ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АМИНОМЕТИЛХИНОЛОНА-2 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ NO-СИНТЕТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D215/227 C07D401/12 C07D413/12 C07D405/12 A61K31/4704 A61K31/4709 A61K31/4741 A61P9/00 A61P1/00 A61P25/00 

Изобретение относится к органической химии и медицине и предназначено для получения соединений, ингибирующих NO-синтетазу, лекарственных средств и фармацевтических композиций на их основе.

NO-синтетаза - это фермент, осуществляющий каталитическое превращение L-аргинина в оксид азота (II) (NO). Данный процесс впервые был открыт в конце 80-х годов, и с тех пор до настоящего времени обнаруживают все новые и новые функции NO в организме. Соответственно, значимость NO-синтетазы для регулирования различных функций организма постоянно возрастает, а следовательно, возрастает и значимость различных ингибиторов и модуляторов этого фермента для лечения болезней, связанных с нарушениями этих функций. В общем случае, можно сказать, что оксид азота (II) участвует:

1. В регулировании тонуса гладкой мускулатуры, что приводит к расслаблению/сокращению и, следовательно, к расширению/сжатию кровеносных сосудов (сердечно-сосудистые заболевания, а также различные нарушения функционирования половых органов) и кишечника (желудочно-кишечные заболевания).

2. В функционировании всех фагоцитирующих клеток организма, которые необходимы для борьбы организма с микробами и инородными телами. NO опосредует воспалительные процессы и необходим при формировании всех связанных с этим ответов.

3. В нейропередаче (при передаче сигнала между нейронами, в том числе и некоторых структур головного мозга). Воздействие на этот процесс приводит к возможности облегчить течение эпилептических припадков и последствия инсультов, регулировать ощущение боли, продолжительность сна, и т.д.

Предлагаемые вещества, а именно новые производные хинолона-2, позиционируются как ингибиторы так называемой индуцибельной формы NO-синтетазы, отвечающей за генерацию NO, в основном, в фагоцитирующих клетках, и, следовательно, принимающей участие в действии NO по второму пункту из описанных выше. Созданные на основе этих веществ лекарстваенные средства могут быть использованы для лечения болезней, связанных с гиперактивностью этой функции, таких как ревматоидный артрит, астма и им подобные. В мире существуют лекарственные средства, применяемые при этих заболеваниях, в том числе и основанные на действии ингибиторов NO-синтетазы. Однако действие на этот фермент веществ со структурой, подобной приведенным в настоящем патенте, ранее описано не было, в качестве лекарств они не применялись и связываются с NO-синтазой они значительно лучше, чем ранее известные ингибиторы.

Настоящее изобретение представлено как обширный класс новых эффективных ингибиторов NO-синтетазы. Предлагаются способы синтеза новых производных 3-аминометилхинолона-2, учитывая особенности строения конечных соединений.

Наличие NO в организме значительно влияет на многие жизненно важные процессы, например: на тонус кровеносных сосудов, их проницаемость и многие другие состояния, связанные, главным образом, с кровеносной и иммунной системами.

Синтез NO в организме осуществляется из L-аргинина. В настоящее время известны три изоформы фермента, катализирующего образование оксида азота из аргинина, NO-синтетазы. Это:

1. так называемая эндотелиальная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в эндотелии гладкой мускулатуры и, таким образом, участвующая в регуляции ее тонуса, а следовательно, кровяного давления, интенсивности сократительной деятельности кишечника и т.д.

2. индуцибельная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в фагоцитирующих клетках организма, что приводит к развитию воспалительных процессов и связанных с ними побочных эффектов.

3. нейрональная NO-синтетаза, опосредующая образование NO в нейронах центральной нервной системы и, следовательно, принимающая участие в некоторых как физиологических, так и патологических ее состояниях (к числу последних следует отнести, например, инсульт и эпилепсию).

Среди аналогов ингибиторов NO-синтетазы известны разнообразные производные аргинина и родственные ему соединения (например D-аргинин и т.д.).

Однако большинство существующих ингибиторов этого фермента отличается недостаточной селективностью по отношению к различным его изоформам, что приводит к развитию разнообразных побочных эффектов при применении лекарственных препаратов на их основе. Например, до настоящего времени не удается эффективно блокировать индуцибельную изоформу фермента, что могло бы найти применение, например, при лечении артрита или последствий эндотоксического шока, связанных с понижением давления, и не затронуть эндотелиальную, не нарушив, таким образом, физиологически необходимый синтез оксида азота.

Среди работ, проведенных в области поиска новых эффективных ингибиторов NO-синтетазы, встречаются такие, в которых осуществляются модификации боковой цепи молекулы аргинина. Например в [1] боковая цепь аргинина модифицируется путем включения 5- или 6- членного ароматического или гетероароматического циклов (тиофен, бензол, пиридин и т.д.). Приведенные данные по активности в отношении NO-синтетазы, выделенной из разных источников, показывают активность на уровне Ki 0,5-50 и выше nM. Данные по токсичности отсутствуют.

Среди других запатентованных соединений, проявляющих активность по отношению к NO-синтетазе без указания ее конкретных значений, необходимо отметить [2], в котором описаны производные 4-метил-3,4-дегидро-2-иминопиперидина.

Данные по активности, встречающиеся среди производных хинолона-2 следующие: иммуносупрессанты, противоспалительные и противоаллергические препараты [3]; вещества, применяемые для лечения гипертонии, ишемии, инфаркта миокарда, стенокардии и др [4]; антиаллергические и противоастматические вещества [5]; вещества, применяемые для лечения различных форм эпилепсии, болезни Альцгеймера, шизофрении и склероза [6, 7], антиконвульсанты и подобные им вещества [8].

Данные о возможной активности производных 3-аминометил-2-хинолонов по отношению к различным изоформам NO-синтетазы в научно-технической и патентной литературе не обнаружены.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является получение производных 3-аминометилхинолона-2, обладающих высокой активностью в отношении NO-синтетазы, малотоксичных для организма человека при не выявленном наличии побочных эффектов.

Исходя из вышеизложенного, в данном изобретении предлагаются новые ингибиторы аргининового сайта индуцибельной NO-синтетазы, не влияющие на ее эндотелиальную форму в физиологически допустимом диапазоне концентраций, а также способ их получения. Новые ингибиторы аргининового сайта индуцибельной NO-синтетазы - это производные 3-аминометил-2-хинолонов и родственных им соединений. В описании настоящей заявки представлена методика ингибирования превращения аргинина в оксид азота под действием индуцибельной формы NO-синтетазы, то есть концентрация описанных выше ингибиторов, достаточная для эффективного ингибирования фермента в физиологических условиях, условия их введения, а также методика ингибирования избыточного превращения аргинина в NO при таких состояниях, как патологически пониженное кровяное давление, септический шок или аутоиммунные нарушения, то есть способы введения и дозировки указанных выше ингибиторов, достаточных для достижения терапевтического эффекта.

Поставленная задача решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (I):

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂О-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=Н или СН₃;

X выбран из Н; 6-(C₁-C₃)Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C₁-C₂)Alk; 8-(C₁-C₂)Alk; 6,7-CH₂-CH₂-; 6-(C₁-C₂)OAlk; 6-OCF₃; 6-OPh; 7-(C₁-C₂)OAlk; 7-SCH₃; 6,7-ОСН₂O-; 6,7-ОСН₂СН₂O-; 5,6,7-ОСН₃; 6-F.

Поставленная задача также решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (2):

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂O-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=H или СН₃;

X и Y являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН₃, 6,8-СН₃; 5,8-СН₃; 5,7-СН₃; 6,7-СН₃; 6,7-ОСН₃; 6-СН₃,7-Cl.

Поставленная задача также решается тем, что производные З-аминометил-2-хинолонов имеют общую формулу (3):

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂О-; 3,4-СН₂-; 2,3-(СН₂)₄-; 4-OCF₃; -CONR₁R₂; -SO₂NR₁R₂; 2-Ph; -OPh; -COOR; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; всех изомеров di-OAlk, di-Alk, di-Hal, Hal-Alk, Hal-OAlk;

R₃=Н или СН₃.

Синтез указанных соединений осуществляется на основе 2-хлорхинолин-3-карбальдегидов в четыре стадии:

1) синтез вышеуказанных карбальдегидов из замещенных ацетанилидов (Пример 1). На этой стадии возможны два варианта режимов проведения реакций между исходными соединениями: с охлаждением реагентов (Пример 1) или с нагревом до 50°С (Пример 5). В качестве исходных ацетанилидов по указанной методике подходят соединения, содержащие в электрондонорные заместители в бензольном кольце либо слабые электронакцепторные заместители (выход в данном случае значительно снижается). Ход реакции в случае мета-замещенных ацетанилидов идет региоселективно с образованием практически одного изомера (7-замещенных хинолинов). Время реакции колеблется от 8 до 24 часов, оптимальная температура реакционной смеси составляет 90-100°С. Выделение полученных на этой стадии карбальдегидов осуществляется путем гидролиза реакционной смеси в большом избытке мелкоизмельченного льда (на 100 мл реакционной смеси берется не менее 1 кг льда). Выпавший при гидролизе продукт реакции используется чаще всего без дополнительной очистки, однако при необходимости его можно перекристаллизовать либо из ацетона, хлороформа либо из этилацетата;

2) гидролиз продуктов, полученных на первой стадии, до 2-хинолон-3-карбальдегидов. Это осуществляется путем кипячения 2-хлор-хинолин-3-карбальдегидов в водной уксусной кислоте (порядка 80-90%) (Пример 2). Время реакции колеблется от 4 до 12 часов. Продукт реакции чаще всего выкристаллизовывается по мере протекания реакции (либо при охлаждении реакционной смеси). Его можно почистить путем перекристаллизации из уксусной кислоты либо из диметилформамида;

3) синтез оснований Шиффа, необходимых для получения конечных структур, основывающийся на прямом взаимодействии карбальдегидов, полученных на второй стадии, с первичными аминами (Пример 3). Оптимальные условия - кратковременное нагревание 1 экв. альдегида с небольшим избытком (˜1,5 экв) первичного амина в среде диметилформамида. Использование последнего позволяет проводить реакцию в гомогенной среде и в течение непродолжительного времени (менее 1 часа), что положительно сказывается на общем выходе и чистоте получаемых продуктов реакции. Выход оснований Шиффа, получаемых по указанной методике, составляет не менее 50%;

4) восстановление оснований Шиффа с помощью восстанавливающих агентов (Пример 4). В первую очередь, это восстановление комплексными гидридами (боргидрид натрия, цианборгидрид и триацетоксиборгидрид натрия, диборан и др.), каталитическим гидрированием и т.д. Для получения целевых соединений с успехом использовался боргидрид натрия в этаноле (метаноле, изопропаноле). Достоинством указанного метода синтеза является дешевизна используемых реагентов, простота осуществления синтеза и легкость выделения продуктов реакции. Очистка целевых соединений достаточно проста и заключается в простой перекристаллизации. При необходимости можно повторить указанную процедуру с применение иного растворителя.

Ниже представлены примеры получения соединений, соответствующих общим формулам (1), (2) или (3).

Пример 1.

Синтез 2-хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегида (I).

К формилирующей смеси Вильсмейера, полученной посредством прикапывания с одновременным охлаждением 170 мл (1.75 моль) POCl₃ к 60 мл (0.75 моль) диметилформамида, прибавляют небольшими порциями при одновременном интенсивном перемешивании и охлаждении 37.3 г (0.25 моль) N-пара-толилацетанилида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем плавно поднимают температуру реакционной смеси до 90-100°С и выдерживают в течение 8 часов. Далее реакционную смесь охлаждают и выливают на 1,5 кг мелкоразмельченного льда. По окончании гидролиза (не менее 2-3 часов) полученную суспензию фильтруют, осадок промывают водой до слабокислой или нейтральной реакции (рН>5). Получают 38 г (75%) продукта (I). Аналитически чистый образец выделяют путем перекристаллизации из ацетона или хлороформа. Т. пл. 127-128°C (лит. 124-125°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 7.8 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=3,5 Hz), 8.8 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 2.

Синтез 6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (II).

2-Хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегид (38 г., 0.185 моль), полученный по Примеру 1 (продукт I), растворяют в 250 мл смеси уксусная кислота-вода (соотношение 10:1) и нагревают при кипении 3-4 часа.

По окончании реакции из кипящего раствора начинает выпадать целевой продукт. Реакционную смесь охлаждают, осадок фильтруют, промывают смесью спирт-вода, затем водой до удаления остатков уксусной кислоты. Получают 22 г (65%) продукта (II). Аналитически чистый образец получают путем перекристаллизации из диметилформамида. Т. пл. 310-312°С (лит. 275°С, уксусная кислота, [10]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 7.2 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, д, J=3.5 Hz), 8.5 (1Н, с), 10.1 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 3.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифенилимино)метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она(III).

Раствор 1,9 г (0,01 моль) 6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида, полученного по Примеру 2 (продукт II), и 2 г (0,014 моль) 2,4-диметоксианилина нагревают в 5-7 мл диметилформамида при 110-120°С в течение 1 часа. По окончании реакции смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают спиртом. Выделяют 1,5 г (48%) продукта (III). Т. пл. 290-292°С. Полученное таким образом вещество используют далее без дополнительной очистки.

Пример 4.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифениламино)метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (IV).

В 50 мл этанола при 50°С суспендируют 1,5 г (0,0048 моль) 3-[(2,4-диметоксифенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она, полученного по Примеру 3 (продукт III). Далее небольшими порциями вносят 0,4 г (0,01 моль) боргидрида натрия и реакционную смесь нагревают при перемешивании 2 часа. Контроль реакции по ТСХ (хлороформ:метанол - 10:1). По окончании реакции смесь разбавляют 5 мл воды, упаривают до начала кристаллизации. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водным спиртом, водой. После перекристаллизации из спирта получают 0,96 г (60%) целевого соединения (продукт IV), соответствующего общей структурной формуле 1. Т. пл. 198-199°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.25 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.0 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.25 (1Н, д, J=8.5Hz), 6.4 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.3 (2H, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.65 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 5.

Синтез 2-хлор-8-метилхинолин-3-карбальдегида (V).

Формилирующую смесь готовят аналогично примеру 1, нагревают и при температуре около 50°С прибавляют небольшими порциями 37.3 г. (0.25 моль) N-ортотолилацетанилида. Полученную реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа, затем плавно поднимают температуру реакционной смеси до 90-100°С и выдерживают в течение 24 часа. Далее реакционную смесь охлаждают и выливают на 1,5 кг мелкоразмельченного льда. По окончании гидролиза (не менее 2-3 часов) полученную суспензию отфильтровывают, промывают водой до слабокислой или нейтральной реакции (рН>5). Получают 28 г (54%) продукта (V). Аналитически чистый образец получают перекристаллизацией из ацетона или хлороформа. Т. пл. 134-136°С (лит. 137-138°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.6 (3Н, с), 7.6 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.9 (1Н, с), 10.2 (1Н, с).

Пример 6.

Синтез 1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (VI).

В этом примере показан вариант осуществления изобретения в случае, когда R₃=СН₃.

Полученный согласно примеру 2 альдегид (II) в количестве 5.2 г (0.025 моль) растворяют при нагревании в 250 мл метанола, далее прибавляют раствор КОН (2,875 г, 0.05 моль). К образовавшейся реакционной смеси добавляют 7.5 мл йодистого метила и кипятят с обратным холодильником 5 часов. Реакционную смесь выливают на 300 г мелкоизмельченного льда и подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают большим количеством разбавленной щелочи (3-5%), затем водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,2 г (40%) продукта (VI). Т. пл. 195°С (лит. 198°С, [11]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 7.05 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.15 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.4 (3Н, с), 10.2 (3Н, с).

Пример 7.

Синтез 3-[(4-этоксифенилимино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (VII).

В этом примере показан синтез оснований Шиффа, когда R₃=СН₃.

Смесь 2,2 г (0,01 моль) соединения, полученного по примеру 6 (продукт VI), и 2 г (0,014 моль) пара-фенетидина нагревают при кипении в 10 мл диоксана в течение 3 часов. По окончании реакции растворитель упаривают в вакууме, полученное вещество перекристаллизовывают из спирта, сушат и выделяют 1,2 г (36%) продукта (VII). Полученное таким образом вещество используют далее без дополнительной очистки.

Пример 8.

Синтез 3-[(4-этоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (VIII).

В этом примере показана конечная стадия синтеза целевого продукта в случае, когда R₃=СН₃.

Получают по методике, приведенной в примере 4, но в качестве исходного реагента используют соединение, полученное по примеру 7 (продукт VII). Выделяют 0,7 г (55%) целевого продукта (VIII). Т. пл. 116-117°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.33 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.21 (3Н, с), 3.58 (3Н, с), 3.89 (4Н, м), 4.58 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.67 (2Н, д, J-8.5 Hz), 6.71 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.92 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.02 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.12 (1H, с), 7.27 (1H, д, J=8.5 Hz).

Пример 9.

Синтез 3-[1-(2,4-диметоксифениламино)-этил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (IX).

В этом примере показана конечная стадия синтеза целевого продукта с использованием другого восстанавливающего агента.

К суспензии 0,93 г (0,003 моль) продукта (III), полученного по методике, описанной в примере 3, в 50 мл сухого толуола прикапывается раствор метилмагнийодида (0,007 моль) в эфире (30 мл). Температуру реакционной смеси повышают и доводят до температуры кипения толуола. По мере протекания реакции суспензия растворяется. Далее реакционную смесь выливают в охлажденный насыщенный раствор хлорида аммония. Целевой продукт экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл), сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разделяют путем флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат. Фракцию, которая содержит целевой продукт, концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан (1:1) и получают 0,25 г (24%) целевого продукта (IX). Т. пл. 187-188°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.39 (3Н, с), 2.21 (3Н, с), 3.72 (3Н, с), 3.77 (3Н, с), 4.22 (1H, м), 6.05 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.19 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.55 (1H, д, J=7.5 Hz), 6.91 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.98 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.09 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.43 (1H, д, J=8.5 Hz), 10.5 (1H, уш. пик).

В примерах 10-26 показано получение различных карбальдегидов, что соответствует первой стадии синтеза. Эти примеры отличаются использованием различных исходных реагентов для различных заместителей в целевых продуктах, соответствующих структурной формуле 1. Режимы в примерах 10-17, 20, 22, 24-26 как в примере 1, то есть с охлаждением исходной смеси, в примерах 18, 19, 21, 23 - как в примере 5, то есть с нагревом исходной смеси.

Пример 10.

Синтез 2-хлор-7-метилхинолин-3-карбальдегида (X).

Получают 42 г (82%) продукта X. Т. пл. 143-144°С (лит. 144-145°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 7.6 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.9 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 11.

Синтез 2-хлор-6-этилхинолин-3-карбальдегида (XI).

Получают 35 г (64%) продукта XI. Т. пл. 84-86°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.8 (2Н, q, J=7.5 Hz), 7.85 (1Н, d/d, J=8.5/J=3.5 Hz), 7.95 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.95 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 12.

Синтез 2-хлор-6-изопропилхинолин-3-карбальдегида (XII).

Получают 40 г (68%) продукта (XII). Т. пл. 110-112°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.35 (6Н, д, J=7.5 Hz), 3.06 (1Н, м), 7.77 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.89 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.02 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.76 (1Н, с), 10.55 (1Н, с).

Пример 13.

Синтез 2-хлор-6-третбутилхинолин-3карбальдегида (XIII).

Получают 38 г (62%) продукта XIII. Т. пл. 132-134°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.36 (9Н, с), 7.59 (1Н, д, J-8.5 Hz), 7.92 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.13 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.95 (1Н, с), 10.55 (1Н, с).

Пример 14.

Синтез 2-хлор-7-этилхинолин-3-карбальдегида (XIV).

Получают 40 г (78%) продукта XIV. Т. пл. 121-123°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.3 (3Н, т, J=7.5 Hz), 2.8 (2Н, к, J=7.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.6 (1H, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.4 (1H, д, J=8.5 Hz), 10.6 (1H, с).

Пример 15.

Синтез 2-хлор-6,7-диметилхинолин-3-карбальдегида (XV).

Получают 39 г (70%) продукта XV. Т. пл. 164-166°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 7.6 (1H, с), 7.9 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4(1Н, с).

Пример 16.

Синтез 2-хлор-5,7-диметилхинолин-3-карбальдегида (XVI).

Получают 44 г (78%) продукта XVI. Т. пл. 116-118°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.5 (3Н, с), 2.7 (3Н, с), 7.4 (1H, с), 7.6 (1H, с), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 17.

Синтез 2-хлор-7,8-диметилхинолин -3-карбальдегида (XVII).

Получают 40 г (75%) продукта XVII. Т. пл. 106-108°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 2.6 (3Н, с), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 18.

Синтез 2-хлор-5,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (XVIII).

Получают 30 г (55%) продукта XVIII. Т. пл. 172-174°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.6 (3Н, с), 2.7 (3Н, с), 7.4 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 19.

Синтез 2-хлор-6,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (XIX).

Получают 35 г (65%) продукта XIX. Т. пл. 107-108°С (лит. 110-111°С, [12]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 2.6 (3Н, с), 7.6 (1H, с), 7.7 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 20.

Синтез 2-хлор-7-метилсульфанилхинолин-3-карбальдегида (XX).

Получают 47 г (80%) продукта XX. Т. пл. 195-197°С (лит. 195-196°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.5 (3Н, с), 7.7 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 8.35 (1H, д, J=3.5 Hz), 8.75 (1H, с), 10.6 (1H, с).

Пример 21.

Синтез 2-хлор-6-метоксихинолин-3-карбальдегида (XXI).

Получают 40 г (72%) продукта XXI. Т. пл. 143-144°С (лит. 146-147°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.9 (3Н, с), 7.55 (1H, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.9 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 22.

Синтез 2-хлор-7-метоксихинилин-3-карбальдегида (XXII).

Получают 45 г (81%) продукта XXII. Т. пл. 187-189°С (лит. 197-198°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 7.3 (3Н, м), 8.1 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 23.

Синтез 2-хлор-6-этоксихинолин-3-карбальдегида (XXIII).

Получают 36 г (60%) продукта XXIII. Т. пл. 168-170°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆,): 1.3 (3Н, т, J=7.5 Hz), 4.2 (2Н, q, J=7.5 Hz), 7.6 (3Н, м), 7.9 (1H, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 24.

Синтез 2-хлор-6,7-диметоксихинолин-3-карбальдегида (XXIV).

Получают 45 г (75%) продукта XXIV. Т. пл. 214-216°С (лит. 213-215°С, этилацетат, [9]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 3.9 (3Н, с), 7.4 (1H, с), 7.6 (1H, с), 8.7 (1H, с), 10.4 (1H, с).

Пример 25.

Синтез 6-хлор-[1,3]O-Cu₂-O диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбальдегида (XXV).

Получают 40 г (72%) продукта XXV. Т. пл. 188-190°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆,): 6.3 (2Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).

Пример 26.

Синтез 7-хлор-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-g]хинолин-8-карбальдегида (XXVI).

Получают 42 г (73%) продукта XXVI. Т. пл.226-228°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 4.1 (4Н, с), 7.5 (1Н, с), 8.0 (1Н, с), 8.5 (1Н, с), 10.5 (1Н, с).

Примеры 27-34 иллюстрируют вторую стадию синтеза с использованием различных исходных реагентов, полученных на первой стадии. Режимы идентичны приведенным в примере 2.

Пример 27.

Синтез 7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVII).

В качестве исходного реагента используют продукт XXII. Получают 22 г (64%) продукта XXVII. Т. пл. 286-288°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 6.7 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.8 (1Н, d/d, J=8.5Hz/3.5 Hz), 7.8 (1Н, д, J-8.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 28.

Синтез 6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVIII).

В качестве исходного реагента используют продукт XXI. Получают 25 г (73%) продукта XXVIII. Т. пл. 282-284°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.75 (3Н, с), 7.2 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.4 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 29.

Синтез 7-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXIX).

В качестве исходного реагента используют продукт XV. Получают 21 г (55%) продукта XXIX. Т. пл. 310-312°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.7 (1Н, с), 8.4 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0(1Н, уш.пик).

Пример 30.

Синтез 6,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXX).

В качестве исходного реагента используют продукт XXIV. Получают 26.5 г (74%) продукта XXX. Т.пл. 236-238°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 7.1 (1Н, с), 7.5 (1Н, с), 8.2 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 31.

Синтез 7-метилсульфанил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXI).

В качестве исходного реагента используют продукт XX. Получают 28 г (76%) продукта XXXI. Т. пл. 273-275°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.5 (3Н, с), 7.4 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.4 (1Н, с), 10.15 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 32.

Синтез 6-третбутил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXII).

В качестве исходного реагента используют продукт XIII. Получают 26.5 г (67%) продукта XXXII. Т. пл. 260-262°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.3 (9Н, с), 7.25 (1Н, д/д, J=8.5 Hz/J=3.5 Hz), 7.40 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.60 (1Н, д, J=3.5 Hz), 8.75 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.1 (1Н, с).

Пример 33.

Синтез 5,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXIII).

В качестве исходного реагента используют продукт XVI. Получают 24.5 г (78%) продукта XXXIII. Т. пл. 253-254°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 6.9 (1Н, с), 7.0 (1Н, с), 8.45 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0(1Н, уш. пик).

Пример 34.

Синтез 6-оксо-5,6-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбальдегида (XXXIV).

В качестве исходного реагента используют продукт XXV. Получают 28 г (80%) продукта XXXIV. Т. пл. °С>300°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 6.1 (2Н, с), 6.6 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.6 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Примеры 35-90 иллюстрируют третью и четвертую стадии синтеза, то есть синтез оснований Шиффа и их последующее восстановление, в результате которого образуется целевой продукт, с использованием различных исходных реагентов, полученных на предыдущих стадиях.

Пример 35.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-иминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3 (третья стадия), с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.85 г (60%) продукта XXXV, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.

Пример 36.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-аминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4 (четвертая стадия), с использованием продукта XXXV в качестве исходного реагента. Получают 1.12 г (67%) целевого продукта XXXVI. Т. пл. 278-280°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.7 (1Н, т, J=7.5 Hz), 5.8 (2H, с), 6.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.6 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.3 (2Н, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.35 (1Н, д, J-3.5 Hz), 7.65 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 37.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-имино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 2.03 г (45%) продукта XXXVII, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.

Пример 38.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.33 г (70%) целевого продукта XXXVIII. Т. пл. 293-295°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.25 (4H, м), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик), 12.5 (1Н,уш. пик).

Пример 39.

Синтез 6-метил-3-(хинолил-5-иминометил)-1Н-хинолин-2-она (XXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.68 г (58%) продукта XXXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 40.

Синтез 6-метил-3-(хинолил-5-аминометил)-1Н-хинолин-2-она (XL).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XXXIX в качестве исходного реагента. Получают 0.94 г (63%) целевого продукта XL. Т. пл. 272-274°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 4.4 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.4 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, т, J=7.5 Hz), 7.2 (3Н, м), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (2Н, м), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1Н, д, J=5 Hz), 11.6 (1Н, уш. пик).

Пример 41.

Синтез 3-[(5-изопропил-4-метокси-2-метилфенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она(XLI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.69 г (73%) продукта XLI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 42.

Синтез 3-[(5-изопропил-4-метокси-2-метилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLI в качестве исходного реагента. Получают 1.52 г (58%) целевого продукта XLII. Т. пл. 204-205°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.0 (6Н, д, J=7.5 Hz), 2.0 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 4.2 (2Н, degenerated d), 4.9 (1Н, м), 6.3 (1Н, с), 6.6 (1Н, с), 7.2 (2Н, суперпозиция двух "д"), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, с).

Пример 43.

Синтез 3-[(3-метокси-4-тетразолилфенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.93 г (74%) продукта XLIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 44.

Синтез 3-[(3-метокси-4-тетразолилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (XLIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLIII в качестве исходного реагента. Получают 1.38 г (58%) целевого продукта XLIV. Т. пл. 264-266°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО=d₆): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.8 (1Н, т, J=7.5 Hz), 7.2 (2Н, суперпозиция двух "д", J=8.5 Hz), 7.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.6 (1Н, с), 9.6 (1Н, с), 11.6 (1Н, с).

Пример 45.

Синтез 3-[(2-хлорфенилимино)-метил]-7-метокси-1Н-хинолин-2-она (XLV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.47 г (49%) продукта XLV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 46.

Синтез 3-[(2-хлорфениламино)-метил]-7-метокси-1Н-хинолин-2-она (XLVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLV в качестве исходного реагента. Получают 0.87 г (55%) целевого продукта XLVI. Т. пл. 235-236°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.6 (3Н, суперпозиция двух "д" и "т", J=8.5 Hz), 6.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.1 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.3 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, c), 11.5 (1H, уш. пик).

Пример 47.

Синтез 7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофенилимино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (XLVII)

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.28 г (45%) продукта XLVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 48.

Синтез 7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (XLVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLVII в качестве исходного реагента. Получают 0.72 г (55%) целевого продукта XLVIII. Т. пл. 277-278°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.35 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.75 (2Н, м), 6.85 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H. д, J=3.5 Hz), 7.9 (1H, т, J=7.5 Hz), 8 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 49.

Синтез 7-метокси-3-{[2-(морфолил-4-карбонил)-фенилимино]-метил}-1Н-хинилин-2-она (XLIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.87 г (68%) продукта XLIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 50.

Синтез 7-метокси-3-{[2-(морфолил-4-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (L).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта XLIX в качестве исходного реагента. Получают 1.36 г (74%) целевого продукта L. Т.пл.217-218°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.35 (4Н, м), 3.6(4Н, м) 3.8 (3Н, с), 4.25 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.8 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.55 (2Н, м) 6.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.2 (1H, т, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 51.

Синтез 7-метокси-3-[(4-феноксифенилимино)-метил]-1Н-хинолин-2-она(LI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.93 г (65%) продукта LI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 52.

Синтез 7-метокси-3-[(4-феноксифениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (LII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LI в качестве исходного реагента. Получают 1.21 г (76%) целевого продукта LII. Т. пл. 206-208°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.65 (3Н, с), 4.2 (2Н, вырожд. "д"), 6.0 (1H, уш. пик), 6.6 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (4Н, м), 7.0 (1H, т, J=8.5 Hz), 7.2 (2Н, т, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.8 (1H, c), 11.4 (1H, c).

Пример 53.

Синтез 7-метокси-3-{[4-(пиролидин-1-карбонил)-фенилимино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.84 г (70%) продукта LIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 54.

Синтез 7-метокси-3-{[4-(пиролидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LIII в качестве исходного реагента. Получают 1.06 г (80%) целевого продукта LIV. Т. пл.215-217°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.7 (4Н, м), 3.5 (4Н, м), 3.7 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.4 (1H, т, J=7.5 Hz), 6.7 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=8.5 Hz), 3.5 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.3 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.5 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1H, с), 11.5 (1H, уш. пик).

Пример 55.

Синтез 3-[(2,4-диметилфенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.57 г (76%) продукта LV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 56.

Синтез 3-[(2,4-диметилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LV в качестве исходного реагента. Получают 0.94 г (80%) целевого продукта LVI. Т. пл. 221-223°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.05 (3Н, с), 2.15 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.3 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.25 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.65 (1H, д, J=8.5 Hz), 6,8 (1H, д, J=3 Hz), 7.05 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.15 (1H, д, J=3 Hz), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.6 (1H, с), 11.6 (1H, уш. пик).

Пример 57.

Синтез 3-[(5-хлор-2-метоксифенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.24 г (65%) продукта LVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 58.

Синтез 3-[(5-хлор-2-метоксифениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LVII в качестве исходного реагента. Получают 0.81 г (67%) целевого продукта LVIII. Т. пл. 207-208°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.7 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.2 (2Н, уш. пик), 5.9 (1H, уш. пик), 6.3 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.6 (1H, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.1 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.65 (1H, с), 11.7 (1H, уш. пик).

Пример 59.

Синтез 3-[(4-метоксифенилимино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она (LIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3. Получают 1.37 г (74%) продукта, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 60.

Синтез 3-[(4-метоксифениламино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она (LX).

Проводят по методике, приведенной в примере 4. Получают 0.79 г (81%) целевого продукта. Т. пл. 180-182°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.7 (3Н, с), 4.0 (2Н, вырожд. "д"), 5.5 (1Н, вырожд. "т"), 6.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.7 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.4 (2Н, м), 7.6 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.9 (1Н, с), 12.0 (1Н, уш. пик).

Пример 61.

Синтез 3-[(3-фтор-4-метилфенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она(LXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.62 г (79%) продукта LXI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 62.

Синтез 3-[(3-фтор-4-метилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXI в качестве исходного реагента. Получают 0.82 г (69%) целевого продукта. Т. пл. 212-214°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.0 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.1 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.3 (2Н, м), 6.9 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.1 (2Н, м), 7.25 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11-12 (1Н, уш. пик).

Пример 63.

Синтез 3-[(4-этоксифенилимино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она(LXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.71 г (75%) продукта LXIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 64. Синтез 3-[1-(4-этоксифениламино)-этил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 9, с использованием продукта LXIII в качестве исходного реагента. Получают 0.54 г (31%) целевого продукта LXIV. Т. пл. 221-223°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Hz), 1.3 (3Н, д, J=7.5 Hz), 3.6 (3Н, с), 3.8 (2Н, q, J=7.5 Hz), 4.5 (1H, q, J=7.5 Hz), 5.6 (1H, д, J=7.5 Hz), 6.3 (2H, д, J=8.5 Hz), 6.6 (2H, д, J=8.5 Hz), 7.0 (2H, м), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1H, с), 11.4 (1H, с).

Пример 65.

Синтез N-{4-[(6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолинил-3-метилен)-амино]-фенил}-ацетамида (LXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.59 г (69%) продукта LXV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 66.

Синтез N-{4-[(6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолинил-3-метил)-амино]-фенил}-ацетамида (LXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXV в качестве исходного реагента. Получают 0.91 г (67%) целевого продукта LXVI. Т. пл. 281-283°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.0 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 4.1 (2H, д, J=7.5 Hz), 5.8 (1H, т, J=7.5 Hz), 6.5 (2H, д, J=8.5 Hz), 7.1 (2H, м), 7.3 (3Н, м), 7.8 (1H, с), 9.4 (1H, с), 11.5 (1H, уш. пик).

Пример 67.

Синтез 3-[(2,4-дифторфенилимино)-метил]-6-метокси-1 Н-хинолин-2-она (LXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXVIII в качестве исходного реагента. Получают 1.43 г (77%) продукта LXVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 68.

Синтез 3-[(2,4-дифторфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (LXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXII в качестве исходного реагента. Получают 1.04 г (73%) целевого продукта LXVIII. Т. пл. 203-204°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.6 (1H, м), 6.8 (1Н, м), 7.2 (3Н, м), 7.3 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.8 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 69.

Синтез 7-хлор-3-[(4-метоксифенилимино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (LXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXIX в качестве исходного реагента. Получают 1.48 г (63%) продукта LXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 70.

Синтез 7-хлор-3-[(4-метоксифениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она(LXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXIX в качестве исходного реагента. Получают 0.87 г (70%) целевого продукта LXX. Т. пл. 225-227°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.6 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.65 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.3 (1Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.6 (1Н, с).

Пример 71.

Синтез 7-хлор-6-метил-3-(о-толилиминоэтил)-1Н-хинолин-2-она (LXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXIX в качестве исходного реагента. Получают 1.58 г (58%) продукта LXXI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 72.

Синтез 7-хлор-6-метил-3-(о-толиламинометил)-1Н-хинолин-2-она (LXXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXI в качестве исходного реагента. Получают 0.82 г. (67%) целевого продукта LXXII. Т. пл. 235-237°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.1 (3Н, с), 2.25 (3Н, с), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.4 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, т, J=8.5 Hz), 6.85 (1Н, т, J=8.5 Hz), 6.9 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.3 (1Н, с), 7.5 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 11.9 (1Н, уш. пик).

Пример 73.

Синтез 3-[(4-метоксибифенилил-3-имино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXX в качестве исходного реагента. Получают 1.82 г (74%) продукта LXXIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 74.

Синтез 3-[(4-метоксибифенилил-3-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXIII в качестве исходного реагента. Получают 1.53 г (80%) целевого продукта LXXIV. Т. пл. 246-248°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.1 (3Н, с), 2.2 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 4.25 (2Н, уш. "д"), 5.5 (1Н, уш. "т"), 6.7 (1Н, с), 6.85 (2Н, суперпозиц. "д"), 7.1 (1Н, с), 7.25 (1Н, т, J=8.5 Hz), 7.3 (3Н, м), 7.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.7 (1Н, уш. пик).

Пример 75.

Синтез 3-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил-6-имино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXX в качестве исходного реагента. Получают 2.03 г (81%) продукта LXXV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 76.

Синтез 3-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил-6-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXV в качестве исходного реагента. Получают 1.57 г (73%) целевого продукта LXXVI. Т. пл. 263-264°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.1 (3Н, с), 2.2 (3Н, с). 4.1 (6Н, м), 5.5 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.0 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.1 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, с), 7.3 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 77.

Синтез 3-[(3,4-диметоксифенилимино)-метил]-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она (LXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXI в качестве исходного реагента. Получают 1.77 г (76%) продукта LXXVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 78.

Синтез 3-[(3,4-диметоксифениламино)-метил]-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она (LXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.12 г (67%) целевого продукта LXXVIII. Т. пл.187-189°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.5 (3Н, с). 3.6 (3Н, с), 4.1 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.5 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.4 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.15 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 79.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-иминометил)-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она (LXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXI в качестве исходного реагента. Получают 1.89 г (69%) продукта LXXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 80.

Синтез 3-(бензо[1,3]диоксолил-5-аминометил)-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она (LXXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXIX в качестве исходного реагента. Получают 1,18 г (77%) целевого продукта LXXX. Т. пл. 257-259°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 4.0 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.5 (1Н, т, J=7.5 Hz), 5.9 (2Н, с), 6.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.3 (1Н, д, J=3.5 Hz), 6.6 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.0 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.2 (1Н, д, J=3.5 Hz), 7.5 (1Н, д, J=8.5 Hz), 7.7 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик).

Пример 81.

Синтез 6-трет-бутил-3-{[4-(пироллидин-1-карбонил)-фенилимино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LXXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXII в качестве исходного реагента. Получают 1.63 г (59%) продукта LXXXI, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 82.

Синтез 6-трет-бутил-3-{[4-(пироллидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (LXXXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXI в качестве исходного реагента. Получают 1.01 г (82%) целевого продукта LXXXII. Т. пл. 198-200°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (9Н, с), 1.8 (4Н, с), 3.5 (4Н, м), 4.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.4 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.6 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.2 (1H, д, J=8.5 Hz), 7.35 (2Н, д, J=8.5 Hz), 7.5 (2Н, м), 7.75 (1H, д, J=3.5 Hz), 10.5-11.5 (1H, уш. пик).

Пример 83.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифенилимино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 7, с использованием продукта XXIX в качестве исходного реагента. Получают 1.28 г (43%) продукта LXXXIII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 84.

Синтез 3-[(2,4-диметоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она (LXXXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXIII в качестве исходного реагента. Получают 0.73 г (63%) целевого продукта LXXXIV. Т. пл. 120-122°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 3.6 (3Н, с), 3.7 (3Н, с), 3.8 (3Н, с), 3.95 (2Н, д, J=7.5 Hz), 5.7 (1H, т, J=7.5 Hz), 6.1 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.2 (1H, д, J=3.5 Hz), 6.25 (1H, д/д, J=8.5\3.5 Hz), 6.9 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.0 (1H, д, J=3.5 Hz), 7.1 (1H, с), 7.3 (1H, д/д, J=8.5\3.5 Hz).

Пример 85.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-имино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она(LXXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIII в качестве исходного реагента. Получают 1.23 г (52%) продукта LXXXV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 86.

Синтез 3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она(LXXXVI).

Получают по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXV в качестве исходного реагента. Получают 0.79 г (75%) целевого продукта LXXXVI. Т. пл. 291-293°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 4.0 (2Н, деген. "д"), 6.0 (1Н, уш. пик), 6.6 (1Н, с), 6.7 (1Н, с), 6.8 (2Н, м), 7.3 (2Н, д. J=8.5 Hz), 7.7 (1Н. с), 7.9 (1Н, с), 11.5 (1Н, уш. пик), 12.5 (1Н, уш. пик).

Пример 87.

Синтез 7-[(4-метилсульфанилфенилимино)-метил]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-6-она (LXXXVII).

Получают по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.62 г (68%) продукта LXXXVII, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 88.

Синтез 7-[(4-метилсульфанилфениламино)-метил]-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-6-она (LXXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXVII в качестве исходного реагента. Получают 1.12 г (75%) целевого продукта LXXXVIII. Т. пл. 255-257°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 4.0 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.0 (2Н, с), 6.1 (1Н, т, J=7.5 Hz), 6.5 (2Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1Н, с), 7.0 (3Н, суперпозиц. "д" и "с"), 7.6 (1Н, с), 11.6 (1Н, уш. пик).

Пример 89.

Синтез 7-(хинолинил-5-иминометил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-6-она (LXXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XXXIV в качестве исходного реагента. Получают 1.75 г (64%) продукта LXXXIX, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 90.

Синтез 7-(хинолинил-5-аминометил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-6-она (ХС).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, с использованием продукта LXXXIX в качестве исходного реагента. Получают 0.97 г (72%) целевого продукта ХС. Т. пл. 146-147°С.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 4.3 (2Н, д, J=7.5 Hz), 6.0 (2Н, с), 6.4 (1Н, д, J=8.5 Hz), 6.8 (1H, с), 6.9 (1Н, т, J=7.5 Hz), 7.1 (1Н, с), 7.2 (2Н, д, J=7.5 Hz), 7.5 (2Н, м), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, д, J=8.5 Hz), 8.8 (1Н, д, J=5 Hz), 11.7 (1Н, уш. пик).

Пример 91. Методика проведения биологических испытаний.

Для ингибирования NO-синтетазы используются описанные выше вещества в концентрации от 0.1 нМ. Мышиные макрофаги (клеточная линия RAW 264.7) были выращены в среде DMEM, содержащей 10% (v/v) телячьей сыворотки и 3 мМ L-глутамина, при 37°С/5% CO₂. Для индукции NO-синтетазы в реакционную смесь, содержащую 400000 клеток/мл, были добавлены липополисахариды (LPS) из Salmonella typhi в концентрации 5 μг/мл. После инкубации в течение 16 часов при той же температуре среда была заменена на фосфатный буфер Креббса-Рингера с добавлением или без добавления тестируемых соединений. При этих условиях клетки инкубировались еще в течение 4 часов при 37°С/5% CO₂. Для определения концентрации NO по окончании инкубации к среде инкубации был добавлен равный объем 6 нМ раствора диамино-флуоресцеин диацетата в фосфатном буфере Креббса-Рингера с последующим определением флуоресценции раствора. В результате последующего анализа была определена концентрация каждого тестируемого соединения, при которой наблюдалось 50% ингибирование генерации NO(IC₅₀). Для стандартного коммерчески доступного ингибитора L-N^G-монометил-аргинина (использовался как контроль) IC₅₀ была определена равной 37 μМ. У защищаемых в этом патенте ингибиторов значение данного параметра колеблется в диапазоне от 1 нМ до 100 μМ.

Для ингибирования избыточного превращения аргинина в NO при различных патологических состояниях с последующим достижением терапевтического эффекта используются дозировки, зависящие от конкретного состояния и индивидуальных особенностей субъекта. В общем случае, применяли дозировки от 1 до 100 μмоль вещества на килограмм веса субъекта, при этом вещество растворяли в воде или физиологическом растворе. Способ введения веществ - пероральный. При необходимости введение веществ можно повторять.

Для проверки способности защищаемых патентом веществ ингибировать вызванные избыточным выделением NO патологические эффекты выполнены исследования на крысах линии Вистар. Было использовано 249 самцов 5-7 недельного возраста весом 180±15 г. Животные содержались в стандартных условиях (температура окружающего воздуха 22±2°C, синхронизированная смена светового периода "день" с 8:00 по 20:00, "ночь" с 20:00 по 8:00) в клетках по 5 штук на подстиле из резаной пищевой бумаги. Животные получали стандартный гранулированный корм и воду в стандартных питьевых бутылочках ad libitum. За сутки до эксперимента крысам под наркозом (кетамин+ксилазин) имплантировались катетеры: в бедренную артерию - для регистрации артериального давления и в бедренную вену для введения LPS. После операции и в течение эксперимента животные содержались в индивидуальных клетках.

Тестируемые вещества вводились в желудок зондом в виде суспензии веществ в дистиллированной апирогенной воде. Контрольной группе животных вместо тестируемых веществ вводилась только вода. Объем введения составил 0.2 мл/100 г веса тела (2 мл/кг). Каждое вещество вводилось в четырех дозах от 1 до 100 μмоль/кг, причем каждая доза каждого исследуемого вещества вводилась трем животным. Для индукции NO-синтетазы LPS разводился в 0.9% NaCl и вводился внутривенно в дозе 4 мг/кг в объеме 100 мкл/кг. Эффект определяли по степени ингибирования гипотензивной шоковой реакции на введение животным LPS, и в результате последующего анализа определялась Эффективная концентрация вещества, при которой наблюдалось 50% ингибирование ответа на введение LPS (ЕС₅₀). У защищаемых в этом патенте ингибиторов значение данного параметра колеблется в диапазоне от 1.5 до 400 μмоль/кг. Результаты биологических испытаний приводятся в Таблице:

Таблица:Результаты биологических испытаний.Вещество NАктивность*, IC50, нмАктивность**, ЕС50IV6.6 VIII181.5 μмоль/кгIX170 XXXVI45.5400 μмоль/кгXXXVIII500 XL7700 XLII37 XLIV8800 XLVI54000 XLVIII12000 L9400 LII9500 LIV56000 LVI81000 LVIII41000 LX130 LXII16000 LXIV4000 LXX120 LXXII29000 LXXIV11000 LXXVI25 LXXVIII57 LXXX400 LXXXII6200 LXXXIV78 LXXXVI5300 LXXXVIII280 XC7100 XCV44 L-N^G-монометил-аргинина (контроль)37000 * - Активность вещества в качестве ингибитора индуцибельной NO-синтетазы.
** - Способность вещества ингибировать вызванное LPS снижение давления, для остальных продуктов не исследовалась.

Пример 92.

Синтез 2-хлор-5,6,7-триметоксихинолин-3-карбальдегида (XCII).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 44 г (78%) целевого продукта. Т. пл. 114-116°С.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.9 (3Н, с); 4.0 (3Н, с); 4.1 (3Н, с); 7.3 (1Н, с); 8.75 (1Н, с); 10.3 (1Н, с).

Пример 93.

Синтез 5,6,7-триметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (ХС111).

Проводят по методике, приведенной в примере 2. Получают 24.5 г (78%) целевого продукта. Т.пл. 268-270°С (с разлож.).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.7 (3Н, с); 3.8 (3Н, с); 3.9 (3Н, с); 6.7 (1Н, с); 8.4 (1Н, с); 10.2(1Н, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).

Пример 94.

Синтез 3-[(4-бензилокси-фенилимино)-метил]-5,6,7-триметокси-1Н-хинолин-2-она (XCIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3, с использованием продукта XCIII и 4-бензилоксианилина в качестве исходных реагентов. Получают 1.93 г (64%) продукта XCIV, который используют в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

Пример 95.

Синтез 3-[(4-бензилокси-фениламино)-метил]-5,6,7-триметокси-1Н-хинолин-2-она (XCV).

Проводят по методике, приведенной в примере 4, используя соединение XCIV в качестве исходного реагента. Получают 1.71 г (79%) продукта. Т.пл. 206-208°С.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.6 (3Н, с); 3.65 (3Н, с); 3.70 (3Н, с); 4.0 (2Н, д, J=5.5 Гц); 4.9 (2Н, с); 5.6 (1Н, т, J=5.5 Гц); 6.50 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.65 (1Н, с); 6.75 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.3 (5Н, м); 7.8 (1Н, с); 11.0 (1Н, уширенный пик).

Таким образом, полученные новые производные 3-аминометилхинолона-2проявляют активность в отношении NO-синтетазы на уровне известных, а в ряде случаев превосходят известные ингибиторы, причем они менее токсичны, при этом не выявлены побочные эффекты, что позволяет использовать их в качестве активного компонента в лекарственных средствах и фармацевтических композициях.

Источники информации

1. US Patent 5874472

2. JP Patent 10-120654

3. US Patent 6509352

4. RU Patent 2167874

5. JP Patent 58-225065

6. US Patent 5536709

7. US Patent 5646132

8. RU Patent 95109098

9. Meth-Cohn, Otto; Narine, Bramha; Tarnowski, Brian; JCPRB4; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1981; 1520-1530.

10. Tilakraj, Т.; Ambekar, Sarvottam Y.; JICSAH; J. Indian Chem. Soc.; EN; 62; 3; 1985; 251-253.

11. Raj, T. Tilak; Ambekar, Sarvottam Y.; JPCEAO; J.Prakt.Chem.; EN; 330; 2; 1988; 293-298.

12. Meth-Cohn et al.; TELEAY; Tetrahedron Lett.; 1979; 3111, 3112, 3113.

Изобретение относится к новым производным 3-аминометилхинолона-2, имеющим общую формулу (1), (2) или (3)

в которой R₁=Н или Alk; R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂О-; 4-OCF₃; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal, либо R₂ представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкокси-группу; или R₂ представляет собой группу -CONR₄R₅; где R₄ и R₅ каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН₂)_n-, при n=2-6; R = СН₃; R₃ = Н или СН₃; X выбран из Н; 6-(C₁-C₃)Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C₁-C₂)Alk; 8-(C₁-C₂)Alk; 6-(C₁-C₂)OAlk; 6-OCF₃; 6-OPh; 7-(C₁-C₂)OAlk; 7-SCH₃; 6,7-OCH₂O-; 6,7-OCH₂CH₂O-; 5,6,7-ОСН₃; 6-F; X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН₃; 6,8-СН₃; 5,8-СН₃; 5,7-СН₃; 6,7-СН₃; 6,7-ОСН₃; 6-СН_з, 7-Cl. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений и к фармацевтической композиции, ингибирующей NO-синтетазу, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе в целях получения лекарственных средств для лечения болезней, связанных с гиперактивностью фагоцитирующих клеток, например, ревматоидного артрита, астмы и др. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Производные 3-аминометилхинолона-2 формулы (1)

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂О-; 4-OCF₃; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal,

либо R₂ представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкоксигруппу;

или R₂ представляет собой группу -CONR₄R₅, где R₄ и R₅ каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН₂)_n-, при n=2-6;

R = СН₃;

R₃ = Н или СН₃;

X выбран из Н; 6-(C₁-C₃)Alk; 6-iPr; 6-iBu; 7-(C₁-C₂)Alk; 8-(C₁-C₂)Alk; 6-(C₁-C₂)OAlk; 6-OCF₃; 6-OPh; 7-(C₁-C₂)OAlk; 7-SCH₃; 6,7-OCH₂O-; 6,7-OCH₂CH₂O-; 5,6,7-ОСН₃; 6-F.

3-[(2,4-диметоксифениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-этоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[1-(2,4-диметоксифениламино)-этил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-(бензо-[1,3]-диоксолил-5-аминометил)-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

6-метил-3-(хинолил-5-аминометил)-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2-хлорфениламино)-метил]-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3-метокси-4-тетразолилфениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-[(2-метил-4-нитрофениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-{[2-морфолил-4-карбонил)фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3-[(4-феноксифениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;

7-метокси-3{[4-пиролидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,4-диметилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(5-хлор-2-метоксифениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-метоксифениламино)-метил]-6-трифторметокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3-фтор-4-метилфениламино)-метил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[1-(4-этоксифениламино)-этил]-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;

3-[(3,4-диметоксифениламино)-метил]-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она;

3-(бензо[1,3]-диоксолил-5-аминометил)-7-метилсульфанил-1Н-хинолин-2-она;

6-третбутил-3-{[4-(пироллидин-1-карбонил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,4-диметоксифениламино)-метил]-1,6-диметил-1Н-хинолин-2-она;

7-[(4-метилсульфанилфениламино)-метил-5H-[1,3]диоксоло[4,5g]хинолин-6-она;

7-(хинолинил-5-аминометил)-5H-[1,3]диоксоло[4,5g]хинолин-6-она.

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂O-; 4-OCF₃; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal;

либо R₂ представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкоксигруппу;

или R₂ представляет собой группу -CONR₄R₅, где R₄ и R₅ каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН₂)_n-, при n=2-6;

R = СН₃;

R₃ = Н или СН₃;

X и У являются одинаковыми или различными и выбраны из 7,8-СН₃; 6,8-СН₃; 5,8-СН₃; 5,7-СН₃; 6,7-СН₃; 6,7-ОСН₃; 6-СН_з, 7-Cl.

7-хлор-3-(4-метоксифениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;

7-хлор-6-метил-3-(о-толиламинометил)-1Н-хинолин-2-она;

3-[(4-метоксибифенилил-3-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил-6-амино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;

3-[(1Н-индазолил-5-амино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она.

в которой R₁=Н или Alk;

R₂ выбран из Alk; -OAlk; -SCH₃; -Hal; -CF₃; 3,4-ОСН₂СН₂O-; 3,4-ОСН₂O-; 4-OCF₃; 2-Ph; -OPh; -NHCOR; 2-ОСН₃, 5-Ph; 4-OBzl; 3-NO₂; 2-СН₃; 4-ОСН₃; 5-iPr; di-OAlk, di-Alk, di-Hal;

либо R₂ представляет собой выбранные одновременно и независимо друг от друга атом галогена и алкильную группу, либо атом галогена и алкоксигруппу;

или R₂ представляет собой группу -CONR₄R₅; где R₄ и R₅ каждый является независимо друг от друга группой Alk; либо одновременно образуют группу -(СН₂)_n-, при n=2-6;

R = СН₃;

R₃ = Н или СН₃.

а) синтез 2-хлорхинолин-3-карбальдегидов, включающий получение формилирующей смеси Вильсмейера путем взаимодействия диметилформамида и POCl₃ при охлаждении, добавление к полученной смеси Вильсмейера замещенного ацетанилида, выдержку этой реакционной смеси при комнатной температуре, ее нагрев до 90-100°С и выдержку при этой температуре 8-24 ч с последующим гидролизом в большом избытке мелкоизмельченного льда;

б) гидролиз до 2-хинолон-3-карбальдегида путем кипячения соединения, полученного на стадии а), в 80-90% уксусной кислоте в течение 4-12 ч, охлаждения реакционной смеси, отделения и промывки осадка;

в) синтез оснований Шиффа путем взаимодействия продукта, полученного на стадии б), при нагревании до 100-120°С в присутствии первичного амина, взятого в избытке, в среде диметилформамида;

г) восстановление оснований Шиффа, полученных на предыдущей стадии.