БИС(µ-ТАРТРАТО)ДИ(µ-ГИДРОКСО)ГЕРМАНАТ(IV) ТРИЭТАНОЛАММОНИЯ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЙ СТАТИЧЕСКУЮ И ДИНАМИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/28 A61P43/00 

Изобретение относится к химии германийорганических соединений и касается биологически активного вещества бис(μ-тартрато)ди(гидроксо)германата(IV) триэтаноламмония [(HOCH₂CH₂)₃NH⁺]₂[Ge₂(μ-Tart)₂(μ-OH)₂]^2- (I), который может быть использован в медицине для создания лекарственных средств, замедляющих развитие болезни Паркинсона и рассеянного склероза (Клеменс Шерцер, Science Translational Medicine). В перспективе это вещество может быть использовано в качестве актопротекторного средства для использования в условиях спортивных тренировок и спортивных состязаний.

Заявляемое изобретение относится к приоритетному направлению развития науки и технологий «Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных» [Алфавитно-предметный указатель к Международной патентной классификации по приоритетным направлениям развития науки и технологий / Ю.Г. Смирнов, Е.В. Скиданова, С.А. Краснов. - М.: ПАТЕНТ, 2008. - с. 15].

В настоящее время существует необходимость поиска новых эффективных препаратов, обеспечивающих повышение работоспособности поперечно-полосатой мускулатуры при утомлении или при атрофиях, гарантирующих оптимальную эффективность, специфичность и отсутствие побочных эффектов. К таким препаратам можно отнести триэтаноламмониевые соли ароксиуксусных кислот, имеющие протатрановую структуру. Такие соли обладают способностью уменьшать степень поражения эластических волокон и стабилизировать клеточные мембраны [Воронков М.Г., Расулов М.М. Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов // Хим.-фарм. журнал, 2007, №1, с. 3-9].

Известен также другой аналог, в котором также раскрыто свойство триэтаноламмониевых солей ароксиуксусных кислот, имеющих протатрановую структуру [Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Расулов М.М. Иммуномодуляторная активность трекрезана // Хим.-фарм. Журнал, 2007, №5, с. 7-11].

В качестве ближайшего аналога по физиологическому эффекту может быть указано применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка формулы (HOCH₂CH₂)₃N⋅Zn(OOCCH₂OC₆H₄CH₃-2)₂ в качестве активатора статической и динамической работоспособности [Повышение работоспособности // Патент RU №2540476 С1 от 27 марта 2014, опубликовано 10.02.2015, Бюллетень №4].

Признаками аналога, совпадающими с существенными признаками заявляемого применения, является назначение - повышение работоспособности. Недостаток применения известного комплекса в качестве активатора статической и динамической работоспособности заключается в том, что для синтеза требуется о-крезоксиуксусная кислота, получаемая из о-крезола и хлоруксусной кислоты, что усложняет технологию производства.

Предлагаемое изобретение направлено на решение актуальной задачи создания актопротекторного средства.

Техническим результатом группы изобретения является установление физиологической активности I.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими представленными ниже примерами, что подтверждает соответствие технического решения условию патентоспособности «промышленная применимость».

Технический результат достигается следующим способом получения I, который заключается в том, что процесс ведут при температуре 80°С последовательным прибавлением к диоксиду германия водных растворов триэтаноламина и D-винной кислоты до получения гомогенного раствора вигетана, который может быть выделен упариванием воды досуха при температуре 25-50°С при пониженном давлении.

Средство может применяться в виде биологически активной добавки, например, в твердой капсуле, либо в виде различных приемлемых для приема лекарственных форм.

Пример 1

Бис(μ-тартрато)ди(гидроксо)германат(IV) триэтаноламмония (I). К 2.10 г (20.0 ммоль) диоксида германия прибавляли 40 мл водного раствора 2.98 г (20 ммоль) триэтаноламина, нагревали при 80°С до получения гомогенного раствора, затем прикапывали 3.00 г (20.0 ммоль) D-винной кислоты в 20 мл дистиллированной воды. Реакционный раствор выдерживали при 80°С в течение 1 ч, затем упаривали воду досуха в вакууме 10-11 мм рт. ст. Получено 7.70 г (~100%) бис(μ-тартрато)ди(гидроксо)германата(IV) триэтаноламмония I в виде медленно застывающей вязкой бесцветной массы.

Найдено, %: С 31.36, Н 5.01, N 3.58, Ge 18.97.

C₂₂H₃₈N₂O₂₀Ge₂. Вычислено, %: С 31.13, Н 4.96, N 3.63, Ge 18.82.

Спектр ЯМР ¹Н в ДМСО-D₆ (δ, м.д., интегральная интенсивность протонов, группа): 3.29 уш. с., 12Н, NCH₂; 3.73 с., 12Н, ОСН₂; 4.14 д., 4Н, СН; 4.98 уш. с., 8 Н, ОН, 8.24 с., 2Н, ⁺NH.

Описываемый способ характеризуется простотой технологии, позволяет исключить операции синтеза и выделения кристаллического гидрата 1-герматранола, т.е. осуществляется в одну стадию.

Органические соединения германия обладают биологической активностью [Лукевиц Э.Я. и др. Биологическая активность соединений германия. Рига: Зинатне, 1990, стр. 981]. Германийсодержащие органические полимеры являются эффективными при лечении психоневрологических нарушений [патент США 4281015, 1981 г., МПК А61К 31/28], офтальмологических расстройств [патент США 4296123, 1981 г., МПК А61К 31/28], нарушений печени [патент США 4309412, 1982 г., МПК А61К 31/74], фиброза легких [патент США 4321273, 1982 г., МПК А61К 31/28], аллергических заболеваний [патент США 4322402, 1982 г., МПК А61К 31/74] и гепатита [патент США 5340806, 1994 г., МПК А61К 31/79]. Также они способствуют выработке интерферона в организме человека [патент США 4473581, 1984 г., МПК А61К 31/28] и защищают его от простуды [патент США 4898882, 1990 г., МПК А61К 31/28]. Моногидрат 1-гидроксигерматрана обладает стимулирующей цитокинной активностью в отношении триптофанил-тРНК синтетазы [патент РФ №2553986, 2015 г., МПК А61К 31/205].

Впервые показано, что введение I стимулирует работоспособность. Физиологическая активность I в литературе не описана. Заявляемая биологическая (физиологическая) активность не была известна.

Возможность осуществления изобретения по выяснению биологической активности I может быть представлена следующим, представленным ниже примером.

Пример 2

Эксперименты проводят на крысах (n=75) линии Вистар массой 180-200 г. Животных разделяют на следующие группы: первая получает раствор I из расчета 5 мг/кг массы внутрибрюшинно в течение 7 дней, вторая получает I из расчета 10 мг/кг внутрибрюшинно также в течение 7 дней. Крысы третьей группы контрольные и получают эквиобъемную инъекцию физиологического раствора в те же часы, когда производится инъекция испытуемого препарата (плацебо), также в течение 7 дней. Крысы четвертой группы получают аналог - цинкатран в дозе 5 мг/кг в течение 7 дней. Крысы пятой группы получают цинкатран в дозе 10 мг/кг также в течение 7 дней.

Крысы содержатся в стандартных условиях. Работа выполняется с соблюдением принципов Хельсинкской декларации о гуманном отношении к животным. Наблюдения проводятся в дневное время (с 11 до 15 часов).

Статическую работоспособность оценивают унифицированным методом [Holloway G.P., Bonen A., Spriet L.L. Regulation of skeletal muscle mitochondrial fatty acid metabolism in lean and obese individuals // Am. J. Clin. Nutr / 2009, 89(1) 455S - 462S]. Крыса помещается крыс на горизонтальный экран-сетку, плавно отпускается, экран переворачивается, при этом животное пытается удержаться противодействуя силе тяжести. Животное остается висеть, зацепившись за сетку лапами. Регистрируют длительность удержания животных на сетке. Если в течение 3 минут крыса падает вниз, ее снова сажают на сетку, в общей сложности до трех раз. Подсчитывают суммарное время удержания по всем трем повторам вместе и латентность первого падения [Holloway G.P., Bonen А., Spriet L.L. Regulation of skeletal muscle mitochondrial fatty acid metabolism in lean and obese individuals // Am. J. Clin. Nutr / 2009, 89(1) 455S - 462S].

Динамическую работоспособность животных определяют в тесте принудительного плавания с грузом 8% от массы тела [Островская Р.У., Клейменова Н.Н., Камышева В.А., Молодавкин Г.М. Яворский А.Н., Бойко С.С. // В кн.: Фармакологическая коррекция утомления (ред.: Бобков Ю.Г.), - М.: Медицина, 1982. - С. 39].

Статистическую обработку данных проводят с использованием общепринятых методов [Зайцев Г.Н. Математический анализ биологических данных - М.: Наука, 1991, 184 с.].

Результаты опытов приведены в таблице 1.

Примечания: * - р<0,05 по сравнению с контролем.

Из таблицы видно, что при введении I в дозе 5 мг/кг работоспособность животных увеличивается. I в дозе 10 мг/кг усиливает этот эффект. Корреляционный анализ изменений работоспособности животных в тестах выявляет тесную связь полученных данных.

Сравнительный анализ представленных в таблице данных указывает на преимущество I перед аналогом (цинкатраном) по эффективности воздействия на скелетные мышцы.

Бис(μ-тартрато)ди(гидроксо)германат(IV) триэтаноламмония, формулы:

[(HOCH₂CH₂)₃NH⁺]₂[Ge₂(μ-Tart)₂(μ-OH)₂]^2- (I), используемый согласно настоящему способу получения, может применяться в виде различных форм для коррекции процессов утомления и для развития мышечной системы.

Изобретение относится к фармакологии. Предложено применение бис(μ-тартрато)ди(μ-гидроксо)германата(IV) триэтаноламмония общей формулы [(HOCH₂CH₂)₃NH⁺]₂[Ge₂(μ-Tart)₂(μ-OH)₂]^2-, где Tart – остаток винной кислоты

-ОС(O)СН(O-)СН(O-)С(O)O-, в качестве средства, увеличивающего и статическую, и динамическую работоспособность поперечно-полосатой мускулатуры. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, увеличивающих статическую и динамическую работоспособность поперечно-полосатой мускулатуры. 1 табл., 2 пр.

Применение бис(μ-тартрато)ди(μ-гидроксо)германата(IV) триэтаноламмония общей формулы [(HOCH₂CH₂)₃NH⁺]₂[Ge₂(μ-Tart)₂(μ-OH)₂]^2-, где Tart – остаток винной кислоты -ОС(O)СН(O-)СН(O-)С(O)O-, в качестве средства, увеличивающего и статическую, и динамическую работоспособность поперечно-полосатой мускулатуры.