ЛИПОСОМАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПАКЛИТАКСЕЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2005 года по МПК A61K9/127 A61K31/337 A61P35/00 

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, в особенности относится к липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака и к способу ее получения.

Описание достигнутого уровня техники

Паклитаксел является противораковым агентом, открытым в Национальном Институте рака США в результате скрининга нескольких тысяч растений в 1960-х годах. Он в основном используется для лечения оофоромы, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого. В связи с трудностью растворения паклитаксела в воде и многих других оффицинальных растворителях все препараты паклитаксела, предназначенные для инъекций, имеющиеся в настоящее время на внутреннем и зарубежном рынке, получают в сочетании с комплексным растворителем на основе полиоксиэтилированного касторового масла и безводного этанола. Полиоксиэтилированное касторовое масло в составе комплексного растворителя приводит к высвобождению гистамина в процессе деградации в организме и по этой причине может вызывать серьезную гипераллергическую реакцию/плеоэргию.

Инъецируемый препарат паклитаксела (торговое название - Таксол) зарегистрирован в Китае компанией Бристоль-Майерс Сквибб, США (Bristol-Mayers Squibb Company), в описании которого указывалось, что "все пациенты, получающие Таксол, должны заранее принимать кортикостероид (такой как дексаметазон), дифенгидрамин и препарат антагониста рецептора Н₂ (такой как цимитидин, ранитидин) с целью профилактики серьезной гипераллергической реакции". В описании также отмечалось, что "при разбавлении перед инъекцией физиологическим солевым раствором или 5% глюкозой может появляться осадок (кристаллический). Поэтому необходима фильтрация через ультратонкий фильтр с размером пор 0,22 мкм для гарантии безопасности при введении". Кроме того, паклитаксел сам по себе обладает гематотоксичностью, вызывает подавление костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию и другие виды токсичности. В этой связи актуальной является проблема изменения дозированной формы паклитаксела с целью повышения ее растворимости, улучшения стабильности и клинической приемлемости и исключения аллергической реакции, вызываемой указанным выше комплексным растворителем, а также других побочных токсических эффектов.

Практически значимый прогресс был достигнут в результате проведения фундаментальных исследований липосом с паклитакселом, проведенных в начале 1990-х годов, и недавнего предклинического испытания. Эксперименты указывают на то, что липосомальные препараты паклитаксела характеризуются сходной терапевтической эффективностью и пониженной токсичностью, а также улучшенной толерантностью в сравнении с инъекционным препаратом паклитаксела. SharmaA опубликовал данные, согласно которым липосомы с паклитакселом (кодовое название TTL), полученные из трех синтетических фосфатидов (Int. J. Cancer, 1997, 71, 103-107), имеют лучшую стабильность, чем липосомы паклитаксела (кодовое название ETL), полученные только из лецитина. Однако он не указал, какая была разница в стабильности между указанными двумя препаратами, и только отметил, что ETL-препарат сохраняет свою стабильность в течение 24 часов после растворения в воде и что использованный растворитель представлял собой бензол или бутанол. При использовании в качестве растворителя бензол имел большую токсичность.

В патенте США №5415869 (1995) отмечалось, что в липосомальном препарате паклитаксела, полученном только из лецитина, наблюдается агрегация. В этой связи в композицию был введен электроотрицательный или электроположительный ингредиент, такой как фосфатидилглицерин (ФГ). Соотношение лецитина и ФГ, воспринимаемое пациентом, составляло 9:1 или 3:7, при этом в случае использования хлороформа в качестве растворителя липосомы паклитаксела не проявляли склонности к агрегации. Но когда соотношение составляло 5:5, липосомы с паклитакселом давали кристаллический осадок. ФГ трудно получить в связи с его низким содержанием в лецитине. И на зарубежных рынках имеются только дорогостоящие препараты ФГ категории чистоты ЧДА. К тому же, хлороформ имеет слишком высокую токсичность при его использовании в качестве растворителя.

Краткое описание сущности изобретения

Первым объектом настоящего изобретения является получение липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака, которая не содержит полиоксиэтилированного касторового масла.

Вторым объектом настоящего изобретения является получение липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака, которая характеризуется хорошим разжижением при водорастворимой трансфузии и может быть подвергнута инфузии непосредственно в 5% растворе глюкозы для внутривенного капельного вливания после встряхивания, обладает пониженной токсичностью и позволяет избежать гипераллергической реакции, вызываемой комплексным растворителем, а также характеризуется улучшенной стабильностью и относительно низкой стоимостью.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ получения липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака, не содержащей полиоксиэтилированного касторового масла.

Четвертым объектом настоящего изобретения является способ получения липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака с улучшенной водорастворимостью и стабильностью за счет использования методики липосомального поглощения.

Указанные и другие объекты будут далее пояснены более подробно.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению, липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, состоит по существу из следующих материалов в указанных весовых частях:

паклитаксел - 2-5 частей, фосфатид - 20-200 частей, холестерин - 2-30 частей,

аминокислоты - 0,3-4 части, лиофилизированный эксципиент - 10-75 частей.

Кроме того, липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению состоит по существу из следующих материалов в указанных весовых частях:

паклитаксел - 3-5 частей, фосфатид - 40-160 частей, холестерин - 5-25 частей,

аминокислоты - 0,8-3 части, лиофилизированный эксципиент - 20-65 частей.

Липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению может также состоять по существу из следующих материалов в указанных весовых частях:

паклитаксел - 3-5 частей, фосфатид - 60-120 частей, холестерин - 8-20 частей,

аминокислоты - 1,0-2 части, лиофилизированный эксципиент - 30-60 частей.

Липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению не содержит полиоксиэтилированного касторового масла.

Кроме того, в липосомальной композиции с паклитакселом, предназначенной для лечения рака, согласно настоящему изобретению указанный лиофилизированный эксципиент представляет собой маннит, сахарозу, глюкозу или лактозу, которые могут представлять собой твердую форму, пригодную для инъекции. Указанная аминокислота может представлять собой лизин, треонин или метионин. Указанный фосфатид представляет собой лецитин яичного желтка или соевый лецитин для инъекции.

При необходимости композиция настоящего изобретения может быть дополнена или объединена с другими противоопухолевыми средствами. Подходящее противоопухолевое средство и адъювант могут представлять собой дифенгидрамин, цимитидин, ниацинамид, VB₆, VB₁ или также может представлять собой порошковый препарат желчи медведя, корня радиолы, женьшеня, американского женьшеня, кордицепса, ganoderma lucidum и hsueh-lien-hua и т.п.

Липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению может быть приготовлена по приведенному ниже способу и включает по существу следующие материалы в указанных весовых частях:

паклитаксел - 2-5 частей, фосфатид - 20-200 частей, холестерин - 2-30 частей,

аминокислоты - 0,3-4 части, лиофилизированный эксципиент - 10-75 частей.

Паклитаксел, фосфатид, холестерин перемешивают и растворяют последовательно в изопропаноле или этаноле в указанных выше весовых пропорциях с получением прозрачного раствора. Затем раствор помещают в водяную баню с постоянной температурой в диапазоне 50-60°С. После удаления растворителя в роторном испарителе при пониженном давлении происходит образование мембраны. Затем вводят вводный раствор аминокислот и лиофилизированного эксципиента, растворенных в указанных выше пропорциях. Далее проводят гидратацию, обработку ультразвуком или гомогенизацию так, чтобы получить липосомы с размером частиц более 0,1 мкм, предпочтительно 0,2-5 мкм. После стерилизации фильтрованием полученный продукт упаковывают в контейнеры, такие как ампулы или флаконы и т.п., и лиофилизируют с получением белых набухших липосом с паклитакселом. При запечатывании или укупоривании крышками может проводиться аэрация азотом, гелием или аргоном.

Кроме того, липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению может быть получена согласно приведенному ниже методу, включая по существу следующие материалы в указанных весовых частях:

паклитаксел - 3-5 частей, фосфатид - 40-160 частей, холестерин - 5-25 частей,

аминокислоты - 0,8-3 части, лиофилизированный эксципиент - 20-65 частей.

Паклитаксел, фосфатид, холестерин перемешивают и растворяют последовательно в изопропаноле или этаноле в указанных выше весовых пропорциях с получением прозрачного раствора. Затем раствор помещают в водяную баню с постоянной температурой и поддерживают температуру в диапазоне 50-60°С. После удаления растворителя в роторном испарителе при пониженном давлении происходит образование мембраны. Затем вводят вводный раствор аминокислот и лиофилизированного эксципиента, растворенных в указанных выше пропорциях. Далее проводят гидратацию, обработку ультразвуком или гомогенизацию для получения липосом с размером 0,1-5 мкм. После стерилизации фильтрованием полученный продукт упаковывают в контейнеры, такие как ампулы или флаконы и т.п., и лиофилизируют с получением белых набухших липосом с паклитакселом. При запечатывании или укупоривании крышками может проводиться аэрация азотом, гелием или аргоном.

Липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению может быть приготовлена следующим способом и включает по существу следующие материалы в указанных весовых частях:

паклитаксел - 3-5 частей, фосфатид - 60-120 частей, холестерин - 8-20 частей,

аминокислоты - 1,0-2 части, лиофилизированный эксципиент - 30-60 частей.

Паклитаксел, фосфатид, холестерин перемешивают и растворяют последовательно в изопропаноле или этаноле в указанных выше весовых пропорциях с получением прозрачного раствора. Затем раствор помещают в водяную баню с постоянной температурой и поддерживают температуру в диапазоне 50-60°С. После удаления растворителя в роторном испарителе при пониженном давлении происходит образование мембраны. Затем вводят вводный раствор аминокислот и лиофилизированного эксципиента, растворенных в указанных выше пропорциях. Далее проводят гидратацию, обработку ультразвуком или гомогенизацию так, чтобы размер получаемых липосом составлял более 0,1 мкм. После стерилизации фильтрованием полученный продукт упаковывают в контейнеры, такие как ампулы или флаконы и т.п., и лиофилизируют с получением белых набухших липосом с паклитакселом. При запечатывании или укупоривании крышками может проводиться аэрация азотом, гелием или аргоном.

В рамках приведенного выше способа указанный лиофилизированный эксципиент представляет собой маннит, сахарозу, глюкозу или лактозу. Указанная аминокислота может представлять собой лизин, треонин или метионин. Указанный фосфатид представляет собой лецитин яичного желтка или соевый лецитин для инъекций.

Продукты настоящего изобретения не содержат полиоксиэтилированного касторового масла и характеризуются тем, что токсичный растворитель и дорогостоящий адъювант заменены в них нетоксичным растворителем и легко получаемым адъювантом, и тем, что их можно получать в промышленном масштабе. Таким образом, они обладают такими преимуществами, как низкая токсичность, хорошая растворимость в воде и повышенная стабильность и т.п. Они могут быть введены инфузией непосредственно в 5% растворе глюкозы путем внутривенного капельного вливания после встряхивания и позволяют избежать развития гипераллергической реакции, вызываемой комплексным растворителем, а также характеризуются относительно низкой стоимостью.

Липосомальный препарат паклитаксела, приготовленный согласно настоящему изобретению, характеризуется сходной противораковой эффективностью в сравнении с коммерческим препаратом паклитаксела для инъекции, что видно из данных, приведенных в таблице 1.

Таблица 1
Ингибирующий эффект липосомального препарата паклитаксела для инъекций и коммерческого препарата паклитаксела для инъекций на S-180ГруппаДозировка (мг/кг)Количество животныхВес опухоли (г)Степень ингибирования (%)  До введенияПосле введения  Липосомы с паклитакселом20,010100,826±0,204**48,79Липосомы с паклитакселом14,010100,896±0,293**44,44Липосомы с паклитакселом9,810101,114±0,42530,89Паклитаксел для инъекций14,010100,860±0,177**46,65Паклитаксел для инъекций9,81091,180±0,29926,80Контроль 10101,612±0,705 **P<0,01, в сравнении с контрольной группой.

Согласно настоящему изобретению, роль стабилизирующего агента выполняет лецитин в сочетании с холестерином и аминокислотами. Аминокислоты представляют собой амфотерный материал, который может демонстрировать электризацию при данных значениях рН, таких, которые используются в предлагаемой технологической схеме. Посредством этого удается предотвратить агрегацию и осаждение кристаллов таксола. В данном способе используется легко получаемый материал, так что стоимость его низка в сравнении с другими известными способами, в соответствии с которыми добавляются такой электроотрицательный ингредиент, как ФГ, или электроположительный ингредиент. При этом получаемые липосомы с паклитакселом характеризуются более высокой стабильностью, чем в случае использования одного только лецитина. В полученном препарате липосом с паклитакселом при выдерживании после растворения водой не происходит агрегации и не выпадают кристаллы (таблица 2).

Таблица 2
Данные по стабильности липосом с паклитакселом при низкой температуре (2-10°С)Номер партииВремя (месяцы)Внешний видДанные исследований под микроскопом (1×1600)№10Рыхлые желтовато-белые везикулыНет кристаллов после растворения, нет агрегации 1Рыхлые желтовато-белые везикулыНет кристаллов после растворения, нет агрегации 6Рыхлые желтовато-белые везикулыНет кристаллов после растворения, нет агрегации 12Рыхлые желтовато-белые везикулыНет кристаллов после растворения, нет агрегации№20Рыхлые желтовато-белые везикулыНет кристаллов после растворения, нет агрегации 1Рыхлые желтовато-белые везикулыНет кристаллов после растворения, нет агрегации 6Рыхлые желтовато-белые везикулыНет кристаллов после растворения, нет агрегации 12Рыхлые желтовато-белые везикулыНет кристаллов после растворения, нет агрегации

Липосомальный препарат паклитаксела согласно настоящему изобретению характеризуется улучшенным разжижением при использовании глюкозы для инъекций и физиологического солевого раствора. Содержание паклитаксела в полученном препарате составляет 4-6 мг/мл, что представляет собой приемлемую концентрацию для клинического введения, и указанный препарат может быть использован при лечении в том же количестве, что и коммерческий препарат паклитаксела для инъекций. В зависимости от размеров поверхности тела дозировка составляет 175 мг/м² при внутривенном капельном вливании.

Все материалы и адъюванты, используемые согласно настоящему изобретению, могут быть приобретены на рынке.

Далее, настоящее изобретение может быть проиллюстрировано с помощью нескольких примеров. Однако указанные примеры даны лишь для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают область настоящего изобретения.

Если особо не оговорено иное, все части или результаты измерений представляют собой весовые единицы, выраженные относительно общего веса.

Пример 1

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (2,5 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (30 г) и холестерин (2,7 г). Добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 300 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси и получить прозрачный раствор. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С) с образованием мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита, содержащий 2,8 г лизина, и используют ультразвуковой дезинтегратор для получения порошка. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор помещают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждом сосуде содержалось 25 мг паклитаксела. Проводят лиофилизацию с последующим закупориванием в атмосфере инертного газа, что дает препарат белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 2

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г) очищенный соевый лецитин для инъекций (72 г) и холестерин (6 г). Добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 800 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита, содержащий 3,4 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой упаковке содержалось 30 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 3

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (2,5 г), очищенный соевый лецитин для инъекций (30 г) и холестерин (2,7 г). Добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 400 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С) для образования мембраны. Далее для растворения мембраны добавляют 7,5% раствор сахарозы, содержащий 2,0 г метионина, и используют ультразвуковой дезинтегратор для получения порошка. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) таким образом, чтобы в каждом сосуде содержалось 20 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 4

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (72 г) и холестерин (6 г). Добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1500 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 7,5% раствор маннита, содержащий 3,5 г треонина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой упаковке содержалось 30 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых рыхлых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 5

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (65 г) и холестерин (6,5 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1500 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С), что приводит к образованию мембраны. Для растворения мембраны добавляют 7,5% раствор лактозы, содержащий 3,8 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой упаковке содержалось 20 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 6

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (2,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (42 г) и холестерин (4 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 260 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (60°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 400 мл), содержащий 2,0 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 7

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (2,8 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (60 г) и холестерин (4 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 350 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (55°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 300 мл), содержащий 2,4 г треонина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 8

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (3,5 г), очищенный соевый лецитин для инъекций (100 г) и холестерин (4,5 г). Добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 1000 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (58°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор сахарозы (примерно 500 мл), содержащий 3,1 г метионина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 9

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (4,5 г), очищенный соевый лецитин для инъекций (122 г) и холестерин (8 г). Затем добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 1200 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (52°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 1000 мл), содержащий 3,1 г треонина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 10

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (100 г) и холестерин (15 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1200 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (53°С), что приводит к образованию мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 1000 мл), содержащий 3,8 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 11

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (120 г) и холестерин (21 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1500 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (59°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор глюкозы (примерно 1400 мл), содержащий 2,4 г треонина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой емкости содержалось 30 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 12

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (4,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (120 г) и холестерин (18 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1200 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (52°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор лактозы (примерно 1000 мл), содержащий 3,0 г метионина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой упаковке содержалось 25 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 13

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), соевый лецитин (200 г) и холестерин (30 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 2000 мл) для достижения полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят высушивание при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (57°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор глюкозы (примерно 1400 мл), содержащий 4,0 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой емкости содержалось 20 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Пример 14

В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (3,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (80 г) и холестерин (5,0 г). Затем добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 700 мл) для достижения полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (55°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 1000 мл), содержащий 2,4 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой емкости содержалось 15 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается липосомальной композиции для лечения рака и способа ее получения. Изобретение заключается в том, что липосомальная композиция на основе паклитаксела содержит фосфатид, холестерин, аминокислоты и лиофилизированный эксципиент. Указанная композиция не содержит полиоксиэтилированного касторового масла и включают замещение токсического дорогостоящего адъюванта нетоксичной средой и легко получаемым адъювантом и может быть адаптирована для промышленного получения. Способ получения липосомальной композиции включает смешение вышеуказанных компонентов, сушку, стерилизацию. Изобретение обеспечивает низкую токсичность, хорошую переносимость пациентом, хорошую растворимость в воде и повышенную стабильность, поскольку не происходит агрегации и при этом не выпадают кристаллы. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Липосомольная композиция паклитаксела для лечения рака, включающая следующие материалы, вес.ч.: паклитаксел - 2-5; фосфатид - 20-200; холестерин - 2-30; аминокислоты - 0,3-4 ч, лиофилизированный эксципиент - 10-75 ч.2. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция включает следующие материалы, вес.ч.: паклитаксел - 3-5; фосфатид - 40-160; холестерин - 5-25; аминокислоты - 0,8-3 ч, лиофилизированный эксципиент - 20-65 ч.3. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция включает следующие материалы, вес.ч.: паклитаксел - 3-5; фосфатид - 60-120; холестерин - 8-20; аминокислоты - 1,0-2; лиофилизированный эксципиент - 30-60.4. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанная композиция свободна от полиоксиэтилированного касторового масла.5. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный лиофилизированный эксципиент представляет собой маннит, сахарозу, глюкозу или лактозу.6. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанная аминокислота представляет собой лизин, треонин или метионин.7. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный фосфатид представляет собой лецитин яичного желтка или соевый лецитин для инъекций.8. Способ получения липосомольной композиции паклитаксела для лечения рака по пп.1-4, отличающийся тем, что композиция включает следующие ингредиенты, вес.ч.: паклитаксел - 2-5; фосфатид - 20-200; холестерин - 2-30; аминокислоты - 0,3-4; лиофилизированный эксципиент - 10-75 и способ включает следующие стадии:

(1) паклитаксел, фосфатид, холестерин перемешивают и растворяют последовательно в изопропаноле или этаноле в указанных выше весовых пропорциях с получением прозрачного раствора; (2) полученный раствор помещают в водяную баню с постоянной температурой в диапазоне 50-60°С, после удаления растворителя в роторном испарителе при пониженном давлении происходит образование мембраны; (3) вводят вводный раствор аминокислот и лиофилизированного эксципиента, растворенных в указанных выше пропорциях, и проводят гидратацию, обработку ультразвуком или гомогенизацию для получения липосом размером от 0,1 до примерно 5 мкм; (4) после стерилизации фильтрованием полученный продукт помещают в контейнеры, лиофилизируют и проводят аэрацию азотом, гелием или аргоном с получением липосомального препарата паклитаксела.