ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/79 A61K31/728 A61K31/19 A61P43/00 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим гиалуроновую кислоту, глицирретиновую кислоту и поливинилпирролидон для устранения болезненных язвенных и воспалительных состояний влажных поверхностей, включая полость рта, ротоглотку, пищевод, влагалище и прямую кишку (включающих в себя воспаление слизистой оболочки, стоматит и синдром Бехчета, но не ограничивающихся ими).

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Термины "воспаление слизистой оболочки" и "стоматит" часто используются взаимозаменяемо, но могут включать в себя некоторые общие различия. «Воспаление слизистой оболочки» описывает токсическую воспалительную реакцию, поражающую желудочно-кишечный тракт, которая может являться результатом воздействия химиотерапевтических агентов или ионизирующей радиации. Воспаление слизистой оболочки как правило проявляется в виде эритематозного, похожего на ожог поражения или в виде произвольных локально-диффузных язвенных поражений.

Стоматит относится к воспалительной реакции, поражающей слизистую оболочку полости рта, с изъязвлением или без него, которая может быть вызвана или усугублена фармакологическими, в особенности химиотерапевтическими лечениями, или радиотерапией. Стоматит может изменяться от умеренного до тяжелого; пациент с тяжелым стоматитом не способен что-либо брать ртом.

У многих женщин афтозное изъязвление полости рта возникает в определенные дни менструального цикла, и одновременно у них возникают язвы такого же типа в половых путях, в частности на вульве и во влагалище. Это иногда является очень тяжелым и может вызвать задержку мочи, а также требует сильных обезболивающих и седативных средств. Наиболее тяжелая форма называется синдром Бехчета.

В нижеследующем описании более общий термин "воспаление слизистой оболочки" будет использоваться также для обозначения собственно стоматита. Исследование воспаления слизистой оболочки иллюстрирует данную работу и подтверждает формулу изобретения.

Эритематозное воспаление слизистой оболочки может проявляться уже через трое суток после воздействия химиотерапии или радиотерапии, но больше обычного в течение пяти-семи суток. Прогрессирование до язвенного воспаления слизистой оболочки как правило происходит в течение семи суток после начала химиотерапии и иногда может достигать такой степени тяжести, что необходимо прекращение фармакологического лечения. Воспаление слизистой оболочки может охватывать полость рта и ротоглотку, а также желудочно-кишечный тракт от ротовой полости до анального отверстия. В данном описании авторы изобретения ограничиваются воспалением слизистой оболочки, поражающим легкодоступные области, такие как полость рта, ротоглотка, пищевод и прямая кишка.

Так как у высокого процентного отношения (от 30 до 40%) пациентов, принимающих химиотерапию, развивается воспаление слизистой оболочки в различной степени, существует крайняя необходимость в эффективном подходящем лечении. На сегодняшний день фактически не доступны никакие эффективные способы лечения, и были сделаны попытки решить эту задачу путем использования обезболивающих средств, антисептических средств и мер гигиены полости рта, или временного облегчения симптомов.

Кроме того, проблема не ограничивается пациентами, страдающими от рака, поскольку воспаление слизистой оболочки часто также возникает у пациентов, страдающих ВИЧ, в частности при ассоциировании с саркомой Капоши, у пациентов, страдающих от неходжкинской лимфомы, у ослабленных пожилых пациентов и пациентов, принимающих лечение биологическими модификаторами (БМ), такими как интерлейкин-2, фактор некроза опухолей (ФНО), интерфероны, лимфоциты, активированные лимфокинами и тому подобное.

В ЕР 0444492 раскрыты композиции на основе высокомолекулярной гиалуроновой кислоты для лечения воспалений в ротовой полости. В GB 2092442 описаны композиции для лечения воспалений в ротовой полости, содержащие глицирретиновую кислоту. Комбинация указанных веществ с поливинилпирролидоном для местного лечения воспаления нигде не описана.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для местного лечения воспаления на основе комбинации гиалуроновой кислоты, глицирретиновой кислоты и поливинилпирролидона, обеспечивающую эффективное терапевтическое и профилактическое лечение местного воспаления.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящий момент неожиданно было обнаружено, что местное введение фармацевтического препарата, содержащего гиалуроновую кислоту, глицирретиновую кислоту и поливинилпирролидон, обеспечивает эффективное терапевтическое и профилактическое лечение воспаления слизистой оболочки и стоматита различного происхождения и тяжести и, в более общем смысле, поражений ротоглотки и пищевода, в частности, поражений, вызванных зубоврачебными устройствами, а также радио- или химиотерапией.

Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активных ингредиентов эффективные дозы гиалуроновой кислоты, глицирретиновой кислоты и поливинилпирролидона в смеси с эксципиентами и адъювантами, с образованием вязкого и смазывающего вещества, которое остается клейким к поверхностному эпителию, подходящими для местного применения на эпителиальные поверхности, такие как ротоглотка и пищевод, но не ограниченные ими.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению гиалуроновой кислоты, глицирретиновой кислоты и поливинилпирролидона для изготовления лекарств для местного лечения воспалительных состояний эпителиальных поверхностей, таких как слизистая оболочка полости рта, но не ограниченных ими, в частности, воспаление слизистой оболочки и стоматит.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции по данному изобретению находятся в форме слегка вязкой водной жидкости (геля), которая обеспечивает пленкообразующий и обволакивающий эффект на эпителиальных поверхностях, таких как слизистые оболочки полости рта, но не ограниченные ими.

Гиалуроновая кислота присутствует в массовых процентных концентрациях, находящихся в диапазоне от 0,01 до приблизительно 5%, предпочтительно приблизительно 0,1%. Гиалуроновая кислота может также находиться в форме натриевой соли, и предпочтительно биотехнологического происхождения, с молекулярной массой, находящейся в диапазоне от 1,6 до 2,2×10⁶ Да.

Поливинилпирролидон или повидон (ПВП), суспендирующий и связывающий агент, широко используемый в фармацевтической технологии. Он присутствует в препаратах по данному изобретению в массовых процентных концентрациях, находящихся в диапазоне от 1 до 20% по массе, предпочтительно от 5 до 10%.

Глицирретиновая кислота может присутствовать в массовых процентных концентрациях, находящихся в диапазоне от 0,01 до 3% по массе.

Предпочтительно используется повидон с высокой молекулярной массой, например повидоны от К-30 до К-120, предпочтительно повидон К-90, имеющий среднюю молекулярную массу приблизительно 1000000.

Композиции по данному изобретению могут содержать подходящие эксципиенты для местного введения, такие как:

- агенты, увеличивающие вязкость;

- поверхностно-активные вещества;

- стабилизирующие агенты - консерванты;

- корригенты, ароматизирующие вещества, подсластители;

- биоадгезивные агенты;

- сорастворители.

Примеры указанных эксципиентов включают в себя производные целлюлозы, полимеры или сополимеры акриловой или метакриловой кислот, этилен- или пропиленгликоли, полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), бензоат натрия, сорбат натрия или калия, декстрины, сахарин натрия, аспартам и другие эксципиенты, обычно используемые в препаратах в виде растворов для полоскания рта или жидких формах для перорального введения.

Композиции по данному изобретению могут дополнительно содержать другие активные ингредиенты, обладающие дополнительной или любой другой полезной активностью, такие как антибактериальные агенты/дезинфицирующие средства, противогрибковые агенты, обезболивающие средства, противовоспалительные агенты, смягчающие вещества, местные обезболивающие средства и тому подобное. Подходящие противомикробные агенты включают в себя четвертичные аммониевые соли, такие как хлорид бензалкония.

Наконец, композиции по данному изобретению могут быть представлены в виде форм с однократной или многократными дозами, например в виде саше, бутылочек, ампул, флаконов и тому подобное.

Дозировка будет зависеть от множества факторов, таких как тяжесть, тип и продолжительность заболевания, которое лечат: в принципе, тем не менее, промывание или полоскание 10-50 мл раствора, возможно разбавленного в воде, в течение промежутка времени, составляющего приблизительно до двух или трех минут три раза или более ежесуточно, предпочтительно перед приемами пищи, будет достаточным для того, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический или профилактический эффект. Лечение может продолжаться до ослабления симптомов, обычно в течение 5-10 суток. Более продолжительное лечение не противопоказано, учитывая слабую токсичность компонентов препаратов по данному изобретению, если такая токсичность вообще имеется.

Благоприятные терапевтические результаты, полученные при применении препаратов по данному изобретению, являются следствием как синергических взаимодействий между гиалуроновой кислотой, глицирретиновой кислотой и поливинилпирролидоном, так и способности данного препарата к адгезии на слизистой оболочке полости рта, обеспечивая защитное обволакивание для уязвимых нервных окончаний и тем самым уменьшение боли, а также активизацию рубцевания и заживление повреждений. Кроме того, увлажняющее действие данных композиций оказывает благотворный эффект, поскольку это защищает мембраны слизистых оболочек от дополнительных раздражающих повреждений.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение более подробно.

Пример 1

Качественно-количественный процентный состав композиции

Гиалуронат натрия0,1Глицирретиновая кислота0,06ПВП9,0Мальтодекстрин6,00Пропиленгликоль2,94Сорбат калия0,3Бензоат натрия0,3Гидроксиэтилцеллюлоза1,5Гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ-400,27Двунатриевая ЭДТА0,1Хлорид бензалкония0,5Отдушка (Glycyrrhiza Comp.2717)0,16Сахарин натрия0,1Очищенная водаостальное

Для приготовления препарата воду помещают в турбоэмульгатор, затем добавляют смесь сорбата калия, бензоата натрия и двунатриевой ЭДТА, а затем гиалуроновую кислоту и мальтодекстрин. Смесь перемешивают после каждого добавления до полного растворения компонентов. После этого медленно добавляют ПВП при перемешивании в вакууме (3999 Па (30 мм рт.ст.)) до полной сольватации. Затем последовательно добавляют сахарин натрия и гидроксиэтилцеллюлозу, все помещают в вакуум и оставляют при перемешивании до полной сольватации. После этого добавляют в следующем порядке гидрогенизированное касторовое масло 40/ОЕ и отдушку, хлорид бензалкония и смесь пропиленгликоля и глицирретиновой кислоты, перемешивая после каждого добавления до полного растворения компонентов. После того как добавления завершены, смесь перемешивают в вакууме в течение 30 минут.

Для варианта данного изобретения, представляющего собой концентрированный раствор, 10 мл или 15 мл композиции, описанной выше, распределяют в саше или флаконы с разовой дозой, которые следует разбавлять в 30-50 мл воды перед использованием; для варианта данного изобретения, готового к применению, композицию, описанную выше, разбавляют очищенной водой до концентрации 50%, и 200 мл или 300 мл распределяют в бутылочки.

Пример 2

Клинические испытания

Исследовали тридцать пациентов в возрасте от 30 до 60 лет, причем 10 из них являлись ВИЧ-инфицированными пациентами в возрасте от 30 до 40 лет, принимающими лечение против ретровирусов. Пациенты были поражены воспалительными патологиями полости рта различной этиологии:

12 случаев воспаления слизистой оболочки ротоглотки;

4 случая афтозных поражений полости рта;

4 случая посттравматических поражений;

3 случая красного плоского лишая полости рта;

3 случая стоматита, вызванного радиотерапией;

3 случая побочных эффектов хирургии полости рта;

1 случай лейкоплакии.

Пациентов лечили композицией Примера 1 в 15 мл саше, разбавленной в воде в соотношении 1:4. Слегка вязкий раствор держали во рту в течение 2-3 минут, в течение которых им полоскали с бульканьем для получения гомогенного распределения по всей поверхности слизистой оболочки полости рта. Раствор затем отбрасывали.

Препарат использовали три раза в сутки за 60 минут перед приемом пищи в течение семи последующих дней.

К концу лечения оценивали степень воспаления и повреждений, уменьшение и исчезновение дисфагии на твердые и полутвердые продукты и жидкости и продолжительность активности данного продукта.

Уже после первого применения более чем 80% пациентов ощущали в течение нескольких часов уменьшение боли, так что имели возможность принимать пищу. Эффект длился в течение трех или четырех часов.

Заживление повреждений слизистой оболочки полости рта уже наблюдалось после 3-4 суток лечения приблизительно в 60% случаев, которых лечили. Данное процентное отношение достигло 90% к концу лечения. В оставшихся трех случаях сохранялось лишь патологическое состояние, но с улучшенными симптомами по сравнению с началом лечения, обеспечивая как бы то ни было поразительное улучшение качества жизни и восстановление нормальной дифференцированной диеты.

Пример 3

Два пациента с болью в горле (ангина) не смогли получить облегчение с помощью обезболивающих средств или других агентов для местного применения. Пациентов лечили композицией Примера 1 в 15 мл саше, разбавленной в воде в соотношении 1:4. Раствор держали во рту в течение приблизительно одной минуты, в течение которой им полоскали для получения хорошего контакта с тканями горла. Раствор затем отбрасывали. В течение десяти минут пациенты ощущали резкое облегчение симптомов ангины, которое сохранялось в течение нескольких часов.

Изобретение относится к медицине, в частности, к фармацевтической композиции и к способу ее изготовления. Композиция содержит в качестве активных ингредиентов эффективные дозы гиалуроновой кислоты, глицирретиновой кислоты и поливинилпирролидона для лечения болезненных воспалительных и язвенных состояний влажных эпителиальных поверхностей, таких как воспаление слизистой оболочки и синдром Бехчета. Увлажняющее действие композиции оказывает благотворный эффект. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для местного лечения воспаления, содержащая в качестве активных ингредиентов эффективные дозы гиалуроновой кислоты, глицирретиновой кислоты и поливинилпирролидона в смеси с эксципиентами и адъювантами, подходящими для местного введения.2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая агенты, увеличивающие вязкость, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие агенты - консерванты, корригенты, ароматизирующие вещества, подсластители, биоадгезивные агенты, сорастворители.3. Композиция по п.2, дополнительно содержащая производные целлюлозы, полимеры или сополимеры акриловой или метакриловой кислоты, этилен- или пропиленгликоли, полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), бензоат натрия, сорбат натрия или калия, декстрины, сахарин натрия, аспартам.4. Композиция по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая другие активные ингредиенты, обладающие дополнительной или любой другой полезной активностью.5. Композиция по п.4, содержащая антибактериальные агенты/дезинфицирующие средства, противогрибковые агенты, обезболивающие средства, противовоспалительные агенты, смягчающие вещества, местные обезболивающие средства.6. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-5, включающий смешивание гиалуроновой кислоты, глицирретиновой кислоты и поливинилпирролидона с эксципиентами и адъювантами, подходящими для местного введения.