Настоящее изобретение относится к стереоселективному способу получения дигидроксиэфиров и их производных.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения разработан способ получения соединения формулы (1)
включающий а) стереоселективное восстановление соединения формулы (2)
для получения соединения формулы (3), и
b) этерификацию соединения формулы (3) в присутствии соединения формулы R"-O-COR' и фермента липазы или гидролазы для получения соединения формулы (1); либо
c) этерификацию соединения формулы (2) в присутствии соединения формулы R"-O-COR' и фермента липазы или гидролазы для получения соединения формулы (4), и
d) стереоселективное восстановление соединения формулы (4) для получения соединения формулы (1),
где Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу,
каждый из R и R'' независимо представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную группу, предпочтительно, необязательно замещенную алкильную группу.
Углеводородные группы, представленные X, R, R' или R'', могут быть замещены одним или несколькими заместителями, а также могут быть пер-замещены, например пергалогенированы. Примеры заместителей включают галоген, особенно фтор и хлор, алкокси такой как C1-4 алкокси, и оксо.
Предпочтительно Х представляет группу формулы -(CH2)n-, в которой n равно от 1 до 4, а, наиболее предпочтительно, Х представляет группу -СН2-.
R" может представлять алкилгруппу, такую как C1-6 алкилгруппа, или алкилкарбонилгруппу, такую как C1-6 алкилкарбонилгруппа, например СН3(С=O)- или CF3(С=O)- группа. R'' наиболее предпочтительно представляет винил- или изопропенилгруппу.
R предпочтительно представляет C1-6 алкилгруппу, которая может быть линейной или разветвленной и замещена одним или несколькими заместителями. Наиболее предпочтительно, R представляет трет-бутилгруппу.
R' может представлять замещенный алкил, зачастую C1-6 алкилгруппу, такую как CF3- или CF3СН2- группу, однако он предпочтительно представляет незамещенную C1-6 алкилгруппу, особенно метилгруппу.
Стереоселективное восстановление соединений формул (2) или (4) предпочтительно включает способы химического или микробиологического восстановления, такие как гидрирование, гидрирование с переносом, восстановление гидрида металла или дегидрогеназы. Примеры подходящего способа гидрирования, например, описанного в Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 (приведен здесь в качестве ссылки), включают применение от 0,01 до 10% (мас./мас.) катализаторов, таких как платина, палладий или родий на гетерогенных подложках, таких как углерод, окись алюминия, диоксид кремния, с применением молекулярного водорода под давлением от 1 до 10 бар, в растворителе, таком как метанол, этанол, трет-бутанол, диметилформамид, трет-бутилметилэфир, толуол или гексан. Альтернативно могут быть использованы гомогенные катализаторы гидрирования, например, описанные в ЕР 0583171 (приведен здесь в качестве ссылки).
Примеры подходящих химических способов гидрирования с переносом включают способы, описанные Zassinovich, Mestroni and Gladiali in Chem. Rev. 1992, 92, 1051 (приведен здесь в качестве ссылки) или Fuji et al. in J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 (приведен здесь в качестве ссылки). Предпочтительные химические способы гидрирования с переносом включают хиральные лигированные комплексы переходных металлов, таких как рутений или родий, особенно хиральные, лигированные диамином, нейтральные, ароматические комплексы рутения. Такое химическое гидрирование с переносом предпочтительно включает кислоту, особенно формиат, такой как формиат триэтиламмония, в качестве источника водорода.
Могут быть использованы реагенты из гидрида металла, например, описанные в Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990, 1, 307 (приведен здесь в качестве ссылки) или J. Am. Chem. Soc. 1998, 110. 3560 (приведен здесь в качестве ссылки).
Примеры подходящего микробиологического восстановления включают взаимодействие соединения формул (2) или (4) с организмом, имеющим свойства микроорганизма и выбранным из Beauveria, предпочтительно, Beauveria bassiana; Pichia, предпочтительно, Pichia angusta или Pichia pastoris, trehalophila, haplophila или membranefaciens; Candida, предпочтительно, Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae или friedrichii; Kluyveromyces, предпочтительно, Kluyveromyces drosophilarum, или Torulaspora, предпочтительно, Torulaspora hansenii. Восстановление может быть осуществлено путем контакта соединений формул (2) или (4) с ферментом, экстрагированным из вышеперечисленных микроорганизмов. Наиболее предпочтительно, соединения формул (2) или (4) подвергают взаимодействию с микроорганизмом, выбранным из Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum и Torulospora hansenii, либо экстрактом из вышеперечисленных организмов.
Данное изобретение предпочтительно включает получение соединения формулы (3) путем селективного восстановления соединения формулы (2) с применением целых клеток или экстрактов из вышеперечисленных микроорганизмов, предпочтительно, Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum и Torulospora hansenii.
Данное изобретение наиболее предпочтительно осуществляют, применяя целые клетки организмов, поскольку это устраняет необходимость отделения нужного фермента и обеспечивает кофакторы для взаимодействия.
Возможно применение любых из вышеуказанных видов, однако было установлено, что во многих вариантах осуществления данного изобретения высокий уровень превращения и высокая селективность могут быть достигнуты в результате применения фермента или целых клеток Pichia angusta.
В целом, кофактор, обычно NAD(P)H (никотинамидадениндинуклеотид или никотинамидадениндинуклеотидфосфат) и систему для регенерации кофактора, например глюкозы и дегидрогеназы глюкозы, применяют с ферментами для направления реакции. Поскольку подходящие кофакторы и механизмы восстановления присутствуют в целых клетках, то предпочтительным является применение целых клеток в питательной среде, предпочтительно содержащей подходящий источник углерода, который может включать одно или несколько из следующих соединений: сахар, например мальтоза, сахароза или, предпочтительно, глюкоза; полиол, например глицерин или сорбит; лимонная кислота или низший спирт, например метанол или этанол.
Если во время реакции предполагается рост целых клеток, то в среде должны присутствовать источники фосфора и азота, а также микроэлементы. Это могут быть микроэлементы, обычно применяемые для культивирования организма.
Способ может быть осуществлен путем добавления соединения формул (2) или (4) к культуре растущего организма в среде, способной поддерживать рост, либо к суспензии живых клеток в среде, предпочтительно содержащей источник углерода, но не включающей одно или несколько питательных веществ, необходимых для роста. Также могут быть использованы неживые клетки при наличии необходимых ферментов и кофакторов; при необходимости, они могут быть добавлены к неживым клеткам.
При желании, клетки могут быть иммобилизованы на подложке, подвергаемой взаимодействию с соединением формулы (2) или (4), предпочтительно, в присутствии подходящего вышеописанного источника углерода.
Подходящая величина рН составляет от 3,5 до 9, например от 4 до 9, предпочтительно, максимум 6,5, и, более предпочтительно, максимум 5,5. Наиболее подходящей является величина рН, составляющая от 4 до 5. Целесообразно осуществление способа при температуре, составляющей от 10 до 50°С, предпочтительно, от 20 до 40°С, и, более предпочтительно, от 25 до 35°С. При наличии живых целых клеток вышеуказанных организмов предпочтительно осуществление способа в аэробных условиях. Целесообразно применение скорости аэрации, эквивалентное величине, составляющей от 0,01 до 1,0 объемов воздуха, измеряемого при обычной температуре и давлении, на объем культурной среды в минуту при вышеуказанных значениях рН и температуры, однако следует отметить, что возможны существенные отклонения. Указанные рН, температура и условия аэрации могут применяться во время роста организмов, осуществляемого отдельно от способа.
Очищенные ферменты могут быть выделены известными способами, такими как центрифугирование суспензии распавшихся клеток и отделение прозрачного раствора от дебриса, отделение нужных ферментов от раствора, например, путем ионообменной хроматографии, предпочтительно, с элюированием из колонки жидкостью с нарастающей ионной силой, и/или селективным осаждением в результате добавления ионного материала, например сульфата аммония. Такие действия могут быть повторены многократно при необходимости улучшения чистоты.
Особенно предпочтительным является микробное восстановление соединений формул (2) или (4), которое составляет второй аспект настоящего изобретения.
Этерификацию соединений формул (2) или (3) предпочтительно осуществляют, применяя другой сложный эфир, который присутствует по меньшей мере в молярно-эквивалентном количестве по отношению к спирту и, предпочтительно, представляет собой виниловый эфир (как побочный продукт, ацетальдегид не участвует в обратной реакции). Возможно альтернативное применение ангидрида, такого как уксусный или трифторуксусный ангидрид, либо сложного эфира, такого как этилацетат или фторированный эфир, такой как трифторэтилацетат. Предпочтительно осуществление участкоспецифичной этерификации в органическом растворителе, содержащем менее 1% (мас./мас.) воды, таком как ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, трет-бутилметилэфир, толуол, бутанон, пентанон или гексанон, при температуре, составляющей предпочтительно от 20 до 75°С, более предпочтительно, от 25 до 50°С. Сложные эфиры предпочтительно представляют собой сложные эфиры низших алкановых кислот, имеющих от 2 до 8 атомов углерода, либо их замещенные производные. Может быть необязательно использована инертная атмосфера, например, через раствор может быть пропущен поток азота.
Ферменты могут присутствовать как таковые либо в виде включающих их целых клеток. Предпочтительна их иммобилизация таким образом, чтобы облегчить их отделение от продукта и, при желании, обеспечить их повторное использование.
Предпочтительные ферменты включают липазы, такие как липаза поджелудочной железы свиньи, липаза Candida cylindracea, липаза Pseudomonas fluorescens, Candida antarctica, фракция В, например, выпускаемая под товарным знаком '"Chirazyme L2", липаза из Humicola lanuginosa, например, продаваемая под товарным знаком "Lipolase", либо липаза из Pseudomonas, например липаза, продаваемая под торговым знаком "SAM II", и, более предпочтительно, липазы из Candida antarctica, например, продаваемые под торговым знаком "Chirazyme".
Соединения формулы (1), в которых R' представляет СН3, R представляет необязательно замещенный гидрокарбил, Х представляет -(CH3)n-, a n равно величине от 1 до 4, составляют третий аспект настоящего изобретения. R предпочтительно представляет трет-бутил, а Х наиболее предпочтительно представляет -СН2-.
Соединения формулы (1) представляют собой промежуточные соединения, применимые для получения фармацевтических соединений. Обычно их подвергают взаимодействию с защитной группой для остатков 1,3-дигидроксила, таких как 2,2-диметоксипропан, с целью получения ацетонида в соответствии с описанием, приведенным в Synthesis 1998, 1713. Затем группа R'-(C=O)- может быть селективно удалена обработкой слабоосновным спиртовым раствором, например К2СО3, в соответствии с описанием, приведенным в. патенте США 5278313, либо липазой в водном или органическом растворе, содержащем достаточное количество воды для поддержания гидролиза, с получением соединения формулы (5):
Данный способ получения соединений формулы (5) составляет четвертый аспект настоящего изобретения.
Пример 1
Получение (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноата
В 250-мл круглодонную колбу при перемешивании помещают 20 мл ацетонитрила, 0,405 г (0,662 ммол) ди-mu-хлорбис[(n-цимол)хлоррутений (П)] и 0,492 г (1,34 ммол) ((1S,2S)-(+)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина. Раствор обескислороживают, орошая его азотом, а затем поддерживая орошение. Обескислороженный раствор 26 г (0,119 мол) оптически чистого (5S) трет-бутил 3-кето-5,6-дигидроксигексаноата в 15 мл ацетонитрила помещают в реактор и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Затем в течение свыше 10 минут добавляют 65 мл 5:2 (мол/мол) смеси дистиллированной муравьиной кислоты и триэтиламина и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 часов. К полученному раствору медленно добавляют 80 мл дихлорметана и 120 мл насыщенного бикарбоната натрия. К водному слою добавляют 70 г хлорида аммония и органический слой отделяют. Водный слой промывают еще трижды 90 мл этилацетата, органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, а растворитель удаляют, получая 21,1 г сырого масла, в основном содержащего (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигеканоата. Результаты 13СЯМР показывают, что соотношение диастереомеров составляет 5,2:1 (3R, 5S):(3S:5S). При последующем взаимодействии материал используют в сыром виде, однако он может быть очищен колоночной хроматографией.
Получение (3R, 5S) трет-бутил 6-ацетокси-З,5-дигидроксигексаноата
В литровую круглодонную колбу при перемешивании помещают 700 мл тетрагидрофурана и 70,7 г (0,32 мол) (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигеканоата, 41 мл (0,46 мол) винилацетата и 6,3 г липазы на подложке Chirazyme L2TM. После 3-х часов перемешивания при температуре окружающей среды липазу удаляют скринингом, а летучие вещества удаляют дистилляцией в вакууме. Масса сырого масла составляет 78,7 г, а основным компонентом является (3R, 5S) трет-бутил 6-ацетокси-3,5-дигидроксигексаноат. Полученный материал применяют непосредственно на следующей стадии.
Получение (4R, 6S)-6-[(ацетилокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэтилэфир
В литровую круглодонную колбу при перемешивании помещают 78,7 г (3R, 5S) трет-бутил 6-ацетокси-3,5-дигидроксигексаноата, 800 мл 2,2-диметоксипропана и 5,7 г n-толуолсульфоновой кислоты. Через 35 минут реакционную массу концентрируют до половины ее объема и добавляют 300 мл дихлорметана и 300 мл 1М бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, а водный слой промывают еще трижды, применяя 150 мл этилацетата. Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, а летучие вещества удаляют дистилляцией в вакууме. Получают 92 г сырого масла. Его очищают, вначале пропуская через невысокую колонку из флэш-окиси кремния и элюируя гексаном, а затем гексаном:этилацетатом 85:15 (об./об.), после чего кристаллизуют материал 3 раза из гексана, получая 22,17 г (4R, 6S)-6-[(ацетилокси)метил]-2,2-диметил-1,З-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэтилэфир, имеющий, по результатам газовой хроматографии, 99,9%de.
Получение (4R, 6S)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэфир
В круглодонную колбу емкостью 500 мл при перемешивании помещают 22,17 г (4R, 6S)-6-[(ацетокси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэтилэфир, 250 мл метанола и 5,05 г дробленого карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 минут до завершения гидролиза, затем карбонат калия удаляют скринингом, реакционную массу концентрируют и добавляют к ней 150 мл 5% (мас./мас.) солевого раствора и 150 мл толуола. Органический слой отделяют, а водный слой промывают еще дважды, применяя 250 мл толуола. Органические слои объединяют, промывают три раза 15% (мас./мас.) солевым раствором, а растворитель удаляют вакуумной дистилляцией, получая 17,78 г прозрачного масла, результаты анализа которого показывают, что оно содержит >99% (4R, 6S)-6-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты, 1,1-диметилэтилэфир.
Пример 2
Получение (5S) трет-бутил 6-ацетокси-5-гидрокси-3-кетогексаноата
В 250-мл круглодонную колбу при перемешивании помещают 2,32 г (0,0106 мол) (5S) трет-бутил 5,6-дигидрокси-3-кетогексаноата, 40 мл тетрагидрофурана, 0,98 мл (0,0106 мол) винилацетата и 0,22 г липазы на подложке Chirazyme L2TM. Через 20 минут липазу удаляют скринингом, а летучие вещества удаляют дистилляцией в вакууме, получая 2,96 г сырого масла, определяемого при помощи ЯМР как (5S) трет-бутил 6-ацетоки-5-гидрокси-3-кетогексаноат.
Пример 3
Получение (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноата
Pichia angusta NCYC R230 (размещена в соответствии с Будапештским договором 18 мая, 1995 года) выращивают в мультиферментерной системе Brown Biostat Q в следующей среде (на литр): глюкоза 40 г; MgSO4 1,2 г; K2SO4 0,21 г; КН2PO4 0,69 г; Н3PO4 (концентрированный) 1 мл; дрожжевой экстракт (Oxoid) 2 г; FeSO4·7H2O 0,05 г; пеногаситель (ЕЕА 142 Foammaster), раствор микроэлементов 1 мл (данный раствор содержит на литр CuSO4·5H2O 0,02 г; MnSO4·4Н2O 0,1 г; ZnSO4·7Н2O 0,1 г; СаСО3 1,8 г).
В каждый из 4-х ферментеров помещают по 250 мл среды и стерилизуют автоклавированием. рН Доводят до 4,5, применяя 7-молярный раствор гидроксида аммония, температуру устанавливают на уровне 28°С, скорость потока воздуха устанавливают на уровне 300 мл/мин, а скорость смесителя - 1200 об./мин. Ферментеры инокулируют клетками, взятыми из чашек с агаром (2% агара), содержащих такую же среду, как описано выше, за исключением того, что концентрация глюкозы составляет 20 г/л. Через 22 часа роста в ферментерах начинают реакцию биовосстановления, добавляя (53) трет-бутил 3-кето-5,6-дигидроксигексаноат; в два ферментера помещают по 3,75 мл, а в остальные два - по 5 мл.
Реакцию продолжают еще в течение 78 часов, до 100% конверсии субстрата. На протяжении данного периода времени к культуре добавляют 50%-ный раствор глюкозы со скоростью, составляющей 1-3 г глюкозы/литр культуры/час, для поддержания жизнеспособности клеток и обеспечения источника восстанавливающей силы. Реакции прекращают, удаляя клетки центрифугированием. К восстановленной, свободной от клеток надосадочной жидкости, добавляют хлорид натрия до конечной концентрации, составляющей 20% мас./об., и смесь экстрагируют три раза равными объемами ацетонитрила. Объединенные экстракты ацетонитрила сушат безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляют при пониженном давлении в роторном испарителе (температура водяной бани составляет 45°С), получая вязкое, бледно-желтое масло. Анализы подтверждают, что продуктом каждой реакции является (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноат, а диастереомерный избыток каждого образца указан в нижеприведенной таблице.
Пример 4
Получение (3R, 5S) трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноата
Pichia angusta NCYC R230 (размещена в соответствии с Будапештским договором 18 мая, 1995 года) выращивают в мультиферментерной системе Brown Biostat Q в следующей среде (содержащей на литр): глюкоза 20 г; сульфат аммония 10 г; дрожжевой экстракт (Oxoid) 2 г; MgSO4·7H2O 1,2 г; КН2PO4 0,69 г; К2SO4 0,21 г; FeSO4·7H2O 0,05 г; Н3PO4 (концентрированный) 1 мл; пеногаситель ЕЕА 142 "foammaster" 0,5 мл; раствор микроэлементов 1 мл (данный раствор содержит на литр Са(СН3CO2)2 2,85 г; ZnSO4·7H2O 0,1 г; MnSO4·H2O 0,075 г; CuSO4·5Н2O 0,02 г; серная кислота (концентрированная) 1 мл).
В один из ферментеров помещают 250 мл среды и стерилизуют автоклавированием. рН доводят до 5,0, применяя 2-молярный раствор гидроксида натрия. Температуру устанавливают на уровне 28°С, скорость потока воздуха устанавливают на уровне 250 мл мин-1, а скорость смесителя - 1200 об./мин. Ферментер инокулируют 2,5 мл суспензии клеток в стерильной деионизированной воде, полученной из чашки с агаром, содержащей Pichia angusta NCYC R320. Через 17 часов роста начинают биовосстановление, добавляя 6,36 г (53) трет-бутил 3-кето-5,6-дигидроксигексаноата в виде водного раствора. Одновременно начинают подачу глюкозы в ферментер со скоростью, составляющей 2 г глюкозы л-1 ч-1.
Реакцию продолжают еще в течение 78 часов, при этом конверсия субстрата достигает 96%. Исходный материал и продукт подвергают анализу при помощи ВЭЖХ (колонка 'Hichrom S5 CN-250A, температура 35°С, подвижная фаза: водная ТФУ (0,1%):ацетонитрил 95:5, скорость потока 1 мл мин-1, объем впрыскивания - 5 мл, детектор с показателем преломления). Реакцию прекращают, удаляя клетки центифугированием при 4000 × г в течение 20 минут. рН восстановленной, свободной от клеток надосадочной жидкости доводят до 7,5, применяя 2М NaOH·MgSO4·1,6H2O (15% мас./об. от безводного) растворяют в свободной от клеток надосадочной жидкости, а полученный раствор экстрагируют дважды равным объемом 2-пентанона. Фазы с растворителем собирают, а растворитель удаляют при пониженном давлении в роторном испарителе при 45°С, получая оранжевое вязкое масло. Его вновь растворяют в 50 мл сухого, дистиллированного 2-пентанона, а растворитель выпаривают роторным испарением, получая трет-бутил 3,5,6-тригидрокси-гексаноат (5,08 г, 80% выделенный выход). Диастереомерный избыток определяют следующим образом: образец трет-бутил 3,5,6-тригидроксигексаноата (30 мг) подвергают дериватизации взаимодействием в течение по меньшей мере 10 минут при комнатной температуре в избытке трифторуксусного ангидрида, избыточный ангидрид удаляют в потоке сухого азота, а оставшееся масло разбавляют дихлорметаном (1 мл). Образец анализируют, применяя колонну Chiralcel Dex CB (25 м) при температуре 140°С (изотермальная). Диастереомеры элюируют через 14,4 минут (3R, 5S диастереомер) и 15,7 минут (33,53 диастереомер). Данным способом установлено, что диастереомерный избыток образца составляет 99,7%.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
АНТИГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ | 1995 |
|
RU2166320C2 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2003 |
|
RU2360903C2 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАРИЛЦИКЛОАЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ | 2005 |
|
RU2414459C2 |
ПОЛУЧЕНИЕ (3aS, 7aR)-ГЕКСАГИДРОИЗОБЕНЗОФУРАН-1(3Н)-ОНА ПУТЕМ КАТАЛИТИЧЕСКОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО РАСЩЕПЛЕНИЯ ДИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАН-1,2-ДИКАРБОКСИЛАТА | 2011 |
|
RU2570635C2 |
КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СОЕДИНЕНИЕ, ИМЕЮЩЕЕ АНГИОТЕНЗИН II АНТАГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 1997 |
|
RU2188013C2 |
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦИКЛОПЕНТИЛ[d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 2015 |
|
RU2732404C2 |
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦИКЛОПЕНТИЛ[D]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)ПИПЕРАЗИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 2015 |
|
RU2712224C2 |
ФТОРЗАМЕЩЕННЫЕ (3R,4R,5S)-5-ГУАНИДИНО-4-АЦИЛАМИНО-3-(ПЕНТАН-3-ИЛОКСИ)ЦИКЛОГЕКСЕН-1-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ИХ ЭФИРЫ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2489422C1 |
КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ СКВАЛЕН-СИНТЕТАЗЫ | 1994 |
|
RU2129547C1 |
ИНГИБИТОР EGFR | 2021 |
|
RU2817044C1 |
Изобретение относится к стереоселективному способу получения дигидроксиэфиров и их производных. Разработан способ получения соединения формулы
в которой R и R' представляют необязательно замещенные углеводородные группы, а Х представляет углеводородную связующую группу. Данный способ включает либо стереоселективное восстановление кетогруппы в дигидроксикетопредшественнике с последующей селективной этерификацией первичного гидроксила, либо селективную этерификацию первичного гидроксила дигидироксикетопредшественника с последующим стереоселективным восстановлением кетогруппы. Заявленное изобретение применимо для получения фармацевтических соединений. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.
включающий а) стереоселективное восстановление соединения формулы (2)
для получения соединения формулы (3) и
b) этерификацию соединения формулы (3) в присутствии соединения формулы R''-O-COR' и фермента липазы для получения соединения формулы (1); либо
с) этерификацию соединения формулы (2) в присутствии соединения формулы R''-O-COR' и фермента липазы для получения соединения формулы (4) и
d) стереоселективное восстановление соединения формулы (4) для получения соединения формулы (1),
где Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу;
каждый из R и R'' независимо представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную, предпочтительно необязательно замещенную алкилгруппу.
включающий
a) получение соединения формулы (1) способом по любому из предшествующих пунктов;
b) взаимодействие соединения формулы (1) с 2,2-диметоксипропаном для получения ацетонида и
c) удаление группы R'-(C=O)-,
в которой Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу;
R представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную, предпочтительно необязательно замещенную алкилгруппу.
в которой R' представляет СН3, R представляет необязательно замещенный углеводород, Х представляет -(CH2)n-, a n равно от 1 до 4.
включающий этерификацию соединения формулы (3)
в присутствии соединения формулы R''-O-COR' и фермента липазы для получения соединения формулы (1),
в которой Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу;
каждый из R и R'' независимо представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную, предпочтительно необязательно замещенную алкигруппу.
включающий этерификацию соединения формулы (2)
в присутствии соединения формулы R''-O-COR' и фермента липазы для получения соединения формулы (4),
где Х представляет необязательно замещенную углеводородную связующую группу;
каждый из R и R'' независимо представляет необязательно замещенную углеводородную группу, а
R' представляет необязательно замещенную углеводородную, предпочтительно необязательно замещенную алкигруппу.
СПОСОБ СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ АСИММЕТРИЧНО АЛКИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИНДОЛА | 1991 |
|
RU2072354C1 |
WO 9700968, 09.01.1997 | |||
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ТЕРЕ- ИЛИ ИЗОФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ | 1986 |
|
SU1363755A1 |
Состав для цементации в твердом карбюризаторе | 1977 |
|
SU606899A1 |
Авторы
Даты
2005-12-27—Публикация
2001-05-01—Подача