ПРИМЕНЕНИЕ АЛЛИЛАМИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, ТАКИХ КАК ТЕРБИНАФИН, В ИЗГОВОВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI ИЛИ АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/135 A61P1/04 

Изобретение относится к новому терапевтическому применению определенных аллиламиновых соединений.

Аллиламины известны в качестве ингибиторов сквален-эпоксидазы (сквален-монооксигеназы) и проявляют противогрибковую активность. Неожиданно было установлено, что некоторые соединения этого класса также активны против Helicobacter pylori (Campylobacter pyloridis).

Представители рода Helicobacter - грамотрицательные извитые бактерии, обычно встречающиеся в слизистом слое желудка людей и животных. Они являются микроаэрофилами, несут жгутик и продуцируют многочисленные внеклеточные продукты, включающие в себя уреазу, протеазы и другие соединения, позволяющие им выживать в агрессивной среде желудка. Они распространены повсеместно, приблизительно половина человеческой популяции Helicobacter pylori положительна. Без специальной терапии возникшая инфекция Helicobacter pylori, очевидно, может существовать на протяжении всей жизни хозяина. Зачастую инфекция Helicobacter pylori служит причиной хронического активного гастрита (гастрит типа В), но редко становится клинически очевидной. Недавно случайно была доказана связь между инфекцией Helicobacter pylori и пептической язвенной болезнью.

Более того, на основе ранее проведенного эпидемиологического исследования Helicobacter pylori была отнесена ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения) к категории 1 (явной) человеческих канцерогенов. Основные усилия, а также новые данные, представленные для подтверждения модели хронического гастрита, приводящего к атрофии с последующей кишечной метаплазией и раком желудка, направлены на устранение трудностей при определении степени риска заболевания раком желудка у различных восприимчивых популяций.

В настоящее время обнаружено, что некоторые соединения аллиламинового класса противогрибковых агентов проявляют чрезвычайную ингибирующую активность против Н. pylori. Поэтому они применимы в терапии вышеуказанных болезней.

Изобретение касается применения соединения формулы I

где либо R присоединен в положении 1 или 2 нафтильного кольца и представляет собой
либо R присоединен в положении 1 и представляет собой или N-[(Е)-3-фенил-2-пропенил]-2-пиперидинил,
в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, в терапии инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, таких как гастрит, пептическая язва, язва двенадцатиперстной кишки, атрофия желудка, кишечная метаплазия, неязвенная диспепсия, MALT-лимфома (лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек желудка), неходжкинская лимфома (non-Hodgkin's) и рак желудка, здесь и далее обозначаемое как "применение по изобретению".

Оно также касается применения соединения формулы I, как определено выше, в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для использования в терапии инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, указанных выше, возможно в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом.

Дополнительно оно касается способа лечения инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, указанных выше, при котором на субъекта, нуждающегося в таком лечении, воздействуют терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, как определено выше, в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли. Воздействие может, возможно, осуществляться в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом.

Дополнительно оно касается агента для применения в терапии инфекции, вызываемой Helicobacter pylori, и ассоциированных заболеваний, указанных выше, содержащего соединение формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, возможно в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом.

Изобретение дополнительно касается способа приготовления медицинского средства для применения, как определено выше, при котором смешивают соединение формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, возможно, в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Оно также касается фармацевтической композиции, адаптированной для применения, как определено выше, которая содержит соединение формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, возможно, в сочетании с одним или более чем одним активным агентом, и компаундированная в виде перорально вводимой капсульной или питьевого раствора для высвобождения и действия в желудочно-кишечной системе.

Соединения формулы I в виде свободного основания или соли, способы их получения и их применение в качестве противогрибковых средств известно (ЕР 24587, USP 4282251, ЕР 00896, GB 2051799; A. Stutz. Ann. N.Y. Acad. Sci. 544(1988)46-62).

Соединение формулы I может существовать в форме свободного основания или соли, в частности в форме соли, полученной присоединением кислоты. Оно предпочтительно находится в форме соли, например в форме гидрохлорида. Когда R включает в себя 2-пиперидинильную группировку, оно может также быть в оптически активной форме, например в виде (R)(+)-энантиомера.

R предпочтительно присоединен в положении 1. R предпочтительно содержит тройную связь. R главным образом присоединен в положении 1 и содержит тройную связь; соединение в форме гидрохлорида известно как тербинафин (Lamisil^®).
Подгруппой соединений формулы I являются соединения формулы I, как определено выше, за исключением тербинафина.

Термин "терапия" нужно понимать в приложении как к профилактической терапии, так и к лечебной терапии. Субъект, страдающий от инфекции Н. pylori, предпочтительно не страдает или не лечится от грибковой инфекции; в подгруппе субъект, страдающий от инфекции Н.pylori, предпочтительно не страдает или не лечится от грибковой, дерматомикозной или дрожжевой инфекции.

Активность соединений формулы I против Helicobacter pylori может быть проверена, например, путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в следующем тест-методе с использованим различных клинических изолятов Н. pylori.

Клинические изоляты Н. pylori хранят при -70^oС в питательной среде Brucella с 20% глицерина. Все изоляты субкультивируют на свежем кровяном агаре (кровяной агар, основной 2, Unipath, с 5% дефибринированной лошадиной крови) и подтверждают их принадлежность к Helicobacter pylori с помощью теста на окрашивание по Граму, каталазного, оксидазного и быстрого уреазного тестов. Начальную инкубацию осуществляют в микроаэробных условиях в инкубаторе с изменяемой атмосферой (6% O₂, 10% CO₂, 3% H₂, 81% N₂) при 37^oС. Субкультивирование и МИК-тесты осуществляют во влажном воздухе, содержащем 5% CO₂, при 37^oС. Тест-соединения вводят в агар Мюллера-Хинтона (Mueller-Hinton, Unipath), содержащий 7% дефибринированной лошадиной крови, рН 7,2. Через 72 часа роста на кровяном агаре готовят суспензии Н. pylori в бульоне Brucella (Unipath), эквивалентном McFarland стандарту 3. Это составляет 10⁸ КОЕ/мл Н. pylori. Многоточковый инокулятор будет вносить 1мкл/пятно (примерно 10⁵ КОЕ). Типовой штамм NCTC 11637 применяют в качестве контроля при каждом посеве. Чашки инкубируют в течение 72 часов и МИК определяют как наименьшую концентрацию тест-соединения, полностью подавляющую рост. Все тесты выполняют в трех повторах.

В вышеуказанных тестах соединения формулы I имеют МИК от примерно 0,06 мг/л до примерно 30 мг/л. Таким образом, обнаружено, что соединение формулы I в R(+)-энантиомерной форме и в форме гидрохлорида, где R представляет собой N-[(Е)-3-фенил-2-пропенил-2-пиперидинил, присоединенный в положении 1, имеет значения МИК, составляющие 0,06-4 мг/л, остальные три соединения формулы I в форме гидрохлорида имеют значения МИК, составляющие 8-32 мг/л.

Поэтому соединения формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли применимы в качестве агентов в терапии инфекции Helicobacter pylori и ассоциированных заболеваний, таких как гастрит, пептическая язва, язва двенадцатиперстной кишки, атрофия, кишечная метаплазия, неязвенная диспепсия, MALT лимфома, неходжкинская лимфома и рак желудка. Для такого применения эффективные дозы, конечно, будут разными в зависимости от конкретного используемого агента, способа введения и показанного лечения. Однако в общем удовлетворительные результаты получаются при введении агентов в суточной дозе, составляющей от примерно 0,02 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела животного, соответственно представленной в виде разделенных доз на 2-4 приема в день. Для самых больших млекопитающих общая суточная доза составляет от примерно 1 мг до примерно 3500 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, особенно от примерно 500 мг до примерно 1500 мг, особенно от примерно 550 мг до примерно 1200 мг, особенно примерно 600 мг при одном или двух приемах в день. Их можно вводить простым способом по известным стандартам для применения при таких показаниях. Показано, что для такого применения их можно вводить большим млекопитающим, например людям, обычным способом введения в таких же или более низкиз дозах, что и традиционно применяемые по известным стандартам при таких показаниях.

Применимость соединений формулы 1 в форме свободного основания основания или фармацевтически приемлемой соли при вышеуказанных показаниях также доказана в стандартных клинических испытаниях. Репрезентативное клиническое испытание может быть проведено следующим образом.

Испытание проводят на группе добровольцев (смешанной, состоящей из мужчин и женщин разной массы), у которых выявлена инфекция Н.pylori, что подтверждено, например, соответствующим дыхательным тестом (уреазный тест) или тестом на антитела и затем эндоскопическим исследованием. Группу отобранных пациентов отбирают прежде всего из больных, длительно страдающих и на не поддающихся лечению традиционными способами. Каждый пациент получает композицию по изобретению, например в виде таблетки. Композиции применяют перорально в количестве от примерно 10 мг до примерно 1000 мг. Введение проводят 1, 2 или 3 раза в день. Лечение длится для каждого пациента от 7 дней до 10 недель, предпочтительно примерно от 2 до 4 недель. После дополнительного периода без лечения, длящегося от 7 дней до 6 недель, предпочтительно около 4 недель, делают второе обследование, например с помощью дыхательного теста, с целью определения Н. pylori статуса у пациента, а также проводят второе эндоскопическое обследование. Альтернативное лечение отсутствует до и во время лечения тестируемым соединением. Каждый пациент подвергается полному иследованнию желудка до начала лечения для того, чтобы определить степень, локализацию и тяжесть поражения. Также каждого пациента опрашивают с целью определить субъективные ощущения при болезни. Исследование повторяют по заключении лечения и отмечают все изменения в состоянии. По завершении лечения каждого пациента снова опрашивают для того, чтобы определить субъективные ощущения при болезни. Отмечают все изменения в состоянии больного, особенно степень, интенсивность поражения, а также побочные эффекты, делая особый акцент на определении ликвидации Н. pylori. Результаты, полученные при введении композиции по изобретению, сравнивают с таковыми, полученными в контрольной группе, получающей плацебо композиции, не содержащей исследуемого соединения. Полученные результаты показывают значительное снижение гастрита у пациентов, получающих композиции по изобретению, вводимые как описано, по сравнению с контрольными группами, получающими плацебо. Выявлена хорошая переносимость тест-композиций по изобретению.

Агенты хорошо переносятся. Показатели острой токсичности у мышей для репрезентативных соединений формулы I следующие:
- соединение формулы I в форме гидрохлорида, где R присоединен в положении 1 и представляет собой перорально >1000 мг/кг;
ЛД₅₀ внутрибрюшинно: ≈560 мг/кг;
- соединение формулы I в форме гидрохлорида, где R присоединен в положении 1 и представляет собой перорально >1000 мг/кг;
ЛД₅₀ внутрибрюшинно: =790 мг/кг.

Переносимость других соединений, попадающих в рамки изобретнния, может быть определена традиционным способом, результаты получаются того же порядка, что и в случае вышеприведенных репрезентативных образцов.

Агенты возможно вводят в сочетании с одним или более чем одним другим предпочтительно перорально активным агентом, таким как блокатор Н₂ рецепторов, например циметидин, ранитидин или фамотидин, азол, например омепразол или метронидазол, или основной комплекс аллюминия, например сукральфат. Дозы компонентов таких сочетаний те же или ниже доз, применяемых традиционно.

Соединения формулы I в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или более чем одним предпочтительно перорально активным агентом могут быть смешаны с традиционными химиотерапевтически приемлемыми разбавителями и носителями и могут быть введены, например, парентерально или внутривенно, предпочтительно перорально, в таких формах, как таблетки или капсулы. Концентрации активного вещества, конечно, будут различны в зависимости от, например, используемого вещества, требующегося лечения и природы формы.

Фармацевтические композиции для перорального применения предпочтительно компаундируют в форме стандартной дозы, например, заполняя ими капсульные оболочки для перорального введения. Оболочки капсул могут быть мягкими или твердыми желатиновыми оболочками для капсул. Однако в случае необходимости фармацевтические композиции могут быть в виде питьевого раствора и могут включать в себя воду или другую водную систему для получения эмульсионных или микроэмульсионных систем, подходящих для питья.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori. Для этого используют аллиламиновые производные, например тербинафин. Изобретение позволяет обеспечить высокую терапевтическую активность при хорошей переносимости соединений. 2 з.п.ф-лы.

1. Применение соединения формулы I

где либо R присоединен в положении 1 или 2 нафтильного кольца и представляет собой
либо R присоединен в положении 1 и представляет собой фенил или N[(Е)-3-фенил-2-пропенил] -2-пиперидинил, в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии инфекции Helicobacter pylori и ассоциированных заболеваний, таких как гастрит, пептическая язва, язва двенадцатиперстной кишки, атрофия желудка, кишечная метаплазия, неязвенная диспепсия, MALT-лимфома, неходжкинская лимфома и рак желудка, причем субъект, страдающий от инфекции Н. pylori, не страдает от грибковой инфекции или не лечится от нее. 2. Применение по п. 1 соединения формулы I, как определено в п. 1, где R присоединен в положении 1 и представляет собой в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли. 3. Применение по п. 2, где соединение находится в форме гидрохлорида.