Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинациям агонистов GPR119 с ингибиторами DPP-4, а также к применению этих комбинаций для лечения и/или профилактики/предупреждения сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию и связанные с ними нарушения.
Уровень техники
Диабет является заболеванием, которое связано с образом жизни и вызывается целым рядом этиологических (причинных) факторов. Он характеризуется повышенным уровнем глюкозы в плазме (гипергликемией) натощак или после введения глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе. Существуют две общепризнанных формы диабета: сахарный диабет 1 и 2 типа. При диабете 1 типа, или инсулинозависимом сахарном диабете (IDDM), у пациентов вырабатывается мало или не вырабатывается вообще инсулин - гормон, регулирующий утилизацию глюкозы. При диабете 2 типа, или инсулиннезависимом сахарном диабете (T2DM), инсулин еще вырабатывается в организме, и у пациентов наблюдается резистентность к воздействию инсулина при стимуляции метаболизма глюкозы и липидов в основных чувствительных к инсулину тканях, а именно: в мышцах, печени и жировой ткани. У этих пациентов часто наблюдается нормальный уровень инсулина и, возможно, гиперинсулинемия (повышенный уровень инсулина в плазме), так как у них происходит компенсация снижения эффективности инсулина за счет секреции повышенного количества инсулина.
Диабет является одной из основных причин повреждения сетчатки в задней части глаза и увеличивает риск возникновения катаракты и глаукомы. Он также связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, что влияет на способность чувствовать боль и содействует развитию серьезных инфекций. Диабет также связан с развитием заболеваний почек, глаз и проблем с нервной системой. В целом, осложнения диабета являются одной из основных причин смерти во всем мире.
Ожирение является результатом дисбаланса между приемом калорий и расходом энергии. Оно тесно связано с инсулинорезистентностью и диабетом. Однако молекулярные механизмы синдромов ожирения и диабета неясны.
В начальные периоды развития ожирения повышенная секреция инсулина уравновешивает инсулинорезистентность и защищает пациентов от гипергликемии, но через несколько десятилетий функция [бета]-клеток снижается и приблизительно у 20% людей с ожирением развивается инсулиннезависимый сахарный диабет. Таким образом, ожирение стало ведущим фактором риска возникновения диабета, однако, в настоящее время по-прежнему неизвестны факторы, вследствие которых у некоторых пациентов наблюдается предрасположенность к изменению секреции инсулина при накоплении жира. Ожирение также значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), включающая несколько заболеваний печени, в том числе NAFL (неалкогольную жировую печень) и NASH (неалкогольный стеатогепатит), и являющаяся наиболее частым заболеванием печени во всем мире, является клиническим проявлением избыточного веса и метаболического синдрома, такого как T2DM.
Лечение T2DM, как правило, начинается со снижения веса, здорового питания и программы физических упражнений. Хотя эти факторы особенно важны для снижения повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом, они, как правило, неэффективны для контроля самого сахарного диабета. Существует много лекарственных средств, используемых для лечения сахарного диабета, включая инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбозу, тиазолидиндион, аналог GLP-1 и ингибиторы DPP-4. Однако существуют недостатки, связанные с доступным в настоящее время лечением, включая эпизоды гипогликемии, увеличение веса, потерю реакции на терапию с течением времени, проблемы желудочно-кишечного тракта и отеки. Таким образом, в медицинской сфере по-прежнему необходимы фармацевтические комбинации с высокой эффективностью в отношени гликемического контроля, в отношении свойств, модифицирующих течение болезней, и в плане снижения числа сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, и при этом характеризующиеся улучшенными показателями безопасности.
Хотя в организме человека существует несколько классов рецепторов, на сегодняшний день наиболее распространенный и терапевтически значимый представлен классом рецепторов, связанных с G-белком (GPCR); по оценкам, приблизительно 4% генома, кодирующего белок, кодирует GPCRs. GPCRs также известны как рецепторы с семью трансмембранными доменами, так как они имеют общий структурный мотив, имеющий семи последовательностей от 22 до 24 гидрофобных аминокислот, которые образуют семь альфа-спиралей, каждая из которых перекрывает мембрану. Кроме того, внимание снова было обращено на секрецию инсулина островками поджелудочной железы, которая контролируется глюкозозависимой секрецией инсулина (GDIS). В связи с этим недавно были идентифицированы несколько орфанных связанных с G-белком рецепторов (GPCRs), которые преимущественно экспрессируются в бета-клетках и участвуют в GDIS.
GPR119 представляет собой GPCR на клеточной поверхности, который экспрессируется на высоком уровне в островках человека (и грызунов), а также в линиях секретирующих инсулин клеток. Было показано, что активация GPR119 стимулирует внутриклеточный сАМР и приводит к глюкозозависимой секреции GLP-1 и инсулина (Т. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326). Синтетические агонисты GPR119 усиливают выделение инсулина из изолированных статических островков мышей только в условиях повышенного уровня глюкозы и улучшают толерантность к глюкозе у мышей с диабетом и мышей С57/В6 с алиментарным ожирением (DIO), не вызывая гипогликемии.
Кроме того, фермент DPP-4 (дипептидилпептидаза IV), также известный как CD26, представляет собой сериновую протеазу, которая, как известно, приводит к отщеплению дипептида от N-терминального конца ряда белков, у которых на N- терминальном конце находится пролин или остаток аланина. Вследствие этого свойства ингибиторы DPP-4 влияют на уровень биоактивных пептидов в плазме, в том числе пептида GLP-1, и считаются перспективными лекарственными средствами для лечения сахарного диабета.
US 10,208,030 В2 раскрывает новые соединения, которые действуют как агонисты рецептора GPR119, и полностью включен здесь в качестве ссылки.
Публикации РСТ WO 2006/076231, WO 2007/120702, WO 2010/029089, WO 2011/113947, WO 2010/029089 и WO 2011/113947 раскрывают фармацевтическую комбинацию, которая полезна для лечения и профилактики нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет (типа I и типа II), и связанных заболеваний.
Хотя различные комбинации известны из предшествующих источников информации, по-прежнему необходимы фармацевтические комбинации с использованием агонистов GPR119 вместе с ингибиторами DPP-4 для лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ. Комбинация агониста GPR119 формулы I и ингибиторов DPP-4 обладает неожиданными и особенно эффективными свойствами, благодаря которым эти комбинации особенно хорошо подходят для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет, и связанных с ними состояний.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление комбинаций агонистов GPR119 и ингибиторов DPP-4, а также применение этих комбинаций для лечения и профилактики сердечно-сосудистых и метаболлических нарушений (нарушений обмена веществ), включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), включая некоторые заболевания печени, в том числе NAFL, NASH, дислипидемию, и связанные с ними состояния.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию агонистов GPR119 и ингибиторов DPP-4, замедляющую прогрессирование или лечащую метаболическое нарушение, в частности улучшающую гликемический контроль у пациентов. Это открывает новые терапевтические возможности в лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа, избыточного веса, ожирения, осложнений сахарного диабета и сопутствующих патологических состояний, таких как NAFLD и NASH.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает комбинацию терапевтически эффективного количества агонистов GPR119 формулы I, таутомера, стереоизомера, их фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в настоящем изобретении, означает количество агонистов GPR119 формулы I или количество ингибиторов DPP-4, эффективное в получении необходимого терапевтического ответа у определенного пациента (субъекта), страдающего сахарным диабетом 2 типа, неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемией и связанными состояниями. В частности, термин «терапевтически эффективное количество» включает в себя количество терапевтических агентов, при введении которых достигается необходимый терапевтический эффект. В контексте настоящего изобретения необходимые терапевтические эффекты включают в себя частичное или полное ингибирование, задержку или предотвращение прогрессирования нарушения обмена веществ, в частности улучшение гликемического контроля у пациентов. В отношении терапевтического количества терапевтических агентов, т.е. агонистов GPR119 формулы I или ингибиторов DPP-4, также важно, чтобы использовалось достаточно низкое количество каждого из терапевтических агентов, применяемых для лечения пациента, во избежание нежелательных или серьезных побочных эффектов. Терапевтически эффективное количество каждого из агонистов GPR119 формулы I и ингибиторов DPP-4, используемых в комбинации, будет различаться в зависимости от возраста и физического состояния конечного пользователя, тяжести заболевания, продолжительности лечения, характера любой другой сопутствующей терапии заболевания, конкретного типа терапевтического агента, применяемого для лечения, конкретного фармацевтически приемлемого носителя, используемого в фармацевтических композициях, содержащих терапевтические агенты.
Соответственно, еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агонисты GPR119 формулы I, таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль и ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль, при этом соединение формулы I представлено в виде:
где
каждый из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо представляет собой N, О, S или СН; и
Х4 и Х5 могут необязательно соединяться с образованием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF3 и C1-6 алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -О, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, -(CH2)n, амино, -CO, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH-аралкил, -CH2O, -ОСН(СН3)2, галогенСОOR3, -CONR3R4, NR3COR4;
R3 и R4 независимо выбраны нз группы, включающей в себя водород или C1-6 ал кил с прямой или разветвленной цепью, который может быть дополнительно замещен галогеном или C1-6 алкнлом;
n - 0, 1, 2 или 3;
А выбран из
Кольцо «В» выбрано из
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агоннсты GPR119 формулы I, таутомер, стереонзомер или их фармацевтически приемлемую соль и ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль, причем указанный ингибитор DPP-4 выбран нз группы, включающей в себя ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, кармеглиптин, гозоглиптин, алоглиптин, мелоглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин, дутоглиптин, эвоглиптин и омариглиптин.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения сахарного диабета и связанных нарушений путем введения агонистов GPR119 формулы I, таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли и ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли, при этом агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 вводят одновременно, совместно, поочередно или последовательно.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемии и связанных нарушений путем введения агонистов GPR119 формулы I, таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли и ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли, при этом агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 вводят одновременно, совместно, поочередно или последовательно.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агонисты GPR119 формулы I, таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль и ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль, при этом агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 присутствуют в одной лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах.
Еще в одном аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая GPR119 в количестве от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 5000 мг и ингибитор DPP-4 в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 показано снижение уровня глюкозы, наблюдаемое в группе комбинированной терапии.
На Фиг. 2 показана секреция активного GLP-1, наблюдаемая в группе комбинированной терапии.
Осуществление изобретения
Термины «фармацевтически приемлемая соль» или «соль» используются взаимозаменяемо в контексте настоящего изобретения. «Фармацевтически приемлемые соли» или «соли», используемые в контексте настоящего изобретения, означают соли неорганических кислот, такие как соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, угольной кислоты (карбонаты); соли органических кислот, такие как соль янтарной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, дифенилуксусной кислоты, пальмовой кислоты (palmoic acid), трифенилуксусной кислоты, каприловой кислоты, дихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной (бутановой) кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, фумаровой кислоты, глутаминовой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, бензойной кислоты, п-хлорбензойной кислоты, дибензоилвинной кислоты, щавелевой кислоты, никотиновой кислоты, о-гидроксибензойной кислоты, n-гидроксибензойной кислоты, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты, гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и тому подобное. Термин «соль (соли)», используемый в настоящем документе, обозначает соли неорганических и/или органических кислот, в частности, предпочтительны фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли.
Настоящее изобретение относится к комбинациям агонистов GPR119 и ингибиторов DPP-4, а также к применению этих комбинаций для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений, включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию, и связанных с ними состояний.
Соответственно, в первом варианте осуществления изобретения агонистами GPR119 в контексте настоящего изобретения являются любые агонисты GPR119 формулы (I)
где
каждый из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо представляет собой N, О, S или СН; и
Х4 и Х5 могут необязательно соединяться с образованием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF3 и С1-6 алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -О, C1-6 алкил, C1-6алкокси, -(СН2)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH-аралкил, -CH2O, -ОСН(СН3)2, галогенCOOR3, -CONR3R4, NR3COR4;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей в себя водород или C1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, который может быть дополнительно замещен галогеном или C1-6 алкилом;
n - 0, 1, 2 или 3;
А выбран из
B выбран из
Соединение формулы (I) может применяться в одном или нескольких вариантах осуществления изобретения. Варианты соединений формулы (I) включают в себя соединение формулы (II), описанное ниже. Следует понимать, что описанные ниже варианты осуществления изобретения приведены в качестве примеров настоящего изобретения и не ограничивают формулу изобретения конкретными приведенными в качестве примеров вариантами осуществления изобретения. Также следует понимать, что варианты осуществления изобретения, определенные в настоящем изобретении, могут использоваться независимо или в сочетании с любым определением и любым другим вариантом осуществления изобретения, как определено в настоящем описании. Таким образом, изобретение охватывает все возможные комбинации и изменения различных независимо описанных вариантов осуществления изобретения. Например, изобретение обеспечивает соединения формулы (I), описанные выше, при этом Х4 и Х5 можно соединять с образованием кольца, содержащего один из гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N или О.
В еще одном варианте осуществления изобретения конкретно предложено соединение формулы (II) агонистов GPR119, в котором Х4 и Х5 могут соединяться с образованием пятичленного кольца:
Следует понимать, что формулы (I) и (II) структурно включают в себя все геометрические изомеры, стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены на основании родовых химических структур, описанных в настоящем изобретении.
В основном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую GPR119 формулы I, таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, которая включает в себя по меньшей мере одно соединение формулы I, ингибитор DPP-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент (вспомогательное вещество).
Соответственно, в одном из вариантов осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:
а) терапевтически эффективное количество агониста GPR119 формулы I
где
каждый из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо представляет собой N, О, S или СН; и
Х4 и Х5 могут необязательно соединяться с образованием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF3 и С1-6 алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -О, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, -(СН2)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH-аралкил, -CH2O, -ОСН(СН3)2, галогенCOOR3, -CONR3R4, NR3COR4;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей в себя водород или C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, который может быть дополнительно замещен галогеном и ли алкилом;
n - 0, 1, 2 или 3;
А выбран из
Кольцо «B» выбрано из
таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли;
b) терапевтически эффективное количество ингибитора DPP-4, выбранного из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, кармеглиптина, гозоглиптина, алоглиптина, линаглиптина, мелоглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина, эвоглиптина, омариглиптина или их фармацевтически приемлемой соли; и
c) по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Как описано в настоящем изобретении, фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению включает в себя терапевтически эффективное количество агониста GPR119 формулы I и ингибиторы DPP-4, при этом указанное соединение формулы I включает в себя:
Комбинация по настоящему изобретению может быть введена в виде пероральной лекарственной формы (включая, но не ограничиваясь этим, таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, каплеты, мягкие капсулы, пилюли, пероральные растворы, сиропы, сухие сиропы, жевательные таблетки, пастилки, шипучие таблетки, капли, суспензии, быстрорастворимые таблетки, быстро диспергируемые таблетки для перорального применения и т.д.); парентеральной лекарственной формы (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, интрацеребральной инъекции (ICV) или инфузии, подкожной инъекции или имплантата), при помощи ингаляционного спрея, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным путями введения и может быть приготовлена отдельно или совместно, в подходящих рецептурах единиц дозирования, т.е. лекарственных формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и несущие среды, подходящие для каждого пути введения. Комбинации могут быть выполнены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных несущих средах, и могут содержать препаратообразующие вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты. Альтернативно активные ингредиенты могут быть использованы в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизации из раствора, для смешивания с подходящей несущей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Еще в одном из вариантов осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую:
a) терапевтически эффективное количество агониста GPR119 формулы I, его изомеров или фармацевтически приемлемой соли;
b) терапевтически эффективное количество ингибитора DPP-4; и
c) по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтические комбинации по изобретению могут содержать (агонист GPR119) и (ингибитор DPP-4), например, в массовом соотношении (агонист GPR119):(ингибитор DPP-4) в диапазоне от 0,001:5000 до 300:1 (по массе), предпочтительно от 1:5 до 200:1, предпочтительно от 1:3 до 150:1, более предпочтительно от 1:2 до 100:1.
Агонист GPR119, используемый в настоящем изобретении, можно вводить в дозе от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 5000 мг, обычно в виде однократной дозы или в виде дробных/разделенных доз, вводимых с подходящими интервалами.
Агонист GPR119, используемый в настоящем изобретении, можно вводить в дозе от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг, обычно в виде однократной дозы или в виде дробных/разделенных доз, вводимых с подходящими интервалами.
Ингибитор DPP-4 (также именуемый DPP -IV) относится к классу соединений, которые ингибируют фермент дипептидилпептидазу-4 (DPP-4)/ (DPP -IV).
Ингибитор DPP-4 может быть любым соединением, которое ингибирует фермент DPP-4. Ингибитор DPP-4 может быть выбран из группы, состоящей, но не ограничиваясь этим, из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, кармеглиптина, гозоглиптина, алоглиптина, линаглиптина, мелоглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина, эвоглиптина, омариглиптина или их фармацевтически приемлемой соли.
Ингибитор DPP-4, используемый в настоящем изобретении, можно вводить в дозе от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг.
Ситаглиптин (MK-0431) относится к (3R)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-ону, также называемому (2R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин. В одном варианте осуществления изобретения ситаглиптин применяют в форме его дигидрогенфосфатной соли, т.е. фосфата ситаглиптина. В другом варианте осуществления изобретения фосфат ситаглиптина применяют в форме кристаллического ангидрата или моногидрата. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используют моногидрат фосфата ситаглиптина. Ситаглиптин можно вводить в диапазоне доз 1-300 мг. Дозировка ингибитора DPP-4 ситаглиптина для перорального приема обычно составляет от 25 до 200 мг действующего вещества.
Линаглиптин (BI 1356) относится к 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-(R)-амино-пиперидин-1-ил)-ксантину или его фармацевтически приемлемой соли. Обычно необходимая доза линаглиптина при пероральном приеме составляет от 0,5 мг до 10 мг на пациента в день.
Вилдаглиптин (LAF-237) относится к (2S)-{[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрилу, также именуемому (S)-1-[(3-гидрокси-1 -адамантил)амино] ацетил-2-цианопирролидин. Диапазон дозировок ингибитора DPP-4 вилдаглиптина для перорального приема обычно составляет от 10 до 150 мг в день.
Саксаглиптин (BMS-477118) относится к (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрилу, также именуемому (S)-3-гидроксиадамантилглицин-L-цис-4,5-метанопролиннитрилом, или его фармацевтически приемлемой соли. Саксаглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе для перорального приема от 2,5 мг/сутки до 100 мг/сутки, опционально от 2,5 до 50 мг.
Алоглиптин (SYR-322) относится к 2-({6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил}метил)бензонитрилу или его фармацевтически приемлемой соли. Алоглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе для перорального приема от 5 мг/сутки до 250 мг/сутки.
Тенелиглиптин относится к 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил}тиазолидину или его фармацевтически приемлемой соли. Взрослым тенелиглиптин вводят перорально в дозировке 20 мг один раз в сутки, которую можно увеличить до 40 мг в день. Так как метаболиты этого лекарственного средства выводятся путем почечной и печеночной экскреции, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Указанная в настоящем изобретении комбинация включает агонист GPR119 и ингибитор DPP-4, при этом указанные агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 могут быть использованы в виде их фармацевтически приемлемых солей и/или их гидратов, сольватов и полиморфных форм. Все стереоизомеры настоящих соединений, например, соединения, которые могут существовать благодаря асимметрическим атомам углерода, включая энантиомерные и диастереомерные формы, включены в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в их энантиомерных чистых формах или в их рацемических смесях. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть в твердой форме.
Комбинации или комбинированные применения по настоящему изобретению предусматривают одновременное, последовательное, поочередное или раздельное введение двух активных компонентов.
Фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению можно вводить в виде одноразовой дозы или в виде дробных/разделенных доз, вводимых с подходящими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более частей дозы на пациента в сутки, во время приема пищи или без пищи.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агонист GPR119, ингибитор DPP-4 и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Каждое из лекарственных средств можно вводить в одной лекарственной форме или каждое в отдельных лекарственных формах, или они могут быть введены различными путями.
Как отмечено выше, настоящее изобретение обеспечивает агонисты GPR119, которые в комбинации с ингибиторами DPP-4 обладают биологическими свойствами, полезными для лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ. В частном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает комбинированный терапевтический продукт или фармацевтическую комбинацию, содержащие ингибитор DPP-4 в соответствии с определением в настоящем описании и агонист GPR119 в соответствии с определением в настоящем описании для одновременного или последовательного применения при лечении и профилактике сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет 2 типа, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию, и связанные с ними состояния.
Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения диабета 2 типа, включающий в себя введение
(а) терапевтически эффективного количества агониста GPR119 формулы I,
где
каждый из X1, Х2, Х3, Х4 and Х5 независимо представляет собой N, О, S или СН; и
X4 и X5 могут необязательно соединяться с образованием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF3 и алкил а;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -О, C1-6 алкил, C1-6алкокси, -(CH2)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH-аралкил, -CH2O, -ОСН(СН3)2, галогенСООR3, -CONR3R4, NR3COR4;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей в себя водород или C1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, который может быть дополнительно замещен галогеном или C1-6 алкилом,
n - 0, 1, 2 или 3;
А выбран из
Кольцо «В» выбрано из
таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой сопи,
b) терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли; и
c) по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Комбинации по настоящему изобретению могут быть полезны в одном или нескольких из следующих способов профилактики, замедления прогрессирования, задержки или лечения нарушений обмена веществ; для улучшения гликемического контроля и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; для профилактики, замедления, задержки прогрессирования или обеспечения обратного развития от нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома до сахарного диабета 2 типа; для профилактики, замедления прогрессирования, задержки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из осложнений сахарного диабета; для уменьшения веса или профилактики увеличения веса или облегчения уменьшения веса; для профилактики или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы, и/или восстановления функциональности секреции инсулина поджелудочной железы; и/или для поддержания, и/или улучшения чувствительности к инсулину, и/или для лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину.
Соответственно, примеры таких заболеваний или нарушений, поддающихся терапии по настоящему изобретению, включают в себя, но не ограничиваясь этим, диабет 1 типа, диабет 2 типа, недостаточную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гипергликемию.
Различные другие состояния, которые могут быть связаны с нарушениями обмена веществ, такими как увеличение обхвата живота, ожирение, гипертония, заболевания печени (например, жировой гепатоз, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), стеатоз, цирроз), дислипидемия (например, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия,
гиперлипопротеинемия и/или низкий уровень липопротеинов высокой плотности (HDL)), повышенная свертываемость крови, гиперурикемия, тромбозы, состояния повышенной свертываемости крови и протромботические состояния (артериальные и венозные), и эндотелиальная дисфункция; сердечно-сосудистые заболевания, например, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь сердца, кардиомиопатия и инсульт; микрососудистые и макрососудистые нарушения, такие как ретинопатия, атеросклероз, нефропатия, микроальбуминурия, хроническое системное воспаление и невропатия; заболевания и нарушения, связанные с костями, характеризующиеся снижением костной массы, такие как остеопороз, ревматоидный артрит и остеоартрит.
В частном варианте осуществления изобретения комбинации по настоящему изобретению могут быть полезны для противодиабетической терапии или профилактики у пациентов с диабетом (особенно с ожирением), страдающих тяжелой или высокой инсулинорезистентностью.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агонист GPR119, ингибитор DPP-4 и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, при этом указанная комбинация показывает синергетический эффект в отношении лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию, и связанные с ними нарушения.
Набор для лечения
В других вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение относится к набору для удобного и эффективного выполнения способов по настоящему изобретению. Обычно фармацевтическая упаковка или набор включает в себя один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций/комбинаций по настоящему изобретению. Такие наборы особенно подходят для введения твердых пероральных форм, таких как таблетки или капсулы. Такой набор в предпочтительном случае включает в себя несколько однократных доз, а также может включать в себя карточку с дозировками, указанными в порядке их предполагаемого применения. При желании может быть предусмотрена памятка, например, в форме цифр, букв или других отметок или с вложенным календарем с обозначением дней в графике лечения, в которые можно вводить дозы. Альтернативно могут быть включены дозы плацебо или пищевые добавки с кальцием в форме, аналогичной или отличной от форм доз фармацевтических композиций, чтобы предложить пациенту набор, в котором дозу принимают каждый день. В такой контейнер (контейнеры) необязательно может быть вложено уведомление в форме, предусмотренной государственным органом, регулирующим изготовление, использование или продажу фармацевтических продуктов/препаратов, и в таком уведомлении указано одобрение таким государственным органом изготовления, использования или продажи для введения человеку.
В частном варианте осуществления изобретения фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению, представленная в виде отдельной или многократной дозированной формы, предпочтительно в виде набора, полезна в комбинированной терапии для того, чтобы гибко подобрать терапию с учетом индивидуальных терапевтических потребностей пациента.
Еще в одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий
(a) первый компонент, содержащий лекарственную форму, включающую в себя агонист GPR119 формулы I, таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль;
(b) второй компонент, содержащий лекарственную форму, включающую в себя ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль; и
(c) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
GPR119, рецептор, связанный с G-белком, который экспрессируется преимущественно в β-клетках поджелудочной железы и кишечных энтероэндокринных L-клетках. Механизм действия агонистов GPR119 заключается в двойном действии: 1) активация рецептора GPR119 в β-клетках поджелудочной железы приводит к прямой стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина, 2) активация GPR119 в энтероэндокринных клетках приводит к стимуляции выделения инкретина (GLP-1 и GIP), что приводит к улучшению острой толерантности к глюкозе. Таким образом, активация рецептора GPR119 лигандами считается возможной стратегией лечения диабета 2 типа. Несколько низкомолекулярных агонистов GPR119 разработаны и изучены на предмет эффективности на доклинических моделях, и некоторые из них включены в клинические исследования диабета 2 типа.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: ТЕСТ НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ГЛЮКОЗЕ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ПРИЕМЕ (ИССЛЕДОВАНИЕ OGTT)
ЭКСПЕРИМЕНТ:
Исследование OGTT проводят на самцах крыс линии Спрег-Доули. Животных в возрасте 8-10 недель держали в течение ночи без пищи (только воду давали неограниченно). Восемь крыс-самцов распределяли случайным образом на основе значений базального уровня глюкозы в четыре разные группы. Контрольным животным вводили несущую среду (0,5% Твин 80 и 99,5% NaCMC в воде (0,5% мас./об.), остальным группам вводили тестируемое вещество, приготовленное в несущей среде, в соответствующих дозах перорально. Образцы крови собирали сразу после введения тестируемого вещества (временная точка - 30 мин). Уровень глюкозы в крови контролировали через 30 минут после введения дозы (этот момент был нулевой временной точкой). Все животные получали 2 г/кг/10 мл (20%) раствора глюкозы перорально. После введения глюкозы определяли уровни глюкозы в разные моменты времени (5, 15, 30, 60 и 120 мин). Определение уровня глюкозы в крови производили методом полоски (активный глюкометр Accu-Check). Площадь под фармакокинетической кривой глюкозы в крови рассчитывали по образцам, собранным в соответствующие моменты времени. Данные выражены как среднее значение±стандартная погрешность среднего. Для понимания статистической значимости изучаемых параметров выполняли односторонний дисперсионный анализ с последующим тестом множественного сравнения Тьюки.
РЕЗУЛЬТАТ:
Агонист GPR119 формулы I А (10 мг/кг) показал снижение уровня глюкозы на 16% по сравнению с несущей средой, ситаглипин в дозировке 3 мг/кг показал снижение уровня глюкозы на 15% по сравнению с несущей средой. Комбинация соединения формулы I А (10 мг/кг/вес) плюс ситаглиптин (3 мг/кг/вес) показала снижение уровня глюкозы на 25% по сравнению с контрольной группой, получившей несущую среду. Снижение уровня глюкозы, наблюдаемое в группе комбинированной терапии, было статистически значимым по сравнению с монотерапией, как показано на фигуре 1.
Результаты этого исследования показали, что комбинация агониста GPR119 формулы I по настоящему изобретению и ингибитора DPP-4 показывает снижение уровня глюкозы неожиданным и высоко синергетическим образом.
ПРИМЕР 2: ОПРЕДЕЛЕНИЕ GLP-1
Определение GLP-1 проводили на самцах крыс линии Спрег-Доули. Животных в возрасте 8-10 недель держали в течение ночи без пищи (только воду давали неограниченно). Восемь крыс-самцов распределяли случайным образом на основе значений базального уровня глюкозы в четыре разные группы. Контрольным животным вводили несущую среду (0,5% Твин 80 и 99,5%) NaCMC в воде (0,5% мас./об.), остальным группам вводили тестируемое вещество, приготовленное в несущей среде, в соответствующих дозах перорально.
Для определения уровня активного GLP-1 кровь собирали с помощью ретроорбитальной пункции под изофлурановой анестезией. Уровни активного GLP-1 определяли по собранным образцам плазмы во временные точки -30, 0, 5, 15, 30 и 60 минут.Забор крови (примерно 400-500 мкл) производили путем ретроорбитальной пункции под изофлурановой анестезией при помощи промытых капиллярных трубок с ингибитором DPP-4 (#DPP4-010, Merck-Millipore), и образцы крови помещали в пробирки эппендорф с предварительно нанесенным покрытием (10 мкл/мл крови) с ингибитором DPP-4.
РЕЗУЛЬТАТ:
Агонист GPR119 формулы I А, 10 мг/кг/вес, показал увеличение секреции активного GLP-1 на 123% по сравнению с несущей средой, ситаглипин, 3 мг/кг/вес, показал увеличение секреции активного GLP-1 на 253%) по сравнению с несущей средой. Комбинация соединения формулы I А (10 мг/кг/вес) плюс ситаглиптин (3 мг/кг/вес) показала увеличение секреции активного GLP-1 на 350% по сравнению с контрольной группой, получившей несущую среду. Секреция активного GLP-1, наблюдаемая в группе комбинированной терапии, была статистически значимой по сравнению с монотерапией, как показано на фигуре 2.
Результаты, указанные выше, показали мощное синергетическое влияние комбинации агониста GPR119 формулы I по настоящему изобретению и ингибитора DPP-4 на секрецию GLP-1, при этом секреция GLP-1 была резко увеличена.
ПРИМЕР 3:
Таблетка, содержащая 600 мг действующего вещества (т.е. комбинацию агониста GPR119 формулы I (500 мг) и фосфата ситаглиптина (100 мг))
Состав:
(1) Действующее вещество 600,0 мг
(2) Лактоза 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Приготовление:
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют.В гранулы добавляют стеарат магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.
ПРИМЕР 4:
Таблетка, содержащая 550 мг действующего вещества (т.е. комбинацию агониста GPR119 формулы I (500 мг) и фосфата ситаглиптина (50 мг))
Состав:
(1) Действующее вещество 550,0 мг
(2) Лактоза 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Приготовление:
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют. В гранулы добавляют стеарат магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.
ПРИМЕР 5:
Таблетка, содержащая 500 мг действующего вещества (т.е. комбинацию агониста GPR119 формулы I (495 мг) и линаглиптина (5 мг))
Состав:
(1) Действующее вещество 500,0 мг
(2) Лактоза 136,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 80,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Приготовление:
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют. В гранулы добавляют стеарат магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.
ПРИМЕР 6:
Таблетка, содержащая 550 мг действующего вещества (т.е. комбинацию агониста GPR119 формулы I (500 мг) и вилдаглиптина (50 мг))
Состав:
(1) Действующее вещество 550,0 мг
(2) Высушенный кукурузный крахмал 58,0 мг (4) Стеарат магния 2,0 мг
Приготовление:
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют. В гранулы добавляют стеарат магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.
Настоящее изобретение относится к комбинациям агонистов рецептора GPR119 с ингибиторами DPP-4, а также к применению этих комбинаций для лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и метаболических нарушений, включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию и связанные с ними нарушения. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 пр., 2 ил.
1. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, содержащая:
а) терапевтически эффективное количество агониста GPR119, выбранного из соединений формулы IA-IE
Формула IA;
Формула IB;
Формула IC;
Формула ID;
Формула IE;
таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли; и
b) терапевтически эффективное количество ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая дополнительно включает в себя по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанные агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 присутствуют в одной дозированной лекарственной форме.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанные агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 присутствуют, каждый, в отдельной дозированной лекарственной форме.
5. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанные агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 вводят одновременно, последовательно или поочередно.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанный ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, кармеглиптина, гозоглиптина, алоглиптина, линаглиптина, мелоглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина, эвоглиптина, омариглиптина или их фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая приготовлена для перорального приема.
8. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая включает в себя от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ лечения сахарного диабета 2 типа, включающий в себя введение:
a) терапевтически эффективного количества агониста GPR119, выбранного из соединений формулы IA-IE
Формула IA;
Формула IB;
Формула IC;
Формула ID;
Формула IE;
таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли; и
b) терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли; и
c) необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей.
10. Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемии и связанных нарушений путем введения:
a) терапевтически эффективного количества агониста GPR119, выбранного из соединений формулы IA-IE
Формула IA;
Формула IB;
Формула IC;
Формула ID;
Формула IE;
b) терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли; и
c) необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей.
11. Набор для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включающий в себя:
(a) первый компонент, содержащий агонист GPR119, выбранный из соединений формулы IA-IE
Формула IA;
Формула IB;
Формула IC;
Формула ID;
Формула IE;
таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль;
(b) второй компонент, содержащий ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль, и
(c) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
12. Набор по п.11, в котором указанный ингибитор DPP-4 выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, кармеглиптина, гозоглиптина, алоглиптина, линаглиптина, мелоглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина, эвоглиптина, омариглиптина или их фармацевтически приемлемой соли.
| WO 2009123992 A1, 2009.10.08 | |||
| WO 2017175066 A1, 2017.10.12 | |||
| BAHIRAT UMAKANT ASHOK et al., Combination of APD668, a G protein-coupled receptor 119 agonist with linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis with diabetes, MEDICAL MOLECULAR MORPHOLOGY, SPRINGER JAPAN, |
