.4, 52.0 (ушир.), 41.9 (ушир.), 30.0 (ушир.), 28.4, 17.5 (ушир.); LC-MS m/z 295 (M+H⁺), Rf 0.30 (EtOAc).

Стадия Б. Общий способ получения N-оксидо-3-пиридинилметиламинов 3{1, 2}. К 2.00 ммоль соответствующего трет-бутил 3-пиридинилметиламинокарбоксилата 3а{1, 2} при перемешивании добавляли по каплям 2.07 ммоль перуксусной кислоты, нагревали полученную смесь 3 ч при 90^oC, охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 25 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). После осушения органического слоя над сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования в вакууме получали искомые продукты 3{1, 2} с содержанием основного вещества не ниже 95% (LC-MS). трет-Бутил (2S)-1’-оксидо-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилат 3{1}: выход 98%, масло, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J=6.2, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.46-5.37 (m, 1H), 4.08 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.74-1.30 (m, 4H), 1.48 (s, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 154.9, 140.6, 138.0, 137.1, 125.6, 124.6, 80.3, 51.0, 40.2, 28.2, 27.5, 24.8, 19.1; LC-MS m/z 279 (M+H⁺); Rf 0.23 (ацетон). трет-Бутил 3-метоксипропил-[1-(N-оксидо-3-пиридинил)этил]карбамат 3a{2}: выход 97%, масло, ¹H (CDCl₃) δ 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 5.30-4.94 (m, 1H), 3.19-2.68 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J=7.24, 3H), 1.25 (s, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 155.0 (ушир.), 141.9, 137.6, 137.2, 125.2, 124.4, 79.9, 69.9, 58.1, 51.2 (ушир.), 41.9 (ушир.), 29.8, 28.0, 16.8; LC-MS m/z 311 (M+H⁺).

Примеры 2. Общий метод синтеза циано-3-пиридинилметиламинов 1.1{1, 2}, 2.1{1}. К 43.18 ммоль раствору N-оксидо-3-пиридинилметиламинов 3{1, 2} в 45.0 мл толуола добавляли 47.5 ммоль диметилсульфата. Реакционную смесь нагревали при перемешивании 3 ч при 90^оС, концентрировали на роторном испарителе и растворяли остаток в 20 мл дихлорметана. К полученному раствору при -15^оС добавляли 40 мл 3.24 N водного раствора цианистого калия и продолжали перемешивание при той же температуре в течение 16 ч. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Искомые цианопиридины 1.1 и 2.1 получали в чистом виде после двукратой флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат / гексан 1:1). трет-Бутил (2S)-6’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилат 1.1{1}: выход 39%, масло, ¹H (CDCl₃) δ 8.62 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J=13.4, 11.9, 4.0 Hz, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 1H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.24 (m, 1H) ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 155.0, 149.8, 140.7, 135.1, 131.7, 128.0, 117.1, 80.2, 51.6, 40.3, 28.2, 27.7, 24.8, 19.1; LC-MS m/z 263 (M+H⁺); LC-MS m/z 288 (M+H⁺); Rf 0.56 (EtOAc). трет-Бутил (2S)-2’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилат 2.1{1}: выход 4%, масло, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.60 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (td, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.09 (dt, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J=10.5, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 2.18-1.90 (m, 2H), 1.89-1.59 (m, 3H), 1.59-1.40 (m, 1H), 1.31 (s, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 154.9, 148.6, 145.3, 133.9, 131.7, 126.3, 115.7, 80.1, 53.0, 41.0, 29.5, 27.9, 23.2, 18.3 ppm; LC-MS m/z 288 (M+H⁺); Rf 0.48 (EtOAc). трет-Бутил [1-(6-цианопиридин-3-ил)этил]-(3-метоксипропил)карбамат 1.1{2}: ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.52 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.37-5.06 (m, 1H), 3.27-3.01 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.00-2.79 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.41-1.17 (m, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 154.8 (ушир.), 149.7, 142.0, 134.7, 131.8, 127.7, 116.9, 79.9, 69.9, 58.1, 52.3, 42.0 (ушир.), 29.8, 28.0, 16.9; LC-MS m/z 320 (M+H⁺); Rf 0.65 (EtOAc).

Пример 3. Общая методика получения аминометилпиридин-2-карбоновых кислот 1.2, 2.2. Смешивали 3.58 ммоль соответствующего циано-3-пиридинилметиламина 1.1 или 2.1 с 3 N NaOH (26.5 мл) и H₂O₂ (50%, 9.3 мл) и нагревали 2 ч при 80^оС. Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли 5 N HCl до pH 5-6, экстрагировали эфиром (3×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Аналитически чистые кислоты получали после флэш-хроматографии (силикагель, EtAc/гексан 1:1). Например, (2S)-1-(трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-6’-карбоновая кислота 1.2.1{1} получали с выходом 30%, масло, ¹H (CDCl₃) δ 8.61 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.59-1.14 (m, 3H), 1.32 (s, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166.8, 155.0, 147.8, 146.7, 139.2, 135.2, 121.8, 79.8, 51.4, 40.0, 28.0, 27.6, 24.8, 18.9; LC-MS m/z 306 (M⁺); Rf 0.20 (EtOAc/гексан 1:1).

Пример 4. N-{(2S)-1,2,3,4,5,6-Гексагидро-[2,3’]бипиридил-6’-метил}формамид 1.5.1{1}. Cмешивали 0.35 г (1.22 ммоль) трет-бутил (2S)-6’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилата 1.1{1} с 7.0 мл метанола, 0.3 мл концентрированной соляной кислоты и 65.3 мг 10% Pd/C и гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 2 ч. Затем добавляли 171.9 мг (3.18 ммоль) метилата натрия, отфильтровали осадок катализатора и концентрировали фильтрат в вакууме. Полученный остаток смешивали с хлористым метиленом (10.0 мл) и удаляли нерастворимые соли фильтрованием. Полученный после удаления растворителя остаток смешивали с муравьиной кислотой (0.5 мл) и нагревали 16 ч при 90^oC. Полученную смесь при 0°C подщелачивали водным аммиаком и экстрагировали хлороформом. После осушения органического слоя над MgSO₄, фильтрования и концентрирования в вакууме получено 30.9 мг (12%) соединение 1.5.1{1} в виде светло-коричневого масла, ¹H (CDCl₃) δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.60 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.86-2.68 (m, 1H), 2.12-2.07 (ушир. s, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.59-1.34 (m, 3H); ¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 161.2, 154.6, 147.6, 139.6, 135.3, 121.9, 59.4, 47.5, 42.7, 34.7, 25.5, 25.1; LC-MS m/z 220 (M+H⁺).

Пример 5. трет-Бутил (2S)-2-{6-[(ацетиламино)метил]-3-пиридинил}тетрагидро-1(2H)-пиридинкарбоксилат 1.5.1{2}. К раствору 127 мг (0.443 ммоль) трет-бутил (2S)-6’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилата 1.1{1} в 2 мл уксусного ангидрида добавляли 100 мг 10% Pd/C и перемешивали полученную смесь в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 5 мл этилацетата, фильтровали и промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат). Получали 112 мг (76%) соединения 1.5.1{2} в виде светло-желтого масла, ¹H (CDCl₃) δ 8.41 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.45 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.73-1.27 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) д 170.1, 155.2, 154.6, 147.5, 135.2, 134.5, 121.7, 79.8, 51.2, 44.1, 40.0, 28.3, 27.7, 25.1, 23.0, 19.1; LC-MS, m/z 334 (M+H⁺), Rf 0.23 (EtOAc).

Пример 6. трет-Бутил (2S)-6’-{[N-(трет-бутилоксикарбонил)глицил]амино}метил- 1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил}-1-карбоксилат 1.5.1{3}. К 2 мл тетрагидрофурана последовательно прибавляли 126 мг (0.721 ммоль) N-Boc-глицина, 97 мг (0.721 ммоль) N-(гидрокси)бензотриазола и 0.113 мл (0.721 ммоль) диизопропилкарбодиимида. Полученный раствор добавляли по каплям к раствору 207 мг (0.721 ммоль) трет-бутил (2S)-6’-циано-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[2,3’]бипиридил-1-карбоксилата 1.1{1} в 2 мл ТГФ. К полученной смеси добавляли 200 мг 10% Pd/C и перемешивали 4 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь распределяли между 10% водным раствором NaCl и этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат). Получали 1.5.1{2} в виде масла, выход 34%, ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.34 (ушир. s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 4.52 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.84 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9H); ¹³C ЯМР (CDCl₃, некоторые сигналы не наблюдаются ввиду сильного уширения) δ 169.6, 155.3, 154.4, 147.6, 135.3, 134.7, 121.6, 79.9, 51.3, 44.0, 40.0, 28.3, 28.2, 27.7, 25.1, 19.1; LC-MS m/z 449 (M+H⁺), Rf 0.21 (EtOAc).

Пример 7. Фокусированная библиотека новых 3-пиридилметиламинов общей формулы (1) или (2). Фокусиророванную библиотеку составляли из 11 соединений, в том числе 6 соединений, представляющих различные производные 3-пиридилметиламины общей формулы (1) или (2), и определяли их активность на никотиновый рецептор на клеках рабдомиосакомы. В качестве стандарта использовали грамицидин. Клетки рабдомиосакомы выращивались в среде Дулбеко при 37°С во влажной атмосфере с содержанием СО₂ 5% до примерно 100% конфлуентности в лунках 96-луночных тарелок. Среда удалялась из лунок и замещалась свежей средой (250 μL), содержащей смесь красителей в соотношении 1:1 в конечной концентрации 1 мкМ по каждому красителю. Клетки инкубировались в течение 30 минут для того, что бы концентрации красителей уравновесились между внутри- и внеклеточной средами в соответствии с клеточным трансмембранным потенциалом. После 30-минутного уравновешивания красителей производилось первое измерение флуоресценции клеток в состоянии покоя (I_о), после чего изучаемые 3-пиридилметиламины общей формулы (1) или (2), растворенные в диметилсульфоксиде, добавлялись в каждую лунку. Концентрация доводилась до 30 μМ и измерялась флуоресценция при нулевом времени (^оI_i). Клетки выдерживались 10 минут вместе с 3-пиридилметиламины общей формулы (1) или (2), после чего производилось повторное измерение флуоресценции (¹⁰I_i). Прирост интенсивности (ΔI_i=¹⁰I_i-⁰I_i) характеризовал деполяризацию клеток, которая выражалась в процентах относительно деполяризации вызванной грамицидином Д (ΔI10ГрД=

Как видно из представленных в таблице результатов, соединения 1.1{2} и 1.5.1{3} проявили в условиях испытания высокую активность на никотиновый рецептор, на порядок превышающую активность известных никотиновых лигандов – анабазина N010-0001 и цитизина Н003-0062.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 3-пиридилметиламинам общей формулы 1 или 2, указанной ниже, в виде отдельных стереоизомеров, их рацематов, в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот НХ, проявляющих высокую активность к никотиновому рецептору. Изобретение также относится к фокусированной библиотеке, включающей новые 3-замещенные пиридины общей формулы 1 или 2:

в которых R¹ представляет -CN, -C(O)R⁵, -CH₂R⁶; R² представляет атом водорода или инертный заместитель; R³ представляет атом водорода или инертный заместитель; или R² и R³ вместе представляют -СН₂СН₂СН₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-группы, R⁴ представляет атом водорода, инертный заместитель, NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель, -COCR⁷R⁸NR⁹R¹⁰; R⁵ представляет атом водорода, -ОН, -OR¹¹, NR¹²R¹³; R⁶ представляет атом хлора, брома или йода, -ОН, -NH₂, -NR⁹R¹⁰, -O(O)CR¹¹, -NHC(NH)NH₂; R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет: атом водорода, инертный заместитель, или R¹⁰ представляет NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель, -C(O)CR⁷R⁸NR⁹R¹⁰; или R⁷ и R⁸ представляют остаток аминокислоты при условии, что R⁷ , R¹² и R¹³ каждый независимо представляет: атом водорода, инертный заместитель, а R¹⁰ представляет атом водорода, инертный заместитель, NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель; или CR⁷R⁸ вместе представляют 1,1-циклоалкилен; или NR⁹R¹⁰ вместе и NR¹²R¹³ вместе независимо представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил; или R¹² представляет атом водорода, инертный заместитель, а R¹³ представляет NH-защитный заместитель, электрофильный заместитель, нуклеофильный заместитель; НХ представляет фармакологически приемлемую кислоту (хлористо-водородную, уксусную, малеиновую, фумаровую и т.д.). 2 с. и 12 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Замещенные 3-пиридилметиламины общей формулы 1 или 2

в которых: R¹представляет -СN, -С(O)R⁵, -СН₂R⁶;

R² и R³ - независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель, например алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-( С₁ – С₇ алкил), -(СН₂)_m-N(С₁ – С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

или R² и R³ вместе представляют –СН₂СН₂СН₂- или - СН₂СН₂СН₂CH₂- ;

R⁴представляет атом водорода, инертный заместитель, например алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁-С₇ алкил), -(СН₂)_m -N(С₁ - С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей, формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С_1-С₇алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С_1-С₇алкильный заместитель сульфонильный заместитель; электрофильный заместитель, выбранный из группы необязательно замещенных С_1-С₇ алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилС_1-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилС_1-С₇алкилгалогенидов, необязательно замещенных арилгалогенидов, необязательно замещенных гетероциклилгалогенидов, органических кислот или их ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов, эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, -С(O)CR⁷R⁸NR⁹R¹⁰;

R⁵ представляет -ОН, -ОR¹¹, -NR¹²R¹³;

R⁶ представляет атом хлора, брома или йода, -ОН, - NH₂, -NR⁹ R¹⁰, -O(O)СR¹¹, -NHC(NH)NH₂;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁ – С₇ алкил),

-(СН₂)_m-N(С₁ – С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

или R¹⁰ представляет NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С_1-С₇алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С_1-С₇алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, -C(О)СR⁷R⁸NR⁹R¹⁰;

или R⁷ и R⁸ представляют остаток аминокислоты при условии, что R⁷ , R¹² и R¹³ каждый независимо представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁ – С₇ алкил), - (СН₂)_m-N(С₁ – С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

R¹⁰ представляет атом водорода, инертный заместитель, NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С_1-С₇ алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С_1-С₇ алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

или CR⁷R⁸ вместе представляют 1,1-циклоакилен; или NR⁹R¹⁰ вместе и NR¹² R¹³ вместе независимо представляют азагетероциклил или замещенный азагетероциклил;

или R¹² представляет атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, аралкил, замещенный аралкил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, алкарил, циклоалкил, циклоалкенил, бифенил, алкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(С₁ – С₇алкил), -(СН₂)_m-N(С₁ – C₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m имеет значение от 1 до 7, n имеет значение 1 или 2;

R¹³ представляет NН-защитный заместитель, выбранный из группы, включающей, формил, необязательно замещенный ацетил, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный С_1-С₇ алкилоксикарбонил, необязательно замещенный С_1-С₇ алкильный заместитель, сульфонильный заместитель, нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим и может быть конденсированно с бензольным кольцом или может быть неконденсированным полициклическим, например, бипиридилом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным кольцом, в виде отдельных стереоизомеров, рацематов, а также в виде оснований или солей фармакологически приемлемых кислот НХ, кроме соединений формулы (1) или (2), в которых одновременно R¹ означает карбоксильную группу, а R², R³ и R⁴ означают атом водорода, и соединений, в которых R⁴ означает необязательно замещенный 2H-индазол-3-карбонил.