ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ 2-АМИНОПИРИДИН-3-СУЛЬФОНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2005 года по МПК C07D213/73 C07D213/71 C07D513/04 C07D513/14 A61K31/4402 A61K31/554 A61K31/549 A61P33/00 A61P31/04 A61P35/00 

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и представляющим интерес как потенциальные физиологически активные вещества (агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты, и т.д.), к фокусированной библиотеке и фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции новые новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент.

Существует большое количество физиологически активных гетероциклических соединений, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, в том числе 2-аминопиридин-3-сульфамид [Котовская С.К. и др. Хим. Фарм. Ж., 1979, 13(4), 54-57], 2-аминопиридин-3,4-дисульфамиды [Grapoe E.J. et al. J. Med, Pharm. Chem. 1961, 4, 369-383] и фениловый эфир 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоты [Fischer, M.; Troschuetz, R. Synthesis, 2003, 10, 1603-1609], представленные ниже

Циклизацией 2-аминопиридин-3-сульфамидов А и В альдегидами и кислотами получены соответствующие 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксиды D и Е, представленные ниже в Таблице 1.

Таблица 1
Известные 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксиды D и Е
Соед.R_aR_bR_cR_dЛитератураDHНнНаDННSO₂NH₂СН₃bDHНSO₂NH₂NH₂bDНHSO₂NH₂ОНbDНHSO₂NH₂ClbEНHНH EСН₃HНHа, сENH₂HНHаE3-пиридилHHHdEНC₂H₅SO₂NH₂HеECH₂SCH₂PhНSO₂NH₂HbEНHSO₂NH₂СН₃bEНHSO₂NH₂NH₂bEНHSO₂NH₂ОНbEНHSO₂NH₂ClbECH₂SCH₂PhHSO₂NH₂СН₃bа Котовская С.К. и др. Хим. Форм. Ж., 1979, 13(4), 54-57.
b Grapoe E.J. et al. J. Med, Pharm. Chem., 1961, 4, 369-383.
с Tullio P. de; et al. Tetrahedron, 1995, 51(11), 3221-3234.
d Osselaere J.P. Eur. J. Med. Chem. 1974, 9, 310-312.
e Yale H.L., Sheehan, J.T. J. Org. Chem., 1961, 26, 4315-4325.

Следует отметить, что среди известных 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксидов Е имеются кардиоваскулярные и антигипертенсивные лекарства, действующие как ангиотенсивные AT1 рецептор антагонисты F [Squibb & Sons, 1995, Pat. US 5378704] и активаторы калиевых (АТР) каналов G [University of Liege, Drug Data Rep. 2000, 22(7), 600], а гетероциклы, включающие 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, являются, например, ингибиторами путей сигнальной трансдукции Н [Bristol-Meers Squibb, 1998, Pat. US 6156746].

Новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, представляют интерес в качестве нейропротекторов. Глутаматергическая система является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг неврологических заболеваний (таких, как БА, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга) связан с иксайтотоксическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Ammo Acids and Drug Research, Ed. by M.R.Szewczak & N.J.Hrib, Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, p.380; The NMDA Receptor, Eds. Watkins & Collngridge G., 1989, IRL Press). В соответствии с этим механизмом деполяризация мембран нейронов при длительной активации глутаматных рецепторов ЦНС, а именно рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), и т.н. «non-NMDA»-рецепторов, в частности рецепторов «амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты / каиновой кислоты» (АМРА/КА), приводит к нарушению кальциевого гомеостаза в нервных клетках и инициирует целый ряд патологических метаболических процессов (в том числе, образование свободнорадикальных метаболитов), вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (D.W.Choi, Neuron, 1988, v.1, p.623-634).

Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение специфических блокаторов транспорта кальция, связанного с глутаматными рецепторами ЦНС. В настоящее время ряд антагонистов NMDA- и АМРА/КА рецепторов предложен в качестве антидепрессантов [J.Maj, V.Klimek, Z.Rogoz, G.Skuza - Pol. J. Pharmacol., 1993, v.45, pp.549-553; R.Trullas, P.Skolnick - Eur. J. Pharmacol., 1990, v.185, No 1, pp.1-10], анксиолитиков [R.W.Dunn, R.Corbet, L.L.Martin, J.F.Payack, L.Laws-Ricker, C.A.Wilmot, D.K.Rush, J.F.Cornfeldt, S.Fielding - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361, (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp.495-512], противосудорожных препаратов [J.M.Ferkany, W.J.Krezotarski - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361 (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp.525-541; W.J.Schmidt, B.Zadow, B.D.Kretschmer. - Aminoacids, 1991, v.1, No 2, pp.225-237) и нейропротекторов (S.Fielding, J.Wilker, J.C.Chernack, V.Ramizer, C.A.Wilmot, M.L.Cornfeldt, K.A.Rudolphi, L.L.Martin, J F.Payck, D.K.Rush - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361, pp.495-512 (Curr. Future Trends Anticolvunsant Anxiety, Stroke Ther.); T.Nakao, A.Nishiyama, H.Tanaka, Y.Morimot, S.Takehara - Pat. Jap. 04,257,589 [92,257,589] (C 07 D 495/14) от 12.02.1991).

В случае БА, в частности, предполагается, что один из основных механизмов гибели нервных клеток связан со значительным возрастанием восприимчивости нейронов к иксайтотоксическому действию ВАК в результате воздействия на нервные клетки патологической формы β-амилоидного пептида, играющего ключевую роль в патогенезе БА. В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становятся в условиях развивающегося β-амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель (Koh et al., Brain Res., 1990, v.533, p.315; Mattson et al., J. Neuroschi., 1992, v.12, p.376).

В этой связи поиск эффективных блокаторов глутамат-индуцированного транспорта ионов кальция, в частности в ряду антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных защищать нервные клетки от нейротоксического действия избыточных концентраций ионов кальция является оригинальным и перспективным подходом к созданию новых нейропротекторов для лечения и защиты от широкого круга нейродегенеративных заболеваний (Danysz et al., Drug, News & Perspectives, 1995, v.8, №5, p.261).

Учитывая высокий потенциал физиологической активности гетероциклических соединений, включающих 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, актуальным является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих этих соединения.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили не известные ранее новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения.

Следует отметить, что несмотря на заметное количество гетероциклических соединений, включающих 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, опубликованных в патентной и научной литературе, некоторые из них до настоящего времени известны не были.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:

«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска лида или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.

«Скэффолд» означает общую структурную формулу, или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологичекой активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов", или "известный хемотип киназных ингибиторов", и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.

«Заместитель» означает химический радикал или группу, которые присоединяются к другому радикалу, группе или к скэффолду, включая, но не ограничивая атом галогена, «инертный заместитель», нитро группа, сульфо группа, сульфамидная группа, гидроксильная группа, амино группа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и др.

«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, инертный к дальнейшим превращениям и к среде, включая, но не ограничивая С₁-С₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, С₁-С₇ алкокси, С₇-С₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-С₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C₁-С₇ алкил, С₂-C₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно, группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая, но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитро группа, циано группа, сульфо группа, гидроксильная группа, амино группа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа. Например, замещенный алкил означает алкил, у которого имеется один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная амино группа означает амино группу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламино группа, N,N-диалкиламино группа, N-ацил-N-арил-амино группа, ацетил-метоксикарбонилметил-амино группа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.

«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно, группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламино группы, N,N-диалкиламино группы, N-ацил-N-арил-амино группы, ацил-метоксикарбонилметил-амино группы и др.

«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, например как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.

«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол. бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.

«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения являются новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент.

Поставленная цель достигается гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1

или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:

R¹ представляет атом водорода;

R² представляет атом хлора, необязательно замещенную гидроксильную группу необязательно замещенную амино группу необязательно замещенный азогетероцикл;

или R¹ и R² вместе с атомами азота и серы, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин или необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-он, исключая фениловый эфир 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоты.

Согласно изобретению предпочтительными гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, являются 2-аминопиридин-3-сульфокислоты и их производные общей формулы 1.1

или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:

R² имеет вышеуказанное значение.

Согласно изобретению предпочтительными гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, являются 1,1-диоксо-4H-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазины с необязательно замещенными аннелированными карбоциклами или гетероциклами общей формулы 1.2

или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:

R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный С₁-С₃алкилоксикарбонилС₁-С₃алкил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный аминокарбонилС₁-С₃алкил или необязательно замещенный аминокарбонилС₁-С₃алкил,

или R³ и R⁴ вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный циклоалкил или циклоакенил, необязательно замещенный арил или гетероциклил.

Согласно изобретению предпочтительными гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, являются 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-оны общей формулы 1.3

или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель, а R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, остаток аминокислоты или необязательно замещенную этиленовую группу.

Согласно изобретению предпочтительными гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, являются амиды 3-(1,1-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-пропионовой кислоты общей формулы 1.4

или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:

R³, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанное значение, а R⁹ представляет необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный азогетероцикл.

Новые 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамиды 1.1 получают с использованием общеизвестных способов синтеза, в частности, сульфохлорированием 2-амино-5-бромпиридина 2 и взаимодействием образующегося сульфохлорида 3 с аминами или азагетеро циклам и общей формулы 4 по приведенной ниже схеме 1:

Схема 1

в которых R² имеют вышеуказанное значение.

Данное изобретение относится к способу получения 7-бром-1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазинов с необязательно замещенными аннелированными карбоциклами общей формулы 1.2, который заключается во взаимодействии 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида 1.1(1) с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот общей формулы 5 по схеме 2:

Схема 2

Данное изобретение относится к способу получения 3-бром-5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-оны общей формулы 13, который заключается во взаимодействии 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3 с α-аминокислотами или их эфирами 6 и последующей циклизации образующихся соединений 1.1(а) по схеме 3

Амиды 3-(1,1-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-пропионовой кислоты общей формулы 1.4 получают исходя из 5,5-диоксо-3,5-дигидро-2Н-5-тиа-4,9,9b-триаза-циклопента[а]нафталин-1-онов общей формулы 1.2 по приведенной ниже схеме 4:

Схема 4

в которых R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение; R⁹ представляет необязательно замещенную амино группу, необязательно замещенный азогетероцикл.

Целью настоящего изобретения являются фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений-лидеров.

Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой, включающей, по крайней мере, одно гетероциклическое соединение, включающее 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.

Целью настоящего изобретения являются новая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, включающей по крайней мере одно гетероциклическое соединение, включающее 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.

Фармацевтически приемлемые соли соединений могут быть получены традиционным путем, например действием на соединения соответствующей кислотой или основанием. N-оксиды могут быть получены окислением соответствующих азотсодержащих соединений. Гидраты соединений могут быть получены, например, при перекристаллизации из водных растворов, или образуются спонтанно в процессе синтеза.

Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и фокусированной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализа.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. 2-Амино-5-бромпиридин-3-сульфамид 1.1(1). Прибавляли небольшими порциями 2-амино-5-бромпиридин 2 [54 г (0,31 моль)] к охлажденной на ледяной бане хлорсульфоновой кислоте [200 мл (3 моль)]. Смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь выливали на 500 г мелко раздробленного льда при интенсивном перемешивании. Образовавшийся при этом желтый осадок 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3 отфильтровывали, промывали холодной водой, затем петролейным эфиром и высушивали. Получали 72,4 г (86%), 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3 с т.пл. 151-153°С. Полученный продукт 3 [72,4 г (0,27 моль)] суспендировали при перемешивании в 1000 мл 10% водного раствора аммиака. Через 0,5 часа суспензию концентрировали под вакуумом до объема 300 мл. Образовавшийся осадок 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида 1.1(1) отфильтровывали, промывали водой и петролейным эфиром. Получали 41,5 г (61%) 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида 1.1(1) (Таблица 2).

Пример 2. Общая методика синтеза замещеных 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидов 1.1(2-169). Способ получения фокусированной библиотеки 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидов 1.1(2-169). Раствор 0,27 г (0,003 моль) 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3 в 3 мл диоксана охлаждали на ледяной бане до температуры 5°С и при интенсивном перемешивании прибавляли раствор 0,003 моль амина 4 и 0,28 г (0,0035 моль) пиридина в 2 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при температуре 50°С в течение 1 часа. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду. Образовавшийся осадок очищали перекристаллизацией из пропанола-2, отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Получали фокусированную библиотеку состоящую из замещеных 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидов 1.1(2-169), представленных в таблице 2.

Таблица 2№ п.п. соед. 1.1ФормулаМол. Вес.Аналитические данные1252,09Спектр ЯМР ¹Н: 6,4 (с, 2Н, NH₂), 7,3 (с, 2Н, SO₂NH₂), 7,9 (д, 1Н, J=2,3 Hz, ⁴CH), 8,1 (д, 1Н, J=2,3 Hz, ⁶CH). LC MS, m/z 253 (M+1).2364,17LC MS, m/z 365 (M+1)3370,23LC MS, m/z 371 (M+1)4388,24LC MS, m/z 389 (M+1)5421,11LC MS, m/z 422 (M+1)6360,28LC MS, m/z 361 (M+1)7446,37LC MS, m/z 447 (M+1)8368,25LC MS, m/z 369 (M+1)9396,19LC MS, m/z 397 (M+1)10430,63LC MS, m/z 432 (M+1)11343,20LC MS, m/z 344 (M+1)12329,18LC MS, m/z 330 (M+1)13358,22LC MS, m/z 359 (M+1)14358,22LC MS, m/z 359 (M+1)15356,24LC MS, m/z 357 (M+1)16308,20LC MS, m/z 309 (M+1)17308,20LC MS, m/z 309 (M+1)18362,63Т.пл. 196-198°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,90 (с, 3Н, СН₃),6,62(с, 2Н, NH₂), 7,09 (д, 2Н, J=9,3 Hz, 2ArH), 7,18(д, 2H, J=9,3 Hz, 2АrН), 7,87 (д, 1Н, J₄-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,10 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 10,38 (c, lH, NH). LC MS, m/z 364 (М+1)19376,66LC MS, m/z 378 (M+1)20422,69LC MS, m/z 424 (M+1)21376,66LC MS, m/z 378 (M+1)22390,69LC MS, m/z 392 (M+1)23348,26LC MS, m/z 349 (M+1)24334,24LC MS, m/z 335 (M+1)25362,29LC MS, m/z 363 (M+1)26320,21LC MS, m/z 321 (M+1)27364,17LC MS, m/z 365 (M+1)28388,24LC MS, m/z 389 (M+1)29388,24LC MS, m/z 389 (M+1)30416,30LC MS, m/z 417 (M+1)31356,24LC MS, m/z 357 (M+1)32356,24LC MS, m/z 357 (M+1)33336,25Т.пл. 137-139°С. Спектр ЯМР ¹: 0,89 (т, 6Н, 2СН₃), 1,55 (секст, 4Н, 2ССН₂С), 3,14 (т, 4Н, CH₂NCH₂), 6,49 (с, 2Н, NH₂), 7,86 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,17 (д, lH, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH). LC MS, m/z 337 (M+1)34400,25LC MS, m/z 401 (M+1)35356,24LC MS, m/z 357 (M+1)36356,24LC MS, m/z 357 (M+1)37356,24LC MS, m/z 357 (M+1)38392,27LC MS, m/z 393 (M+1)39393,26LC MS, m/z 394 (M+1)40348,26LC MS, m/z 349 (M+1)41346,18LC MS, m/z 347 (M+1)42346,18LC MS, m/z 347 (M+1)43334,24LC MS, m/z 335 (M+1)44354,23LC MS, m/z 355 (M+1)45363,24LC MS, m/z 364 (M+1)46372,24LC MS, m/z 373 (M+1)47427,32LC MS, m/z 428 (M+1)48427,32LC MS, m/z 428 (M+1)49356,24LC MS, m/z 357 (M+1)50334,24LC MS, m/z 335 (M+1)51334,24LC MS, m/z 335 (M+1)52334,24LC MS, m/z 335 (M+1)53372,24LC MS, m/z 373 (M+1)54397,30LC MS, m/z 398 (M+1)55386,23LC MS, m/z 387 (M+1)56306,18Т.пл. 166-168°С. Спектр ЯМР ¹Н: 1,88 (м, 4Н, 2СН2), 3,29 (т, 4Н, CH₂NCH₂), 6,61 (с, 2Н, NH₂), 7,86 (д, 1H,J4.6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,19 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH). LC MS, m/z 307 (М+1)57407,27LC MS, m/z 408 (M+1)58384,30LC MS, m/z 385 (М+1)59431,74LC MS, m/z 433 (М+1)60403,34LC MS, m/z 404 (М+1)61425,35Т.пл. 171-173°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,14 (с, 3Н, СН₃), 2,24 (с, 3Н, СН₃), 2,89 (м, 4Н, CH₂NCH₂), 3,29 (м, 4Н, CH₂NCH₂), 6,65 (с, 2Н, NH₂), 6,84 (м, 2Н, ^4',6'СН), 6,98 (т, 1Н, ^5'СН), 7,86 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,24 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz,    ⁶CH). LC MS, m/z 426 (M+1)62425,35LC MS, m/z 426 (M+1)63368,25LC MS, m/z 369 (M+1)64342,22LC MS, m/z 343 (M+1)65418,27LC MS, m/z 419 (M+1)66376,66LC MS, m/z 378 (M+1)67370,27LC MS, m/z 371 (M+1)68348,26LC MS, m/z 349 (M+1)69294,17LC MS, m/z 295 (M+1)70351,27LC MS, m/z 352 (M+1)71400,25LC MS, m/z 401 (M+1)72388,24LC MS, m/z 389 (M+1)73421,11LC MS, m/z 422 (M+1)74376,66LC MS, m/z 378 (M+1)75356,24LC MS, m/z 357 (M+1)76322,23LC MS, m/z 323 (M+1)77356,24LC MS, m/z 357 (M+1)78335,22LC MS, m/z 336 (M+1)79336,21LC MS, m/z 337 (M+1)80370,27LC MS, m/z 371 (M+1)81394,29LC MS, m/z 395 (M+1)82439,33LC MS, m/z 440 (M+1)83411,32LC MS, m/z 412 (M+1)84356,24LC MS, m/z 357 (M+1)85370,23LC MS, m/z 371 (M+1)86374,28LC MS, m/z 375 (M+1)87384,30LC MS, m/z 385 (M+1)88465,29LC MS, m/z 466 (M+1)89403,34LC MS, m/z 404 (M+1)90398,28LC MS, m/z 399 (M+1)91370,27LC MS, m/z 371 (M+1)92372,24LC MS, m/z 373 (M+1)93372,24LC MS, m/z 373 (M+1)94322,23LC MS, m/z 323 (M+1)95360,21LC MS, m/z 361 (M+1)96370,27LC MS, m/z 371 (M+1)97356,24LC MS, m/z 357 (M+1)98322,23LC MS, m/z 323 (M+1)99382,28LC MS, m/z 383 (M+1)100348,26LC MS, m/z 349 (M+1)101348,26LC MS, m/z 349 (M+1)102464,19LC MS, m/z 465 (M+1)103348,26LC MS, m/z 349 (M+1)104392,27LC MS, m/z 393 (M+1)105425,35LC MS, m/z 426 (M+1)106362,29LC MS, m/z 363 (M+1)107407,29LC MS, m/z 408 (M+1)108348,24LC MS, m/z 349 (M+1)109360,21LC MS, m/z 361 (M+1)110396,19LC MS, m/z 397 (M+1)111392,66LC MS, m/z 394 (M+1)112392,66LC MS, m/z 394 (M+1)113372,24LC MS, m/z 373 (M+1)114446,37LC MS, m/z 447 (M+1)115384,30LC MS, m/z 385 (M+1)116349,25LC MS, m/z 350 (M+1)117380,62LC MS, m/z 382 (M+1)118400,27LC MS, m/z 401 (M+1)119427,32LC MS, m/z 428 (M+1)120384,30LC MS, m/z 385 (M+1)121324,20LC MS, m/z 325 (M+1)122352,25LC MS, m/z 353 (M+1)123415,29LC MS, m/z 416 (M+1)124435,32LC MS, m/z 436 (M+1)125368,25LC MS, m/z 369 (M+1)126360,21LC MS, m/z 361 (M+1)127412,19LC MS, m/z 413 (M+1)128372,24LC MS, m/z 373 (M+1)129416,30LC MS, m/z 417 (M+1)130370,27LC MS, m/z 371 (M+1)131425,35LC MS, m/z 426 (M+1)132413,34LC MS, m/z 414 (M+1)133356,24LC MS, m/z 357 (M+1)134356,24LC MS, m/z 357 (M+1)135342,22LC MS, m/z 343 (M+1)136346,18LC MS, m/z 347 (M+1)137362,63LC MS, m/z 364 (M+1)138376,66LC MS, m/z 378 (M+1)139332,18LC MS, m/z 333 (M+1)140425,31LC MS, m/z 426 (M+1)141342,22LC MS, m/z 343 (M+1)142308,20LC MS, m/z 309 (M+1)143320,21LC MS, m/z 321 (M+1)144322,18LC MS, m/z 323 (M+1)145386,27LC MS, m/z 387 (M+1)146308,20LC MS, m/z 309 (M+1)147386,23LC MS, m/z 387 (M+1)148342,22LC MS, m/z 343 (M+1)149358,22LC MS, m/z 359 (M+1)150444,35LC MS, m/z 445 (M+1)151370,27LC MS, m/z 371 (М+1)152376,30LC MS, m/z 377 (M+1)153379,32LC MS, m/z 380 (M+1)154376,66LC MS, m/z 378 (M+1)155386,27LC MS, m/z 387 (M+1)156391,33LC MS, m/z 392 (M+1)157402,27LC MS, m/z 403 (M+1)158412,35LC MS, m/z 413 (M+1)159400,30LC MS, m/z 401 (M+1)160438,27LC MS, m/z 439 (M+1)161398,32LC MS, m/z 399 (M+1)162414,32LC MS, m/z 415 (M+1)163386,27LC MS, m/z 387 (M+1)164376,32LC MS, m/z 377 (M+1)165458,36LC MS, m/z 459 (M+1)166385,29LC MS, m/z 386 (M+1)167372,24LC MS, m/z 373 (M+1)168402,27LC MS, m/z 403 (M+1)169376,30LC MS, m/z 377 (M+1)

Пример 3. Общая методика синтеза 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислот 1.1(170, 171). К раствору 0,15 моль аминокислоты и 12 г (0,3 моль) NaOH в 300 мл воды при интенсивном перемешивании прибавляли 27,15 г (0,1 моль) 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5-2 часов до образования прозрачного раствора. Затем к полученному раствору прибавляли уксусную кислоту до рН = 6. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Получали 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислоты 1.1(170, 171) (Таблица 3).

Пример 4. Общая методика синтеза амидов 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислот 1.1(172-241). Способ получения фокусированной библиотеки амидов 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислот 1.1(172-241). Смесь 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановой кислоты 1.1(170, 171) [0,3 г (0,001 моль)] и карбодиимидазола [0,15 г (0,0009 моль)] растворяли в 3 мл диоксана. Раствор перемешивали при температуре 40°С в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали, затем прибавляли 0,001 моль амина 4 и перемешивали образовавшуюся смесь при температуре 50°С в течение 1 часа, а затем при температуре 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из пропанола-2. Получали фокусированную библиотеку амидов 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислот 1.1(172-241), представленных в таблице 3.

Таблица 3№ п.п. соед. 1.1ФормулаМол. Вес.Аналитические данные170324,15Выход 25,3 г (78%), т.пл. 225-227°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,89 (с, 3Н, NCH₃), 4,00 (с, 2Н, NCH₂), 6,64 (с, 2Н, NH₂), 7,90 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,17 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 12,12 (с, 1Н, СООН). ИК, см^-1: 3463 (NH₂), 1717 (С=О), 1633 (NH₂), 1322 (SO₂), 1240(С-O-), 1139 (SO₂). LC MS, m/z 325 (M+1)171324,15Выход 27,2 г (84%), т.пл. 201-203°С. Спектр ЯМР ¹H: 2,39 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH₂), 3,02 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH₂), 6,55 (с, 2H, NH₂), 7,85 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO₂NH), 7,91 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,15 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 12,16 (с, 1Н, COOH). LC MS, m/z 325 (M+1)172459,32LC MS, m/z 460 (M+1)173414,28Выход 77%, т.пл. 125-127°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,87 (с, 3Н, МСН₃), 3,93 (с, 2H, NCH₂CO), 4,44 (д, 2H, J=5,7 Hz, NCH₂), 6,76 (с, 2H, NH₂), 7,18 (т, 1Н, ^4′CH), 7,30 (д, 1h, ^3′ch), 7,68 (т. 1h, ^5′ch), 7,95 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,18 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 8,47 (т, 1H, J=5,7 Hz, NH). LC MS, m/z 415 (M+1)174414,28LC MS, m/z 415(M+1)175429,30LC MS, m/z 430(M+1)176429,30LC MS, m/z 430(M+1)177427,32LC MS, m/z 428(M+1)178447,74LC MS, m/z 449(M+1)179419,34LC MS, m/z 420(M+1)180433,37LC MS, m/z 434(M+1)181391,29LC MS, m/z 392 (M+1)182459,32Выход 83%, т.пл. 143-145°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,91 (с, 3Н, NCH₃), 3,78 (с, 3Н, ОСН₃), 3,89 (с, 3Н, ОСН₃), 4,07 (с, 2Н, NCH₂), 6,41 (дд, 1Н, J_5'-6'=8,8 Hz, J_5'-3'=1,9 Hz, ^5'CH), 6,49 (д, 1H, J_3'-5'=1,9 Hz, ^3'CH), 6,75 (с, 2Н, NH₂), 7,88 (д, 1Н, J_6'-5'=8,8 Hz, ^6'CH), 7,97 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,20 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 8,88 (с, 1Н, NH). LC MS, m/z 460 (M+1)183459,32LC MS, m/z 460 (M+1)184427,32LC MS, m/z 428 (M+1)185427,32LC MS, m/z 428 (M+1)186443,32LC MS, m/z 444 (M+1)187427,32Выход 87%, т.пл. 180-182°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,33 (с, 3Н, ССН₃), 2,84 (с, 3Н, NCH₃), 3,86 (с, 2Н, NCH₂CO), 4,27 (д, 2Н, J=5,4 Hz, NCH₂Ar), 6,81 (с, 2Н, NH₂), 7,09 (д, 2Н, J=7,2 Hz, 2ArH), 7,15 (д, 2Н, J=7,2 Hz, 2ArH), 7,95 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,19 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 8,34 (т, 1Н, J=5,4 Hz, NH). LC MS, m/z 428 (M+1)188468,38LC MS, m/z 469 (M+1)189441,35LC MS, m/z 442 (M+1)190427,32LC MS, m/z 428 (M+1)191469,36LC MS, m/z 470 (M+1)192441,35Выход 86%, т.пл. 161-163°С. Спектр ЯМР ¹Н: 1,24 (д, 6Н, J=7,7 Hz, 2СН₃), 2,86 (септ, 1Н, J=7,7 Hz, CH), 2,91 (с, 3Н, NCH₃), 4,05 (с, 1Н, NCH₂), 6,72 (с, 2Н, NH₂), 7,09 (д, 2Н, J=7,9 Hz, 2ArH), 7,46 (д, 2Н, J=7,9 Hz, 2ArH), 7,97 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,19 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 9,73 (с, 1Н, NH). LC MS, m/z 442 (M+1)193427,32LC MS, m/z 428 (M+1)194419,34LC MS, m/z 420 (M+1)195433,37LC MS, m/z 434 (M+1)196431,29LC MS, m/z 432 (M+1)197451,70LC MS, m/z 453 (M+1)198463,74LC MS, m/z 465 (M+1)199443,32LC MS, m/z 444 (M+1)200420,33Выход 73%, т.пл. 120-122°С. Спектр ЯМР ¹Н: 1,07 (т, 3Н, J=7,0 Hz, СН₃), 2,39 (к, 2Н, J=7,0 Hz, NCH₂C), 2,82 (с, 3Н, NCH₃), 2,89 (м, 4Н, CH₂NCH₂), 3,48 (м, 4Н, CH₂NCH₂), 4,13 (с, 1Н, NCH₂CO), 6,72(c, 2H, NH₂), 7,93 (д, 1H, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,17 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH). LC MS, m/z 421 (M+1)201443,32LC MS, m/z 444 (M+1)202417,26LC MS, m/z 418 (M+1)203447,74LC MS, m/z 449 (M+1)204391,29LC MS, m/z 392 (M+1)205413,30LC MS, m/z 414 (M+1)206447,38LC MS, m/z 448(M+1)207447,74LC MS, m/z 449(M+1)208465,33LC MS, m/z 466(M+1)209368,38Выход 87%, т.пл. 180-182°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,53 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH₂), 3,12 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH₂), 3,60 (м, 4Н, CH₂NCH₂), 3,69 (м, 4Н, CH₂NCH₂), 6,46 (с, 2Н, NH₂), 6,80 (т, 1Н, ^4'СН), 6,89 (д, 2Н, ^2′,6′CH), 7,20 (т, 2Н, ^3′,5′СН), 7,73 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO₂NH), 7,95 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴СН), 8,14 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH). LC MS, m/z 369 (M+1)210406,28Выход 74%, т.пл. 232-234°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,65 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH₂), 3,15 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH₂), 6,51 (с, 2Н, NH₂), 6,92 (д, 1Н, J=3,4 Hz, ^5′CH), 7,35 (д, 1H, J-3,4 Hz, ^4'CH), 7,85 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO₂NH), 7,93 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴СН), 8,14 (д, 1H, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 12,05 (с, 1H, NH). LC MS, m/z 407 (M+1).211441,31LC MS, m/z 442 (M+1)212459,32LC MS, m/z 460 (M+1)213420,31LC MS, m/z 421 (M+1)214431,35LC MS, m/z 432 (M+1)215467,27LC MS, m/z 468 (M+1)216434,70LC MS, m/z 436 (M+1)217414,28Выход 82%, т.пл. 153-155°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,40 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH₂), 3,08 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH₂), 4,39 (д., 2Н, J-5,4 Hz, CONCH₂), 6,51 (с, 2Н, NH₂), 7,17 (т, 1H, ^4'CH), 7,31 (д, 1H ^3'СН), 7,68 (т, 1Н, ^5'CH), 7,87 (т, 1H, J=5,8 Hz, SO₂NH), 7,98 (д, 1Н, J_4-6=2,3Hz, ⁴CH), 8,15 (д, lH, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 8,30 (т, 1Н, J=5,4 Hz, NH), 8,47 (д, 1H, ^6'CH). LC MS, m/z 415 (M+1)218414,28LC MS, m/z 415 (M+1)219414,28Выход 80%, т.пл. 214-216°С. Спектр ЯМР ¹H: 2,21 (с, 3Н, СН₃), 2,61 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH₂), 3,12 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH₂), 6,57 (с, 2Н, NH₂), 7,10 (м, 1Н, ArH), 7,55 (д, 1Н, ArH), 7,89 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO₂NH), 7,95 (д, 1Н, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,15 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH), 8,20 (д, 1Н, ArH). LC MS, m/z 415 (M+1)220414,28LC MS, m/z 415 (M+1)221400,26LC MS, m/z 401 (M+1)222429,30LC MS, m/z 430 (M+1)223427,32Выход 87%, т.пл. 158-160°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,56 (т, 2Н, J=6,4 Hz, СОСН2), 2,89 (с, 3Н, NCH₃), 3,10 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH₂), 4,52 (с, 2Н, NCH₂), 6,57 (с, 2Н, NH₂), 7,27 (м, 5Н, ArH), 7,82 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO₂NH), 7,94 (д, 1H, J_4-6=2,3 Hz, ⁴CH), 8,16 (д, 1Н, J_6-4=2,3 Hz, ⁶CH). LC MS, m/z 428 (M+1)224379,28LC MS, m/z 380 (M+1)225433,71LC MS, m/z 435 (M+1)226447,74LC MS, m/z 449 (M+1)227461,77LC MS, m/z 463 (M+1)228419,34LC MS, m/z 420 (M+1)229405,32LC MS, m/z 406 (M+1)230433,37LC MS, m/z 434 (M+1)231391,29LC MS, m/z 392 (M+1)232435,25LC MS, m/z 436 (M+1)233459,32LC MS, m/z 460 (M+1)234459,32LC MS, m/z 460 (M+1)235427,32LC MS, m/z 428 (M+1)236407,33LC MS, m/z 408 (M+1)237471,33LC MS, m/z 472 (M+1)238427,32LC MS, m/z 428 (M+1)239433,71LC MS, m/z 434 (M+1)240435,25LC MS, m/z 436 (M+1)241429,30LC MS, m/z 430 (M+1)

Пример 4. Общая методика синтеза пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1 -диоксидов 1.2. Смесь 25,2 г (0,1 моль) 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида 1.1(1) и (0,2 моль) ангидрида 6 кипятили в 200 мл орто-ксилола в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали раствором 8 г (0,2 моль) NaOH в 200 мл воды. Слои отделяли, к водному слою прибавляли уксусную кислоту до достижения рН = 6. Образовывался белый осадок, который отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Получали пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1-диоксиды, представленные в Таблице 4.

Пример 5. Общая методика синтеза 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-онов 1.34. К смеси 0,01 моль кислоты 1.1 и 1,6 г (0,01 моль) КДИ прибавляли 10 мл диоксана и перемешивали при температуре 40°С в течение 1 часа, а затем при температуре 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 10 мл воды. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Получали 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-оны 1.3 с выходом 70-95% (Таблица 4).

Пример 6. Общая методика синтеза пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1-диоксидов 1.4. К смеси 0,001 моль пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1-диоксидов 1.2 и 0,15 г (0,0009 моль) карбодиимидазола прибавляли 3 мл диоксана и перемешивали при температуре 70°С в течение 1,5 часа. Затем к смеси прибавляли 0,001 моль амина 4 и перемешивали при температуре 100°С в течение 3 часов. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из пропанола-2. Получали пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1-диоксиды 1.4, представленный в Таблице 4.

Таблица 4№ соед.ФормулаМол. Вес.Аналитические данные1.2(1)316,13Выход 59%, т.пл. 229-231°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,69 (т, 2Н, J=7,2 Hz, СН₂), 2,89 (т, 2Н, 3=1,2 Hz, COCH₂), 8,33 (д, 1Н, J=2,3 Hz, ⁶СН), 8,67 (д, 1Н, J=2,3 Hz, ⁸CH). ИК, см^-1: 1604 (-С(О)-N_трет), 1291 (SO₂), 1154 (SO₂). Спектр ЯМР ¹⁵N, δ, м.д./Int: -83,88/0,92 (¹N), -152,72/12,66 (⁴N), -232,45/4,36 (²N), LCMS, m/z 317 (M+1)1.2(2)364,18LC MS, m/z 365 (M+1)1.3(1)305,14Выход 92%, т.пл. 205-208°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,9 (с, 3Н, NCH₃), 4,35(с, 2Н, НСН₂),8,2(д, 1Н, J_4-2=2,3 Hz, ⁴CH), 8,6 (с, 1Н, J_2-4=2,3 Hz, ²CH), 10,8 (с, 1Н, NH). ИК, см^-1: 3192 (NH), 1673 (С=O), 1568 (δNH), 1356 (SO₂), 1170 (SO₂). LC MS, m/z 306 (М+1)1.4(1)424,28Выход 51%, т.пл. 216...219°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,72 (т, 2Н, J=7,2 Hz, CH₂), 2,98 (т, 2Н, J=7,2 Hz, COCH₂), 4,41 (д, 2Н, J=5,7 Hz, NCH₂), 7,13 (м, 1H, HetH), 7,32 (д, 1H, HetH), 7,64 (т, 1H, HetH), 8,40 (т, 1H, 8,43 (м,1Н, HetH), 8,31 (д, 1H, J=2,3 Hz, ⁸CH), 8,40 (т, 1Н, J=5,7 Hz, CONH), 8,67 (д, 1Н, J=2,3 Hz, ⁶CH), 12,84 (c, 1H, NH). LC MS, m/z 425 (M+1)1.4(2)435,30LC MS, m/z 436 (M+1)1.4(3)417,28LC MS, m/z 418 (M+1)1.4(4)429,34LC MS, m/z 430 (M+1)1.4(5)423,29Выход 54%, т.пл. 245-248°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,29 (с, 3Н, СН3), 2,81 (т, 2Н, J=7,2 Hz, CH₂), 2,99 (т, 2Н, J=7,2 Hz, СОСН₂), 7,01 (д, 2Н, J=7,9 Hz, 2ArH), 7,44 (д, 2Н, J=7,9 Hz, 2ArH), 8,33 (д, 1Н, J=2,3 Hz, ⁸CH), 8,68 (д, 1Н, J=2,3 Hz, ⁶CH), 9,78 (с, 1H, CONH), 12,87 (с, 1Н, NH). ИК, см^-1: 3354 (NH), 1665 (ОС), 1530 (δNH), 1304 (SO2), 1150 (SO₂). LC MS, m/z 424 (M+1)1.4(6)423,29Выход 61%, т.пл. 293...6°С. Спектр ЯМР ¹Н: 2,67 (т, 2Н, J=7,2 Hz, CH₂), 2,74 (т, 2Н, J=7,2 Hz, COCH₂), 3,32 (с, 3Н, СН₂), 6,83 (д, 1H, ^4'СН), 7,15 (т, 1H, ^5'CH), 7,41 (д, 1H, ^6′СН), 7,50 (с, 1H, ^2'CH), 8,02 (д, 1H, J=2,3 Hz, ⁸CH), 8,53 (д, 1H, J=2,3 Hz, ⁶CH), 8,50 (с, 1H, CONH), 10,25 (с, 1H, NH). LC MS, m/z 424 (M+1)1.4(7)403,26LC MS, m/z 404 (M+1)

Пример 7. Способ получения фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы, 200 мг талька и 500 мг 3-(7-бром-1,1-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-пропан-1-она 1.4(7) и спресовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 280 мг каждая. Аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного инградиента другие 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолины общей формулы 1.

Пример 8. Способ получения фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают 3-бром-6-метил-5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-она 1.3(1) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 9. Способ получения фармацевтической композиции в форме инъекций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоты (4-хлор-3-трифторметилфенил)-амида 1.1(10) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.

Пример 10. Оценка кальций-блокаторных свойств соединений общей формулы 1. Составили фокусированную библиотеку, включающую известные антипротеазные лиганды и 253 гетероциклических соединения общей формулы 1, представленные в таблицах 2, 3 и 4. Взаимодействие соединений с системой глутамат-зависимого Са²⁺-захвата исследовалось на Р2-фракции синаптосом, выделенных из мозга новорожденных (8-11 дней) крыс по методике, описанной ранее [Соляков Л.С. и др., Нейрохимия, 1989, т.8, №3, с.395]. Синаптосомы помещались в инкубационный буфер А (132 мМ NaCl, 51 мМ KCl, 5 мМ HEPES) и выдерживались при температуре 0°С в течение всего эксперимента. Аликвоты синаптосом (50 мкл) помещались в среду А, содержащую исследуемые вещества и препарат ⁴⁵Са²⁺. Захват Са²⁺ стимулировался введением в смесь 10 мл раствора 20 мкл глутамата. После 5-минутной инкубации при 30°С процесс прерывали путем фильтрации через GF/B-фильтры, а препарат трижды промывали холодной уксусной кислотой, после чего на сцинтилляционном счетчике "SL-4000" проводилось детектирование радиоактивной метки. Специфический захват Са²⁺ измерялся по следующим формулам:

K_(42/21)=[(Са₄-Са₂)/(Са₂-Ca₁)]100%,

где Са₂ - захват Са²⁺ - в присутствии глутамата только (глутамат-индуцированный захват Са²⁺);

Са₃ - захват Са²⁺ - в присутствии тестируемого вещества (без глутамата);

Са₄ - захват Са²⁺ - в присутствии и глутамата и тестируемого вещества.

В отдельных случаях специфический захват кальция оценивался также по формулам:

К_(43/21)=[(Са₄-Са₃)/(Са₂-Ca₁)]100%

или К_(3/1)=(Са₃)/(Са₁)]100%.

Установлено, что многие соединения формулы I способны эффективно ингибировать глутамат-зависимый вход кальция (IC₅₀ ≈ 10-50 μM) и, следовательно, проявляют выраженный нейропротекторный эффект.

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или гидратам, обладающим свойствами блокаторов глутамат-индуцированного транспорта ионов кальция, в частности нейропротекторным действием. Изобретение также относится к фокусированной библиотеке для поиска биологически активных соединений-лидеров, включающей по крайней мере одно гетероциклическое соединение общей формулы 1, и к фармацевтической композиции в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей соединения изобретения в качестве активной субстанции. В соединении общей формулы 1

R¹ представляет атом водорода; R² представляет атом хлора, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный азагетероциклил; или R¹ и R² вместе с атомами азота и серы, к которым они присоединены образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин или необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триазабензоциклогептен-8-он. Изобретение также раскрывает способы получения различных соединений общей формулы 1. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1

или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты,

в которой R¹ представляет атом водорода;

R² представляет атом хлора, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный азагетероциклил;

или R¹ и R² вместе с атомами азота и серы, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин или необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триазабензоциклогептен-8-он, исключая фениловый эфир 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоту.

или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты,

в которой R²имеет вышеуказанное значение.