НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 4-[4-[4-(ГИДРОКСИДИФЕНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-1-ГИДРОКСИБУТИЛ]-α, α-ДИМЕТИЛБЕНЗОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК C07D211/22 A61K31/445 A61P11/00 A61P37/00 

Описание патента на изобретение RU2269516C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме гидрохлорида фексофенадина и к способу ее получения. Конкретнее, настоящее изобретение относится к новой безводной кристаллической форме Х гидрохлорида фексофенадина. Настоящее изобретение также относится к новой кристаллической форме фексофенадина, в частности форме А фексофенадина, и к способу ее получения.

Уровень техники

С химической точки зрения гидрохлорид фексофенадина представляет собой гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты. Он также известен как метаболит терфенадинкарбоновой кислоты. Он имеет формулу 1.

Формула 1

Гидрохлорид фексофенадина полезен в качестве антигистаминного средства и не вызывает вредного действия, связанного с введением терфенадина, включая аномальный сердечный ритм у некоторых пациентов с болезнью печени или пациентов, также принимающих противогрибковое средство кетоконазол или антибиотик эритромицин.

Патент США №4254129 ("патент 129"), относящийся к изобретению, имеющему название "Производные пиперидина", выдан 3 марта 1981. Патент 129 относится к замещенным производным пиперидина, способам их получения и их применению. Описываемые соединения, включая фексофенадин и его фармацевтически приемлемые соли и отдельные оптические изомеры, заявляются как полезные в качестве антигистаминных средств, противоаллергических средств и бронходилататоров.

В патенте 129 описывается способ получения фексофенадина, имеющего т.пл. 195-197°С. Способ перекристаллизации, пример которого описывается в примере 3, колонка 13, включает использование смеси растворителей для получения фексофенадина.

В WO 95/31437 описывются способы получения гидратных и безводных форм производных пиперидина, их полиморфов и псевдоморфов, полезных в качестве антигистаминных средств, противоаллергаческих средств и бронходилататоров.

В WO 95/31437 описывается получение безводных форм гидрохлорида фексофенадина, при котором гидратированный гидрохлорид фексофенадина подвергают азеотропной перегонке или перекристализации для минимизации содержания воды. В изобретении, описанном в данной заявке, в отличие от способа, описанного в WO 95/31437, гидратированный гидрохлорид фексофенадина не превращают в безводный гидрохлорид фексофенадина, а вместо этого фексофенадин превращают в форму А фексофенадина и затем в безводную форму Х гидрохлорида фексофенадина. Новую безводную кристаллическую форму гидрохлорида фексофенадина получают согласно настоящему изобретению непосредственно из нового предшественника, т.е. фексофенадина, без образования гидратной формы. Используемое исходное вещество фексофенадин (основание) отлично от описанного в WO 95/31437.

В WO 00/71124А1 описывается аморфный гидрохлорид фексофенадина, способ его получения и композиция, содержащая указанное соединение.

Фексофенадин, получаемый способами, известными из уровня техники, представляет собой смесь региоизомеров фексофенадина, содержащую 33% пара-изомера и 67% мета-изомера. Указанные компоненты считаются неразделяемыми, и также констатируется, что невозможно получить какой-либо из региоизомеров в по существу чистой форме. С другой стороны, фексофенадин, получаемый по способу данного изобретения, имеет чистоту >99,5%. В новом кристаллическом фексофенадине данного изобретения мета-изомер фексофенадина содержится на уровне ниже 0,1%. Чистота фексофенадина является критическим параметром, когда его используют для превращения в соль гидрохлорид, так как весьма трудно удалить любые нежелательные примеси, в том числе региоизомеры, из нужного соединения на самой последней стадии переработки. Удаление примесей повышает стоимость продукции. Следовательно, как правило, предпочтительно, чтобы чистота фексофенадина по методу ВЭЖХ составляла более 99,5%.

Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что гидрохлорид фексофенадина получают из его предшественника, т.е. фексофенадина, с почти количественным выходом. Почти количественный выход означает, что чистый фексофенадин превращается в гидрохлорид фексофенадина количественно (выход >92% от теории), почти без потерь, так как само основание фексофенадин имеет чистоту >99,5%, если сравнивать с фексофенадином, полученным способами, известными из уровня техники.

Сущность изобретения

Следовательно, объектом настоящего изобретения является новая кристаллическая форма фексофенадина и способ ее получения.

Другим объектом настоящего изобретения является новая безводная кристаллическая форма гидрохлорида фексофенадина (формула 1) и способ ее получения, которую можно получить непосредственно из фексофенадина без получения гидратной формы гидрохлорида фексофенадина.

Еще одним объектом настоящего изобретения является получение новых чистых полиморфов фексофенадина и его гидрохлорида простым способом, эффективным по стоимости, коммерчески жизнеспособным и благоприятным для окружающей среды.

Краткое описание прилагаемых чертежей

Фиг.1 представляет собой характеристическую порошковую рентгенограмму формы А фексофенадина. Вертикальная ось: интенсивность (чос, CPS); горизонтальная ось: два тета (градусы). Полученные значимые величины d (Å): 23,11, 11,50, 8,29, 7,03, 6,67, 6,16, 6,02, 5,75, 5,43, 5,33, 5,07, 4,69, 4,63, 4,44, 4,20, 4,15, 4,07, 3,55 и 3,44.

Фиг.2 представляет собой характеристический инфракрасный спектр поглощения в бромиде калия вышеуказанной формы А фексофенадина. [Вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)]. Характеристические пики формы А наблюдают при 3421, 3058, 2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916, 849, 745, 706, 666, 637, 617, 541.

Фиг.3 представляет собой характеристическую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии вышеуказанной формы А фексофенадина. Вертикальная ось: мВт; горизонтальная ось: температура (°С). Термограмма ДСК показывает эндотермический пик плавления при примерно 230,38°С.

Фиг.4 представляет собой характеристическую порошковую рентгенограмму формы Х гидрохлорида фексофенадина. Вертикальная ось: интенсивность (чос, CPS); горизонтальная ось: два тета (градусы). Полученные значимые величины d (Å): 16,05, 12,98, 8,29, 8,06, 6,25, 5,97, 5,54, 5,41, 4,89, 4,70, 4,55, 4,37, 4,32, 4,15, 4,03, 3,80, 3,67, 3,57, 3,42.

Фиг.5 представляет собой характеристический инфракрасный спектр поглощения в бромиде калия вышеуказанной формы Х гидрохлорида фексофенадина. [Вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)]. Характеристические пики формы Х наблюдают при 3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560.

Фиг.6 представляет собой характеристическую термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии вышеуказанной формы Х гидрохлорида фексофенадина. Вертикальная ось: мВт; горизонтальная ось: температура (°С). Термограмма ДСК показывает эндотермический пик плавления при примерно 186,56°С.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме фексофенадина, которая для удобства названа формой А. Способ получения новой кристаллической формы А включает перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта с последующим азеотропным кипячением с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе, органическом растворителе или их смеси и последующим выделением нужной формы А.

Форму А получают способом, включающим

a) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (C13), за которой следуют

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе, органическом растворителе или их смеси в течение 15 минут - 6 часов, предпочтительно 1-3 часов;

c) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 минут - 2 часов и

d) выделение формы А фексофенадина обычными способами.

Сырой фексофенадин можно перекристаллизовывать из метанола, этанола или изопропанола, предпочтительно - метанола. Отношение сырого фексофенадина к спирту (C13) составляет 1:10-20. Отношение фексофенадина к неполярному органическому растворителю и/или к органическому растворителю на стадии b) составляет 1:10-15.

В данном случае неполярные органические растворители выбирают из ксилола, толуола или (С69)алкила, такого как н-гексан, гексан, гептан, октан, нонан или циклогексан. Предпочтительным неполярным органическим растворителем является толуол. Органические растворители представляют собой (С14)-алкилацетаты, и их выбирают из метил-, этил-, пропил- и бутилацетата, предпочтителен этилацетат.

Форму А фексофенадина можно идентифицировать с помощью следующих характеристик:

- визуальная температура плавления (в капилляре) в интервале примерно 218-228°С;

- эндотермический пик плавления на термограмме при примерно 227-231°С при определении методом дифференциальной сканирующей калориметрии;

- порошковая рентенограмма, по существу, показанная в табл.1.

Таблица 1Расстояние D, ангстремИнтенсивность, I/Io, %величина dI/Io23,115111,50448,29797,03286,67486,16506,02245,75235,43755,33525,071004,69274,63324,44664,20524,15554,07383,55213,4420

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы гидрохлорида фексофенадина, названной формой X.

Способ получения новой кристаллической формы Х гидрохлорида фексофенадина включает взаимодействие фексофенадина формы А в неполярном растворителе с подходящим растворителем, содержащим хлороводород, и выделение нужной формы Х гидрохлорида фексофенадина, которую можно получить непосредственно из фексофенадина без получения гидратной формы гидрохлорида фексофенадина.

Полиморф формы Х получают способом, включающим

a) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (C13), за которой следуют

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе, органическом растворителе или их смесях в течение 15 минут - 6 часов, предпочтительно 1-3 часов;

c) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 минут - 2 часов;

d) необязательно выделение формы А фексофенадина обычными способами;

e) в случае выделения - суспендирование формы А фексофенадина в неполярном органическом растворителе;

f) доведение рН реакционной массы до 1-3, предпочтительно до 2, с помощью подходящего растворителя, содержащего хлороводород;

g) перемешивание реакционной массы в течение 30 минут - 18 часов, предпочтительно 1-10 часов, и более предпочтительно 3-6 часов, при температуре окружающей среды;

h) отфильтровывание полученного твердого вещества с последующей сушкой при 60-100°С;

i) суспендирование твердого вещества, полученного на стадии (h), в алкилацетате и кипячение реакционной смеси с обратным холодильником в течение 0,5-6 часов, предпочтительно 1-3 часов;

j) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 20 минут - 2 часов и

к) выделение безводной кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты обычными способами.

Получение формы Х может быть осуществлено без выделения формы А. Получение формы Х осуществляют непосредственно с переходом от стадии (с) к стадии (f), исключая стадии (d) и (е).

Как вариант вышеописанного способа, получение полиморфа новой формы Х может быть осуществлено с использованием сушки твердого вещества, полученного на стадии (h), при 110-160°С при пониженном давлении в течение 30 минут - 10 часов, предпочтительно 2-5 часов.

Отношение твердого вещества к алкилацетату на стадии (i) составляет 1:10-15.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы гидрохлорида фексофенадина, названной формой X, методом с использованием затравки.

Способ включает

a) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (C13), за которой следуют

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе в течение 3-4 часов;

c) необязательно выделение фексофенадина формы А, полученного на стадии b), обычными способами, сопровождаемыми сушкой при температуре ниже 100°С;

d) суспендирование фексофенадина формы А, полученного на стадии с), или добавление к смеси со стадии b) смеси неполярного органического растворителя, выбранного из толуола или ксилола или (С69)-алкана; или органического растворителя, выбранного из (С14)алкилацетата, предпочтительно этилацетата; и изопропанола, причем отношение растворителя к изопропанолу составляет 7-9:3, предпочтительно 9:1;

e) доведение рН раствора со стадии d) до 1-3, предпочтительно до 2, с помощью подходящего растворителя, содержащего хлороводород;

f) фильтрация раствора, полученного на стадии е), для удаления вещества в виде частиц;

g) внесение в раствор со стадии f) затравки из кристаллов новой кристаллической формы X и перемешивание реакционной массы при температуре окружающей среды для отделения твердого вещества;

h) отфильтровывание твердого вещества, полученного на стадии g), с последующей промывкой неполярным органическим растворителем, органическим растворителем или углеводородным растворителем и

i) сушка безводной кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты при 70-100°C.

Сырой фексофенадин можно перекристаллизовывать из спирта (C13), такого как метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно из метанола.

В данном случае неполярные органические растворители выбирают из ксилола или толуола или (С69)алкана, такого как н-гексан, гексан, гептан, октан, нонан или циклогексан. Можно использовать смеси таких растворителей. Предпочтительным растворителем является толуол. Органические растворители представляют собой (C1-C4)алкилацетаты, и их выбирают из метил-, этил-, пропил- и бутилацетата, предпочтителен этилацетат.

Подходящий растворитель, содержащий хлороводород, в данном случае выбирают из метанола, этанола, изопропанола или трет-бутанола, предпочтителен изопропанол.

Отношение сырого фексофенадина к спирту (C13) составляет 1:10-20. Отношение фексофенадина к растворителям на стадии b) составляет 1:10-15.

Углеводородный растворитель выбирают из гексана или циклогексана, предпочтителен циклогексан.

Форму Х гидрохлорида фексофенадина, полученного способами, описанными выше, можно идентифицировать по

- визуальной температуре плавления (в капилляре) в интервале примерно 180-188°С;

- эндотермическому пику плавления на термограмме при примерно 180-189°С при определении методом дифференциальной сканирующей калориметрии;

- и порошковой рентенограмме, по существу, показанной в табл.2.

Таблица 2Расстояние D,Интенсивность, I/Io,ангстрем%величина dI/Iо16,057812,98658,29628,06276,25465,97295,541005,41384,89694,70974,55924,37234,32334,15224,03583,80433,67343,57333,4235

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения фексофенадина формы А в ее чистой форме за счет кристаллизации, для которой требуется только один растворитель. Такой растворитель может быть извлечен и использован повторно, причем благодаря этому получают эффективную стоимость и благоприятные условия для окружающей среды.

Новые полиморфные формы фексофенадина данного изобретения при необходимости можно превратить в одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Заслуживает внимания то обстоятельство, что как фексофенадин, так и его гидрохлорид, полученные по настоящему изобретению, являются чистыми и уже подходящими для композиции. Большинство способов получения фармацевтических композиций облегчается за счет применения активных веществ, представляющих собой свободнотекучие твердые вещества с высокими температурами плавления. Новые безводные кристаллические формы А фексофенадина и Х гидрохлорида фексофенадина по настоящему изобретению являются твердыми веществами с высокими температурами плавления, весьма подходящими для композиций.

Примеры

Настоящее изобретение поясняется приведенными далее примерами, которые не предназначены для ограничения эффективного объема притязаний, определенного формулой изобретения.

Ссылочный пример

Получение сырого фексофенадина

К раствору смеси гидрохлорида метил-4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-оксобутил]-α,α-диметилбензолацетата и гидрохлорида метил-3-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-оксобутил]-α,α-диметилбензолацетата (100 г) в метаноле (600 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (36,4 г гидроксида натрия в 132 мл воды). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 2-4 часов. Завершение реакции контролируют методом ТСХ, после ее завершения реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и в это время добавляют борогидрид натрия (6,8 г). Реакционную смесь нагревают до 50-60°С и выдерживают при такой температуре в течение примерно 14 часов (завершение реакции контролируют методом ТСХ), затем охлаждают до температуры окружающей среды и в это время обрабатывают углем. Из прозрачного фильтрата, полученного после обработки углем, выпаривают метанол и затем добавляют воду (300 мл) и ацетон (200 мл). Затем рН реакционной смеси доводят до ˜6 с помощью уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 5 часов и затем фильтруют, после чего промывают водой (200 мл) и получают сырой фексофенадин. Выход 72 г.

Пример 1

Получение чистого фексофенадина

Раствор сырого фексофенадина (500 г; полученного так, как описано в ссылочном примере) в метаноле (4000 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный фексофенадин, выпавший в осадок, отфильтровывают и промывают метанолом (250 мл). Повторная перекристаллизация из метанола дает чистый фексофенадин нужной степени чистоты. Чистота по ВЭЖХ 99,85%; мета-изомера <0,1%.

Пример 2

Стадия 1

Получение формы А из чистого фексофенадина

Суспензию чистого фексофенадина (180 г) в толуоле (1800 мл) азеотропно кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 40 минут. По завершении данной стадии реакционную смесь фильтруют, вещество на фильтре промывают толуолом (180 мл) и полученную форму А фексофенадина сушат при 80-85°С при атмосферном давлении до постоянной массы. Выход 179,2 г; M.R. (интервал температуры плавления) 220-224°С.

Стадия 2

Получение формы Х гидрохлорида фексофенадина

К форме А фексофенадина (170 г; получена по процедуре стадии 1) добавляют толуол (1700 мл), а затем постепенно добавляют раствор хлороводорода в изопропаноле (получен путем продувания изопропанола хлороводородом) до рН 2. Затем реакционную массу перемешивают в течение 10 часов 15 минут. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают толуолом (170 мл) и сушат в вакууме при 75-80°С. Полученное таким образом твердое вещество (140 г) в этилацетате (2800 мл) кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа 30 минут. Реакционную массу фильтруют и вещество на фильтре промывают этилацетатом (140 мл). Нужную форму Х гидрохлорида фексофенадина получают после сушки при 75-85°С при атмосферном давлении до постоянной массы. Выход 129,6 г; M.R. 183-187°С.

Пример 3

Получение формы Х гидрохлорида фексофенадина

К форме А фексофенадина (95 г; получена по процедуре примера 2, стадия 1), добавляют толуол (950 мл), а затем постепенно добавляют раствор хлороводорода в изопропаноле (получен путем продувания изопропанола хлороводородом) до рН 2. Затем реакционную массу перемешивают в течение 2 часов 45 минут. Реакционную массу фильтруют, вещество на фильтре промывают толуолом (95 мл) и извлекают твердое вещество, которое сушат при 80-85°С при атмосферном давлении до постоянной массы.

Часть полученного выше твердого вещества выдерживают в печи для удаления остатков органических растворителей при 141-149°С при давлении 10 мбар в течение 3,5 часов и получают нужную форму Х гидрохлорида фексофенадина; M.R. 183-188°С.

Пример 4

Получение формы Х гидрохлорида фексофенадина

К чистому фексофенадину (50 г) добавляют толуол (500 мл) и смесь азеотропно кипятят с обратным холодильником в течение примерно 3 часов. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и затем постепенно добавляют раствор хлороводорода в изопропаноле до рН 2. Затем реакционную массу перемешивают в течение 15,5 часов. Выделившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают толуолом (50 мл) и сушат (выход 43,3 г). Часть полученного твердого вещества суспендируют в этилацетате (420 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 часа (данную операцию осуществляют для удаления органических растворителей). Затем суспензию охлаждают до комнатаной температуры и перемешивают в течение 20 минут. Реакционную массу фильтруют и вещество на фильтре промывают этилацетатом (42 мл). Нужную форму Х гидрохлорида фексофенадина сушат при 90-96°С при атмосферном давлении до постоянной массы. Выход 39 г; M.R. 183-188°С.

Пример 5

Суспензию чистого фексофенадина (полученного, как в примере 1; 100 г) в толуоле (1000 мл) азеотропно кипятят с обратным холодильником в течение 3-4 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение примерно 15-30 минут. Затем реакционную смесь фильтруют, вещество на фильтре промывают толуолом (100 мл) и полученную форму А фексофенадина сушат при температуре ниже 100°С до постоянной массы. Выход 95 г.

К смеси этилацетата и изопропанола (900:100 мл) добавляют форму А фексофенадина (100 г; получена вышеописанной процедурой) и затем постепенно добавляют раствор хлороводорода в изопропаноле (получен путем продувания изопропанола хлороводородом) до рН 2. Затем реакционную массу фильтруют и к фильтрату добавляют несколько кристаллов формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2-4 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают циклогексаном (200 мл) и сушат при температуре ниже 100°С до постоянной массы, получают нужную форму Х гидрохлорида фексофенадина. Выход 100 г.

Вышеуказанные кристаллическую форму Х гидрохлорида фексофенадина и форму А фексофенадина, полученные в примерах 2-4, исследуют для установления их структур и свойств визуально, методом порошковой рентгенографии, дифференциальной сканирующей калориметрии и инфракрасной абсорбционной спектроскопии.

Полученные результаты обсуждаются выше и приводятся на прилагаемых чертежах (фиг.1-6).

Приведенная в данном описании рентгеновская дифрактограмма получена с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра Rigaku D/Мах-2200 с источником излучения Cu К с длиной волны λ=1,54Å. Образцы сканируют между 3-45 градусами 2θ.

Инфракрасные спектры поглощения регистрируют в твердом состоянии в виде дисперсии в KBr на спектрофотометре Perkin Elmer 1650 FT-IR.

Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии осуществляют на Shimadzu DSC-50. Образцы нагревают до 250°С при скорости нагревания 5°С/мин и скорости продувания азотом 30 мл/минуту.

Похожие патенты RU2269516C2

название год авторы номер документа
ПОЛИМОРФЫ ФЕКСОФЕНАДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2004
  • Рао Дхармарадж Рамачандра
  • Канкан Раджендра Нараянрао
  • Ганграде Маниш Гопалдас
  • Бирари Дилип Рамдас
RU2352561C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-[4-[4-(ГИДРОКСИДИФЕНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-1-ГИДРОКСИБУТИЛ]-α,α-ДИМЕТИЛФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ 2001
  • Мичелз Питер К.
  • Зирбес Эрик Л.
RU2290443C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОБЪЕДИНЕНИЯ ПИПЕРИДИНОАЛКАНОЛА С ПРОТИВООТЕЧНЫМ АГЕНТОМ 1998
  • Макларен Дэвид Д.
  • Лефлер Джон Р.
  • Миниш Шарон К.
RU2207879C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЧИСТКИ ГЕМЦИТАБИНА ГИДРОХЛОРИДА 2006
  • Палле Рагхавендрачарьюлу Венката
  • Нариям Секхар Мунасвами
  • Мурки Вирендер
  • Вагхмаре Анирудха Арвинд
  • Мундхада Вишну Нандкишоре
RU2345087C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПОСОБ АНТИГИСТАМИННОГО ЛЕЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 1993
  • Джеймс В. Янг
  • Нэнси М. Грей
  • Раймонд Л. Вусли
  • Йиванг Чен
RU2167657C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ ЧИСТЫХ ДИАСТЕРЕОМЕРОВ 1-(2,2-ДИМЕТИЛПРОПИОНИЛОКСИ)-ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1992
  • Элизабет Дефоба[De]
  • Герд Фишер[De]
  • Йоахим-Хайнер Йендралла[De]
  • Рудольф Латтрелль[De]
  • Теодор Волльманн[De]
  • Дитер Изерт[De]
RU2073680C1
1-ФЕНИЛАЛКИЛ-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1997
  • Барони Марко
  • Кардамоне Розанна
  • Фурнье Жаклин
  • Гуцци Умберто
RU2189975C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(4-БРОМ-2-ФТОРАНИЛИНО)-6-МЕТОКСИ-7(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛМЕТОКСИ)ХИНАЗОЛИНА(ZD6474) И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Бликст Йёрген
  • Голден Майкл Дейвид
  • Хоуган Филип Джон
  • Мартин Дейвид Майкл Гланвилл
  • Монтгомери Франсис Джозеф
  • Пейтел Закария
  • Питтам Джон Дейвид
  • Сипенда Джордж Джозеф
  • Сквайер Кристофер Джон
  • Райт Николас Картрайт Александер
RU2448102C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3, 4-ДИХЛОРБЕНЗИЛ)-5-ОКТИЛБИГУАНИДА ИЛИ ЕГО СОЛИ 2007
  • Окаити Йосихико
  • Тада Нобухито
  • Номи Дайсуке
  • Фудзита Нобухиса
  • Цудзи Коити
  • Ямагути Таизо
  • Мугурума Ясуаки
  • Цудзимори Хисаюки
RU2440978C2
Способ получения производных 4-бензил-1(2Н)-фталазинона или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей 1986
  • Юрген Энгель
  • Герхард Шеффлер
SU1454251A3

Иллюстрации к изобретению RU 2 269 516 C2

Реферат патента 2006 года НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 4-[4-[4-(ГИДРОКСИДИФЕНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-1-ГИДРОКСИБУТИЛ]-α, α-ДИМЕТИЛБЕНЗОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (фексофенадина), конкретно к новой форме А фексофенадина, характеризующейся следующей порошковой рентгенограммой (величины d в Å): 23,11; 11,50; 8,29; 7,03; 6,67; 6,16; 6,02; 5,75; 5,43; 5,33; 5,07; 4,69; 4,63; 4,44; 4,20; 4,15; 4,07; 3,55; 3,44, и кристаллической форме X гидрохлорида фексофенадина, характеризующейся следующей порошковой рентгенограммой (величины d в Å): 16,05; 12,98; 8,29; 8,06; 6,25; 5,97; 5,54; 5,41; 4,89; 4,70; 4,55; 4,37; 4,32; 4,15; 4,03; 3,80; 3,67; 3,57; 3,42, а также к способам их получения. В отличие от известных форм фексофенадина новые кристаллические формы получают высокой степени чистоты (содержание одного изомера более 99,5%) с практически количественным выходом, что делает их удобными при использовании в качестве антигистаминных и противоаллергических средств. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 10 ил., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 269 516 C2

1. Кристаллическая форма А 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (форма А фексофенадина), характеризующаяся следующей порошковой рентгенограммой (величины d в А): 23,11, 11,50, 8,29, 7,03, 6,67, 6,16, 6,02, 5,75, 5,43, 5,33, 5,07, 4,69, 4,63, 4,44, 4,20, 4,15, 4,07, 3,55 и 3,44.2. Кристаллическая форма А фексофенадина по п.1, характеризующаяся следующими пиками инфракрасного поглощения (см-1) (FT-IR) (в KBr): 3421, 3058, 2936, 2366, 2343, 1571, 1509, 1490, 1447, 1390, 1334, 1167, 1097, 1073, 1018, 960, 916, 849, 745, 706, 666, 637, 617, 541.3. Кристаллическая форма А фексофенадина по п.1 или 2, характеризующаяся эндотермическим пиком плавления на термограмме при температуре примерно 227-231°С.4. Способ получения формы А 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (формы А фексофенадина), включающий

а) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (C13);

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе, (С14)-алкилацетате или их смеси в течение 15 мин - 6 ч;

c) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 мин - 2 ч; и

d) выделение формы А фексофенадина.

5. Чистая форма А 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты по п.1 или 2, где степень чистоты формы А превышает 99,5%.6. Кристаллическая форма Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (форма Х гидрохлорида фексофенадина), характеризующаяся следующей порошковой рентгенограммой (величины d в А): 16,05, 12,98, 8,29, 8,06, 6,25, 5,97, 5,54, 5,41, 4,89, 4,70, 4,55, 4,37, 4,32, 4,15, 4,03, 3,80, 3,67, 3,57, 3,42.7. Кристаллическая форма Х гидрохлорида фексофенадина по п.6, характеризующаяся следующими пиками инфракрасного поглощения (см1) (FT-IR) (в KBr): 3370, 2965, 2652, 1717, 1472, 1448, 1250, 1158, 1100, 1068, 995, 962, 840, 747, 703, 638, 560.8. Кристаллическая форма Х гидрохлорида фексофенадина по п.6 или 7, характеризующаяся тем, что на термограмме ДСК наблюдают эндотермический пик плавления при температуре примерно 184-189°С.9. Способ получения формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (формы Х гидрохлорида фексофенадина), включающий

a) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (C13);

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе, (С14)-алкилацетате или их смеси в течение 15 мин - 6 ч;

c) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 мин - 2 ч;

d) доведение рН реакционной массы до 1-3 с помощью растворителя, содержащего хлороводород;

e) перемешивание реакционной массы в течение 30 мин - 18 ч при температуре окружающей среды;

f) отфильтровывание полученного твердого вещества с последующей сушкой при 60-100°С;

g) суспендирование твердого вещества, полученного на стадии (f), в алкилацетате, и кипячение реакционной смеси с обратным холодильником в течение 30 мин - 6 ч;

h) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 20 мин - 2 ч; и

i) выделение безводной кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты.

10. Способ получения формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (формы Х гидрохлорида фексофенадина), включающий

а) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (C13);

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе, (С14)-алкилацетатов или их смеси в течение 15 мин - 6 ч;

c) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды на протяжении 30 мин - 2 ч;

d) выделение формы А фексофенадина;

e) суспендирование выделенной формы А фексофенадина в неполярном органическом растворителе;

f) доведение рН реакционной массы до 1-3 с помощью растворителя, содержащего хлороводород;

g) перемешивание реакционной массы в течение 30 мин -18 ч при температуре окружающей среды;

h) отфильтровывание полученного твердого вещества с последующей сушкой при 60-100°С или сушкой при 110-160°С при пониженном давлении;

i) суспендирование твердого вещества, полученного на стадии (h), в алкилацетате, и кипячение реакционной смеси с обратным холодильником в течение 30 мин - 6 ч;

j) перемешивание реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 20 мин - 2 ч; и

k) выделение безводной кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты обычными способами.

11. Способ получения формы Х гидрохлорида фексофенадина, включающий

а) перекристаллизацию неочищенного фексофенадина из спирта (C13);

b) азеотропное кипячение с обратным холодильником фексофенадина в неполярном органическом растворителе в течение 3-4 часов;

c) необязательно, выделение фексофенадина формы А, полученного на стадии b), обычными способами, сопровождаемыми сушкой при температуре ниже 100°С;

d) суспендирование фексофенадина формы А, полученного на стадии с), или добавление к реакционной смеси со стадии b), смеси неполярного органического растворителя или органического растворителя и изопропанола;

e) доведение рН раствора со стадии d) до 1-3 с помощью растворителя, содержащего хлороводород;

f) фильтрацию раствора, полученного на стадии е), для удаления вещества в виде частиц;

g) внесение в раствор со стадии f) затравки из нескольких кристаллов кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты и перемешивание реакционной массы при температуре окружающей среды для отделения твердого вещества;

h) отфильтровывание твердого вещества, полученного на стадии g), с последующей промывкой неполярным органическим растворителем, органическим растворителем или углеводородным растворителем; и

i) сушку кристаллической формы Х гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты.

12. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где неполярный органический растворитель выбирают из ксилола или толуола.13. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где спирт (C13) представляет собой метанол, этанол или пропанол.14. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где неполярный органический растворитель представляет собой (С39)-алкан.15. Способ по любому из пп.4 или 9-11, где неполярный органический растворитель представляет собой н-гексан, гексан, октан, нонан или циклогексан.16. Способ по любому из пп.4 или 9-10, где (С14)-алкилацетат представляет собой этилацетат.17. Способ по п.9, стадия (d), п.10, стадия (f) или п.11, стадия (е), где растворитель, содержащий хлороводород, выбирают из метанола, этанола, изопропанола или третбутанола.18. Способ по п.11, где углеводородный растворитель выбирают из гексана или циклогексана.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2269516C2

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПОСОБ АНТИГИСТАМИННОГО ЛЕЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 1993
  • Джеймс В. Янг
  • Нэнси М. Грей
  • Раймонд Л. Вусли
  • Йиванг Чен
RU2167657C2
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
US 4254129 А, 03.03.1981.

RU 2 269 516 C2

Авторы

Редди М. Сатьянараяна

Раджан С. Тирумалай

Рао У. В. Баскара

Даты

2006-02-10Публикация

2001-07-31Подача