КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУКОЗИТА, ИНДУЦИРОВАННОГО ОБЛУЧЕНИЕМ ИЛИ ХИМИОТЕРАПИЕЙ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/198 A61K31/401 A61K31/728 A61P1/02 

Изобретение относится к комбинации глицина, пролина и необязательно натурального или синтетического пленкообразующего полимера, и/или лизина, и/или лейцина для лечения мукозита, индуцированного облучением или химиотерапией.

Уровень техники

Мукозит слизистой оболочки ротовой полости (OM) является одним из наиболее частых и потенциально опасных побочных эффектов нехирургического противоопухолевого лечения. Клинически он характеризуется эритемой, образованием язв с псевдомембранами или без них, кровотечением, образованием экссудата и/или инфекциями, локализованными на верхнем уровне, и может видоизмениться в изнуряющую форму, которая неблагоприятно влияет на качество жизни пациента. Повреждение слизистых мембран может распространяться из ротовой полости в глотку; в данном изобретении, вследствие этого, термин "мукозит слизистой оболочки ротовой полости" включает мукозит глотки.

Восприятие пациентом симптомов, связанных с OM, колеблется от ощущения боли во рту до нарушения различных функций рта. OM может быть связан с болевыми симптомами, такими как дисгевзия, дисфагия и затруднение речи, жевания или глотания, с последующими нарушением способности есть, потерей веса и необходимостью питания через назогастральный зонд.

Все это не только имеет неблагоприятное воздействие на качество жизни пациента, но может также приводить к прерыванию лечения или снижению дозы противоопухолевого лекарственного средства, с последующим уменьшением продолжительности жизни пациента. В финансовом выражении, частое стационарное лечение пациентов, страдающих OM, и уход за ними в домашних условиях со стороны специалистов по введению лекарственных средств или парентеральному кормлению накладывают значительное бремя на национальное здравоохранение.

Несмотря на тяжесть и частоту случаев OM и множество исследований, проведенных по этой теме, все еще нет универсально принятой стандартной стратегии для предотвращения и лечения данного потенциально серьезного осложнения. Хотя некоторые исследования продемонстрировали, что развитие OM может быть предотвращено или уменьшено, они были проведены на недостаточном числе участников и не соответствуют должным стандартам, которые обеспечивают возможность составления методических рекомендаций для клинической практики.

В настоящее время лечение OM и вызванной им боли включает: базисные местные анестетики, системные анальгетики, противовоспалительные средства, покрывающие слизистую оболочку средства, жидкости для полоскания рта, гигиену ротовой полости в целом и противомикробные средства. Также были исследованы ряд других агентов, таких как факторы роста и цитокины, биологические соединения, которые защищают слизистую оболочку, криотерапия и низкоинтенсивное лазерное лечение. Гиалуроновая кислота (HA) играет важную роль в оздоровлении тканей, посредством различных механизмов; клинические испытания также подтвердили, что она улучшает процесс заживления язв нижних конечностей и слизистой оболочки носа после хирургического вмешательства и уменьшает острый эпителиит у пациентов, которые подвергались лучевой терапии для лечения рака головы, шеи, молочной железы или таза.

Вследствие этого исследование фокусируется на новых стратегиях лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости и соответствующих готовых формах.

В последнее время было продемонстрировано, что гель, основанный на 0,2% HA для местного применения, не только ослабляет боль/жжение, связанные с рецидивирующим афтозным стоматитом и атрофическим/эрозивным красным плоским лишаем рта, но также вносит вклад в клиническую регрессию областей, представляющих язвы, эрозию или атрофию.

WO 2007/048524 описывает фармацевтические композиции для заживления ран, содержащие комбинацию глицина, лизина, лейцина и пролина и натрия гиалуронана, который является особенно эффективным в содействии процессу обновления клеток, который формирует основу быстрого заживления ран, способствуя восстановлению соединительной ткани и последующей регенерации клеток эпителия.

WO 2008/027904 раскрывает готовые формы вязких полимеров наподобие гиалуронатов или PVP для лечения стоматита или мукозита.

WO 02/39978 раскрывает энтеральную пищевую добавку для истощенных или хронически больных пациентов, содержащую глютамин, антиоксиданты и жирные кислоты. В качестве антагониста кальция необязательно может быть представлен глицин.

Описание изобретения

В данном исследовании было обнаружено, что комбинации, содержащие глицин, пролин и необязательно натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, лизин и/или лейцин, являются эффективными при лечении мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, особенно в отношении управления болью. В частности, было обнаружено, что комбинация глицина и пролина неожиданно повышает экспрессию генов e-NO-Синтазы и VEGF. Более того, указанные аминокислоты регулируют и усиливают продуцирование TGF-бета и управляют синтезом коллагена фибробластами в количественном отношении. Это означает, что комбинация глицина и пролина, особенно в сочетании с лизином и лейцином, также является эффективной в подавлении экспрессии TGF-бета и, таким образом, предотвращает продуцирование фиброзного коллагена, когда скорость продуцирования коллагена фибробластами является максимальной. Одна гиалуроновая кислота абсолютно не обладает активностью в данном отношении, и таким образом нельзя получить и наблюдать предотвращение фиброзного рубцевания.

Композиции согласно представленному изобретению обладают значительным ускоряющим действием на заживление ран и прежде всего неожиданным воздействием на управление болью, особенно в показателях уменьшения боли и немедленного облегчения (только 2 часа после введения). Применение композиций согласно изобретению, вследствие этого, оказывает практическую помощь в управлении болью, предоставлении быстрого, эффективного уменьшения боли.

Представленное изобретение, вследствие этого, относится к готовой форме для перорального применения, содержащей:

a) глицин,

b) пролин,

и необязательно

c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или

d) лизин, и/или

e) лейцин,

для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, вызванного облучением или химиотерапией.

Согласно изобретению, натуральный или синтетический пленкообразующий полимер выбирают из гиалуроновой кислоты или ее соли, поливинилпирролидона и производных целлюлозы.

Согласно предпочтительному аспекту, натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером является гиалуроновая кислота или ее соль.

Согласно изобретению, аминокислоты представлены в L-форме.

Согласно предпочтительному аспекту, композиции согласно изобретению будут содержать в своем составе различные активные составляющие в следующих пропорциях композиции по массе:

a) 0,5-20% глицина,

b) 0,2-15% пролина,

и необязательно

c) 0,5-5% гиалуроновой кислоты или ее соли, и/или

d) 0,05-10% лизина, и/или

e) 0,05%-3% лейцина.

Композиции согласно изобретению могут быть получены в виде готовой формы, подходящей для местного введения в виде спрея, аэрозоля, жидкости для полоскания рта или геля, и будут получены согласно общепринятым способам, хорошо известным в фармацевтической технологии, таким как способы, описанные в Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, с использованием эксципиентов, растворителей, смягчающих веществ, стабилизаторов, эмульгаторов, регуляторов pH и консервантов, приемлемых для их итогового применения.

Фармакологические испытания

Испытания проводили на 27 пациентах с OM, которые получали лечение в последнее время (в пределах двух недель) с ежедневными дозами облучения или химиотерапии, которые представляли по меньшей мере стадию 1 OM по оценке шкалы мукозита Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и боль которых не облегчалась с помощью лечения парацетамолом/ко-кодамолом/ацетилсалициловой кислотой. Каждого пациента обрабатывали 3-4 раза в день в течение 14 дней композицией согласно изобретению в виде спрея, которую нужно было сохранять in situ в течение по меньшей мере 2 минут. Им было предписано не есть, не пить или не промывать рот в течение по меньшей мере 1 часа. На протяжение периода испытания пациентов просили оказывать особую заботу относительно гигиены ротовой полости, используя ополаскиватели для рта, содержащие неспиртовой раствор хлоргексидина глюконата, и не курить, не пить спиртное или не есть раздражающую пищу. Результаты испытания проиллюстрированы ниже в Таблицах I и II.

Таблица I показывает шкалу измерения боли на различных стадиях испытания. В момент времени T0 (базовый уровень - перед началом лечения), оценивали следующие параметры: боль (используя линейную визуальную аналоговую шкалу от 1 до 100) и тяжесть OM (используя шкалу мукозита ВОЗ). Эффективность лечения оценивали на основе шкалы измерения боли, индекса клинической регрессии и соблюдения режима лечения пациентов в моменты времени T01 (спустя 2 часа), T1 (спустя 24 часа), T2 (спустя 72 часа), T3 (спустя 7 дней) и T4 (спустя 14 дней).

Таблица I Шкала измерения боли, оцененная по ВАШ на различных стадиях оценки Шкала измерения боли Среднее (мм)±СО Внутригрупповой критерий (критерий Уилкоксона) Внутригрупповой критерий в модели с повторяющимися измерениями (критерий Фридмана) Боль T0 (базовый уровень) 74,1 (±17,6) Существенные различия в Т01 (р<0,0001) и спустя 24 ч, 72 ч, 7 и 14 дней (р<0,0001) по сравнению с базовым уровнем (р<0,0001) Боль T01 (спустя 2 ч) 49,3(±18,2) Боль T1 (спустя 24 ч) 39,4(±22) Боль T2 (спустя 72 ч) 24,8(±19) Боль T3 (спустя
7 дней) 11,8(±15,5) Боль T4 (спустя 14 дней) 6,2(±10,8)

Результаты показали существенное уменьшение болевых симптомов только через 2 часа после введения спрея, по сравнению с измерениями базового уровня (p<0,0001; z=-4,541). Данное уменьшение боли прогрессировало на протяжении двухнедельного периода (p<0,0001).

Таблица II показывает эффект лечения на индексе клинической регрессии. Получавшие лечение пациенты продемонстрировали значительное клиническое улучшение нарушений только через 72 часа после лечения (p=0,0051; z=-2,803; критерий Уилкоксона). В частности, критерий Фридмана показал значительное клиническое улучшение (p<0,0001) по сравнению с базовым уровнем на различных стадиях измерения. На протяжении двухнедельного периода наблюдения все пациенты показали значительное улучшение по сравнению с базовым уровнем (p<0,0001), и их способность глотать твердые вещества и жидкости постепенно улучшалась.

Таблица II Влияние на индекс клинической регрессии во время лечения Стадии измерения Индекс клинической регрессии Количество пациентов (%) T1 (спустя 24 ч) Полный 1 (3,7) Частичный 14 (51,9) Отсутствует 12 (44,4) T2 (спустя 71 ч) Полный 3 (11,1) Частичный 20 (74,1) Отсутствует 4 (14,8) T3 (спустя 7 дней) Полный 5 (18,5) Частичный 22 (81,5) Отсутствует 0 (0) T4 (спустя 14 дней) Полный 21 (77,8) Частичный 6 (22,2) Отсутствует 0 (0)

Все пациенты также продемонстрировали хороший режим соблюдения лечения, и ни один из них не жаловался на побочные эффекты в конце испытания. Ни один из пациентов не был вынужден прервать лечение лучевой терапией или химиотерапией.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой оральную композицию для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, содержащую активные компоненты: a) глицин, b) пролин и необязательно c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или d) лизин, и/или e) лейцин. Изобретение обеспечивает создание средства, обладающего значительным ускоряющим действием на заживление ран, способствующего быстрому и эффективному уменьшению боли. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Оральная композиция для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, содержащая активные компоненты:
a) глицин,
b) пролин,
и необязательно
c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или
d) лизин, и/или
e) лейцин.

2. Композиция по п. 1, в которой натуральный или синтетический пленкообразующий полимер выбирают из гиалуроновой кислоты или ее соли, поливинилпирролидона и производных целлюлозы.

3. Композиция по п. 2, в которой натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером является гиалуроновая кислота или ее соль.

4. Композиция по п. 1, в которой аминокислоты находятся в L-форме.

5. Композиция по пп. 1 и 2, в которой активные компоненты комбинации представлены в следующих диапазонах композиции по массе:
a) 0,5-20% глицина,
b) 0,2-15% пролина,
и необязательно
c) 0,5-5% гиалуроновой кислоты или ее соли, и/или
d) 0,05-10% лизина, и/или
e) 0,05%-3% лейцина.

6. Композиция по пп. 1 и 2, в которой композиция находится в виде спрея, аэрозоля, жидкости для полоскания рта или геля.