СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА Российский патент 2006 года по МПК A61K38/20 A61P37/04 

Изобретение относится к способам терапевтического лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у детей раннего возраста и может быть использовано в противовирусной и иммунозаместительной терапии с использованием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.

ЦМВ-инфекция характеризуется чрезвычайным многообразием клинических проявлений и однотипной морфологической картиной, специфичность которой определяют своеобразные клетки с включениями, похожими на "совиный глаз" (цитомегалические клетки), лимфогистиоцитарные инфильтраты в органах.

Общепринятой классификации ЦМВ-инфекции на сегодняшний день не существует. Имеется несколько ее вариантов. Наиболее приемлемой для практического врача является классификация, предложенная А.П.Казанцевым и Н.И.Поповой (1980):

I. врожденная ЦМII. приобретенная ЦМострая формалатентная формаострая мононуклеозоподобная формахроническая формагенерализованная форма

Коллективом авторов Ижевской государственной медицинской академии предложена новая классификация [Ожегов А.М. и др., 2000], которая предусматривает:

Локализованная форма в виде сиалоаденита в абсолютном большинстве случаев встречается при постнатальной инфекции. По данным П.А.Самохина (1997), у 4% детей с врожденной цитомегалией наблюдаются локализованные формы инфекции.

Острая врожденная ЦМВ-инфекция. Врожденная ЦМВ-инфекция проявляется в течение 2-3 недель жизни ребенка, при появлении симптомов болезни после 3-й недели жизни можно думать о постнатальном инфицировании. У части детей инфекция сопровождается симптомами эмбриофетопатии и врожденных пороков развития (пороки сердца, подковообразная почка, атрезия внутри - и внепеченочных желчных путей, пахово-мошоночная и пупочная грыжа, деформация ушных раковин, высокое небо и др.), что свидетельствует о врожденной ЦМВ-инфекции.

При моноцитомегаловирусной (МЦМВ)-инфекции, дети рождаются недоношенными (10%) и в состоянии гипоксии с оценкой по шкале Апгар менее 7 баллов (25,8%). В структуре полиорганной патологии у детей ведущее место занимает поражение нервной системы (100%), которое характеризуется формированием гипертензионного (89%), гидроцефального (66%), миатонического (40,4%) синдромов, синдрома двигательных нарушений (36%), судорожного синдрома (46,8%).

У детей с врожденной ЦМВ-инфекцией наблюдаются нервно-психические нарушения в виде задержки речевого развития (68%), негативизма (45%), гипермоторного поведения (41%), гипомоторного поведения (36%), задержки психического развития (32%), эмоциональной лабильности (55%), нарушения сна (59%), синдрома дефицита внимания (27%), аутизма (14%), истероидных реакций (18%), вредных привычек (14%).

Нейросонографическое исследование выявляет усиление пульсации головного мозга (58%), расширение межполушарной щели (54%), гиперэхогенные зоны в таламусе (40%), субэпиндемальные кисты (29%), перивентрикулярную лейкомаляцию (25%), дилятацию III желудочка (25%), дилятацию передних рогов боковых желудочков (32%), расширение сосудистого сплетения (13%), лейкомаляцию в корковом веществе (8%).

Сочетанная патология нервной системы и печени выявляется у 76,6% детей. Гипербилирубининемия в периоде новорожденности развивается у 29,7% детей, при этом желтуха может иметь стойкий характер. Гепатомегалия наблюдается у 59,5% пациентов, диффузные изменения печени по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости отмечаются у 55%. При биохимическом исследовании крови выявляется повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз у 27,6% детей. Острая инфекция может протекать под маской гемолитической болезни новорожденного.

Дебют мочевого синдрома при ЦМВ-инфекции в возрасте до 1 месяца отмечается у 17% детей, до трех месяцев жизни - у 45%, до 6 месяцев - у 16%, до 12 месяцев - у 11%, т.е. на первом году у 89% детей прослеживается ранняя манифестация мочевого синдрома. Мочевой синдром преимущественно проявляется лейкоцитурией (87,5%) и оксалурией (37%). У 100% девочек мочевой синдром сопровождается клинической картиной вульвита, вульвовагинита, наличием синехий малых половых губ различной степени.

Клиника острой формы ЦМВ-инфекции характеризуется тяжестью поражения с выраженными симптомами токсикоза, увеличением печени и селезенки, геморрагическим синдромом, поражением нервной системы, изменениями в формуле крови с развитием тромбоцитопении. Дети рождаются с малой массой тела, угнетенными рефлексами, расстройством актов сосания и глотания, часто регистрируются поражения ЧМН, судороги, нижний парапарез.

Анемия развивается у 44,6% детей с ЦМВ-инфекцией. При врожденной репликативной форме ЦМВ-инфекции отмечается истощение запасного депо Fe, о чем свидетельствует снижение уровня сывороточного ферритина крови. При врожденной ЦМВ-инфекции уменьшается транспортный фонд Fe по показателю сывороточного железа.

Все дети с врожденной ЦМВ-инфекцией имеют признаки дисплазии соединительной ткани - переразгибание суставов, плоскостопие, голубые склеры, сандалевидная щель, вирусная девиация мизинца, высокое небо, расширенное переносье, диспластичный рост зубов.

Одним из наиболее частых проявлений врожденной ЦМВ-нфекции является пневмония, которая имеет интерстициальный характер и сопровождается вовлечением мелких бронхов и бронхиол с развитием перибронхита. Цитомегаловирус обладает тропизмом к пневмоцитам второго типа, вызывая нарушение продукции сурфактанта, метаплазию эпителия, синдром дыхательных расстройств и в последующем хронизацию процесса. Симптомы ЦМВ-пневмонии могут выявляться с первых дней или недель жизни в виде кашля, субфебрильной температуры, скудных физикальных данных, одышки. У детей возникают частые респираторные заболевания (29,7%) и бронхообструктивный синдром (20,6%).

Органы желудочно-кишечного тракта являются наиболее уязвимыми барьерами на пути проникновения цитомегаловируса в организм ребенка. При этом чаще всего поражается тонкая кишка, затем толстая, пищевод, двенадцатиперстная кишка и желудок.

Патоморфологически могут иметь место катарально-инфильтративный, продуктивно-атрофический, язвенно-некротический и продуктивно-язвенный процессы.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется упорным энтероколитом, как правило, с безуспешным лечением традиционными методами, стойким дисбактериозом у 65,9% детей с высевом условно-патогенной флоры. Имеют место тяжелые формы инфекции с развитием инфекционно-токсического шока и синдрома внутрисосудистого диссеминированного свертывания.

Механизм действия противовирусных химиопрепаратов заключается в избирательном подавлении отдельных этапов репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизмов. Аномальные нуклеозиды, к которым относятся ацикловир, ганцикловир, валтрекс и фамвир после проникновения в клетки, зараженные вирусом герпеса и активно синтезирующие вирус-специфические ферменты, фосфолизируются под действием вирусных тимидинкиназ до их монофосфатов. В неинфицированных клетках фосфорилирования аномальных аналогов нуклеозидов практически не происходит. Затем клеточные ферменты фосфорилируют монофосафты препаратов до дифосфатов и фармакологически активных трифосфатных производных. Фармакологическая активность трифосфатных производных препаратов обусловлена двумя механизмами: терминацией цепи ДНК и ингибированием вирусной ДНК - полимеразы. ЦМВ не обладает тимидинкиназой, но имеет ген UL97, продукт которого (фосфотрансфераза) ответственен за фосфорилирование ганцикловира до его монофосфата.

В настоящее время накоплен опыт лечения ЦМВ-инфекции препаратами иммуноглобулинового ряда (цилотект, пентаглобин), интерферонами (виферон) и индукторами интерферона (неовир, циклоферон), противовирусными препаратами (валтрекс, ацикловир), гипериммунными препаратами (цитотект).

В комплекс патогенетической терапии ЦМВ-инфекции включают противовирусный препарат Фамвир в дозе 125 мг/сут, 7 дней.

Клинический осмотр после указанной терапии показывает стойкое исчезновение эпипароксизмов, анизокорин, восстановление статиколокомоторных функций. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 4.2. М.,2001 с.239-240, 260, 333). Прототип.

Известна вириоционная цитомегаловирусная вакцина (пат. РФ №2181295, А 61 К 39/12, 39/245), содержащая инактивированную суспензию цитомегаловируса, полиоксидоний, гиалуроновую кислоту и суппозиторную основу (кондитерский жир, парацин, эмульгатор).

Известно использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса (пат. РФ №2181049, А 61 К 31/521).

Известно использование противовирусных и иммуномодулированных препаратов для лечения рецидивирующих генитальных герпесов (пат. РФ №2179849, А 61 К 31/19, 35/74). Больным назначают валтрекс по 0,5 г 2 раза в сутки или неовир по 250 мг внутримышечно, 10 инъекций, 10 инъекций в два этапа.

Известен противовирусный фармацевтический состав (пат. РФ №2179851, А 61 К 31/522), содержащий в качестве активного вещества ацикловир, в качестве вспомогательных веществ спирт, воду и консервант, а также производные целлюлозы и моно или дисахарид или их смеси.

Известные противовирусные и иммуномоделирующие средства имеют существенные недостатки, а именно:

для некоторых средств характерен довольно узкий спектр противовирусной активности (иногда в пределах одного штамма вирусов);

формирование резистентных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии;

интерфероны (ИФН), индукторы ИФН, иммуномодуляторы в силу ряда причин (токсичность, недостаточная эффективность, побочные эфекты) не могут быть использованы для лечения детей раннего возраста.

Технической задачей изобретения является повышение эффективности терапевтического лечения ЦМВ-инфекций у детей раннего возраста и устранение побочных эффектов при использовании противовирусных и иммуномоделирующих средств.

Для решения поставленной задачи предлагается способ лечения ЦМВ-инфекций у детей раннего возраста, включающий клинический осмотр пациентов, клинико-лабораторные обследования пациентов, определение параметров, связанных функциональным действием, а именно параметров иммунодиагностики, иммунного профиля, эндокринного профиля, иммуногенетического профиля, невропатологического профиля, мониторирование за эффектом терапии, использование противовирусных и иммуномоделирующих средств, отличающихся тем, что в качестве противовирусного и иммуномоделирующего средства используют ронколейкин, который вводят подкожно в дозе 25000 ЕД по схеме через два дня на третий курсом четыре инъекции, при необходимости курс повторяют до исчезновения клинических симптомов.

В табл.1 показана оценка иммунологических показателей у детей при назначении фамвира.

В табл.2 показана оценка иммунологических показателей и уровня цитокинов при назначении ронколейкина.

В табл.3 показана оценка синдромов поражения нервной системы у детей, рожденных от матерей с хламидийной и уреаплазменой инфекциями.

В табл.4 показана оценка синдромов поражения нервной системы у детей с максимальной и минимальной индикацией ЦМВ в моче.

В табл.5 показана оценка синдромов поражения нервной системы у детей с TORCH-ассоциированной патологией.

В табл.6 показана гемограмма и иммунологические показатели у детей с TORCH - ассоциированной патологией у детей до одного года.

В табл.7 - то же, у детей старше одного года.

В табл.8 - показатели иммунофенотипирования лимфоцитов у детей с TORCH-ассоциированной патологией.

Ронколейкин - инъекционная лекарственная форма рекомбинантного интерлейкина-2 (ИЛ-2) человека. Отечественный препарат разработан фирмой BIOTEX (директор-академик биотехнической Академии России М.Н Смирнов). Активная субстанция Ронколейкина представлена рекомбинантным дрожжевым ИЛ-2, который является полипептидом и состоит из 133 аминокислот с молекулярным весом 15,4 кДа. Препарат получают методами современной белковой химии из клеток продуцента, которым является рекомбинантный штамм непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisia, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ИЛ-2. В качестве наполнителей использованы додецилсульфат натрия (солюбизатор) и В-маннит (стабилизатор) - (Летягина О.В., Егорова В.Н. "Ронколейкин" - л., 1998, 48с.).

ИЛ-2 продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Тхелперы I) в ответ на антигенную стимуляцию. Синтезированный ИЛ-2 воздействует на Т-лимфоциты, усиливая их пролиферацию и последующий синтез интерлейкина-2. ИЛ-2 направленно влияет на рост, дифференцировку и активизацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток и эпидермальных клеток Ларгенганса. ИЛ-2 стимулирует цитологическую активность натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов, представляющих важную роль в противоцитомегаловирусной защите организма.

Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обуславливает элиминацию патогенных микроорганизмов и инфицированных клеток. Биологические эффекты ИЛ-2 опосредуются его связыванием со специфическими рецепторами, представленными на различных клеточных мишенях.

Ронколейкин обладает выраженной иммуностимулирующей активностью, направленной на усиление противовирусного, противобактериального и противоопухолевого иммунитета и находит широкое применение в иммунотерапии септических, инфекционных и онкологических заболеваний человека, связанных с иммунодефицитом.

Ронколейкин апробирован в терапии ЦМВ-инфекции у 15 детей в возрасте от 1,2 мес до 1 года. Препарат вводился в дозе 250000 ЕД подкожно, по схеме через два дня на третий, курс составил 4 инъекции. Клинический осмотр пациентов и мониторирование за эффектом терапии выполнены перед лечением, при каждой постановке инъекции, после окончания курса терапии через 1 месяц. Дети осмотрены невропатологом с проведением нейросонографического исследования на УЗИ аппарате "Aloka SSD-1700". Антитела классов IgM, IgG к цитомегаловирусу выявляли иммуноферментным методом (ИФА) с помощью тест-систем фирмы "Вектор-Бест" (г.Новосибирск) на аппарате "StatFax 300+". Индикацию ДНК-цитомегаловируса методом цепной полимеразной реакции (ЦПР) в крови и моче до начала лечения и через 2-4 дня после окончания курса терапии выполняли наборами "АмплиСенс-ЦМВ" (г.Москва) на аппарате "Терцик МС2". Исследование уровня цитокинов в сыворотке крови проводили до начала лечения и через 2-4 дня после курса ронколейкина наборами ООО "Прокон" (г.Санкт-Петербург) на аппарате "StatFax", с определением IL2, IL6, IFNa, IFNγ, TNF.

Иммунологические исследования выполняли до начала лечения и через 2-4 дня после окончания терапии с оценкой поверхностных структур лимфоцитов методом иммунофенотипирования с применением моноклональных антител к фенотипическим маркерам лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56 - антигенам на проточном цитометре Bekton Dickensen. Уровень иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA изучали методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле, предложенный G.Manchihi et al. (1965), содержание циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации в растворе полиэтиленгликоля (ПЭГ-6000) по V.Haskova в модификации Ю.А.Гриневич (1981). Результаты оценивали в единицах экстинции. Определение уровня комплектарной активности сыворотки крови проводили методом титрирования по 50% гемолизу эритроцитов барана (Л.С.Резникова, 1967). Результаты оценивали в условных единицах гемолитической активности.

Изучение окислительно-восстановительных процессов нейтрофилов выполняли с помощью реакции восстановления нитросинего тетразолия (А.Н.Маянский, 1981). Для оценки поглотительной и переваривающей фукнции сегментоядерных нейтрофилов использовали метод изучения фагоцитоза по Берману В.М. - Славской Е.М. в модификации Олейниковой Е.А. (Олейникова Е.А., Эберт Л.Я., 1981) с оценкой активности фагоцитоза (АФ), фагоцитарного индекса (ФИ), фагоцитарного числа (ФЧ), завершенности (ЗФ) и эффективности (ЭФ) фагоцитоза.

ЦМВ-инфекция у детей подтверждена определением ДНК-итомегаловируса в крови и/или моче методом ЦПР. Специфические иммуноглобулины М к цитомегаловирусу не выявлены. Специфические анти-ЦМВ IgG до начала терапии были положительными у 60% детей, из них у 55% после окончания лечения IgG стали отрицательными и снижение титра антител в 2-8 раз отмечено у 22% детей. Одновременно наблюдалась отрицательная динамика в виде нарастания титра IgG в 2 раза у 11% детей, отсутствие сдвигов в уровне антител зарегистрировано у 11%, обнаружение позитивного результата анти-ЦМВ IgG после терапии установлено у 13% пациентов при отрицательном результате до начала терапии.

До начала терапии ронколейкином ДНК-ЦМВ в крови методом ЦПР определено у 47% обследованных, в моче - у 73%, в моче и крови одновременно - у 20% детей. После курса терапии ронколейкином наблюдалось подавление репликации вируса и ДНК-ЦМВ в крови методом ЦПР у всех детей (100%). После окончания терапии ронколейкином исчезновение ДНК-ЦМВ в моче методом ЦПР установлено у 27% детей, индикация ДНК-ЦМВ сохранялась без динамики - у 47% и появление позитивного результата после курса лечения прослежено у 7% пациентов.

Клинически после курса иммунотерапии ронколейкином в неврологическом статусе отмечена положительная динамика в виде уменьшения проявлений синдрома пирамидной недостаточности у 67%, миатонического синдрома у 25%, синдрома нервно-рефлекторной возбудимости у 100%, синдрома двигательных нарушений у 70%, синдрома вегето-висцеральных дисфункций у 100%, диссомнии у 100%, улучшение эмоционального тонуса у 100% детей. Положительная динамика по экстрапирамидному синдрому выявлена у 83% детей, из них - нивелирование данного синдрома отмечено у 33% и уменьшение проявлений у 50% детей.

Назначение препарата у ребенка с тяжелой генерализованной формой ЦМВ-инфекции привело к снижению частоты экипароксизмов и восстановлению частоты через 2 недели после окончания терапии, у одного ребенка выявлено стойкое урежение частоты приступов.

Клинически уменьшение гепатомегалии выявлено у 87% детей, спленомегалии у 100%. Анемия 1 степени у 43% детей после окончания терапии сохранялась без динамики.

Контрольную группу по уровню цитокинов составили 17 здоровых детей в возрасте до 1 года.

Иммунофенотипирование лимфоцитов и их субпопуляций у детей с ЦМВ-инфекцией до назначения терапии показало снижение содержания CD19-CD4 - лимфоцитов. В гуморальном звене иммунитета наблюдалось снижение продукции иммуноглобулинов IgA, селективный дефицит IgA≤0,01 г/л отмечен в 27% детей.

После курса терапии ронколейкином выявлено повышение содержания в крови лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, NK-клеток по сравнению с группой здоровых детей. В гуморальном звене иммунитета сохранялось снижение продукции иммуноглобулинов IgA и селективный дефицит IgA≤0,01 г/л - у 33% детей.

Мониторирование уровня IFNa в сыворотке крови детей с ЦМВ-инфекцией, получавших ронколейкин, показало более высокое значение его содержания по сравнению с показателями в группе здоровых детей. Данную закономерность подтверждает увеличение показателей IFNa после применения ронколейкина у 42% детей по сравнению с исходными данными, регистрируемыми у 8% детей (р<0,05).

При использовании непараметрических методов статистики (U-критерий Манна-Уитни) установлено повышение уровня IL-6 через 2-4 дня после окончания лечения ронколейкином (р<0,05). Оценка стартовых показателей цитокинов показала снижение содержания IL-6 у 50% пациентов с генерализованной формой ЦМВ-инфекции до начала иммунотерапии ронколейкином.

После назначения ронколейкина курсом №4 подкожно, с интервалом в 2 дня у 100% детей отмечено восстановление уровня IL-6 до показателей контрольной группы (р<0,02).

Изучение корреляционных взаимосвязей показателей иммунофенотипирования лимфоцитов с уровнем содержания цитокинов при врожденной ЦМВ-инфекции у детей до начала иммунотерапии ронколейкином выявило наличие корреляций между популяцией CD4-оимфоцитов, реализующих Thl-ответ, и IFNγ (r=0,5442, р<0,05), репликацией ДНК-ЦМВ ЦПР мочи и IFNγ (r=-0,7058, р<0,01), CD3-лимфоцитами и продукцией IL-6 (r=-0,5473, р<0,05).

Характеризуя гуморальное звено иммунитета, отмечены кооперативные взаимосвязи между популяцией СД19-клеток и CD3-лимфоцитами (r=0,4967, р<0,05). Об участии IL-2 в антителообразовании косвенно свидетельствует наличие корреляции показателя IL-2 с продукцией IgG (r=0,5566, р<0,05) и IgM (р=0,8598, р<0,001).

Прослежена отчетливая взаимосвязь между уровнем TNF в сыворотке крови больных детей и содержанием специфических IgG к ЦМВ-вирусу (r=0,6722, р<0,01).

После курса иммунотерапии ронколейкином отмечена активация цитотоксических CD8-лимфоцитов у 27% больных, косвенно подтвержденная появлением взаимосвязей CD8 цитоксических лимфоцитов с IFNγ (r=0,5690, р<0,05) и TNF (r=0,5907, р<0,05), что свидетельствует об активации Т-эффекторного звена иммунитета.

Известно, что основными продуцентами IFNγ являются Thl, CD8-цитотоксические лимфоциты и NK-клетки. Введение IL-2 сопровождалось появлением корреляций между IFNα и CD3-лимфоцитами (r=0,5670, р<0,05), IFNα и популяцией CD4-клеток (r=0,6511 р<0,02), основными клетками, продуцирующими IFNα считают макрофаги и В-лимфоциты. Под влиянием ронколейкина увеличивается продукция противовоспалительных цитокинов, в частности IL-6, и появляются новые взаимосвязи между IL-6 и продукцией IgG (r=0,8549, p<0,001), IL-6 и IgM (r=0,8456, p<0,001), маркером раннего неспецифического ответа IFNα и эффекторными клетками.

Клинико-иммунологическую эффективность применения ронколейтина доказывает подавление репликации цитомегаловируса в крови у всех больных, получивших иммунотерапию.

Таким образом, резюмируя результаты клинической апробации препарата ронколейтин в разовой дозе 250000 ЕД (курсовая доза 1 млн. ЕД) у детей раннего возраста с генерализованной формой ЦМВ-инфекции при подкожном назначении с интервалом в 2 дня №4 нами получен у большинства пациентов отличный (20%) и хороший (53%) клинический эффект. При этом следует отметить, что у 27% детей достигнут только удовлетворительный результат.

Таблица 1.
Оценка иммунологических показателей у детей при назначении фамвира (М±m)ПоказателиФамвир (n=10)До леченияПосле леченияР1М±mМ±mЛейкоциты10⁹л8,23±0,917,6±0,9>0,05Эозинофилы10⁹л0,54±0,450,24±0,11>0,05Нейтрофилы10⁹л2,16±0,432,28±0,59>0,05Лимфоциты10⁹/л4,99±0,794,3±0,69>0,05Моноциты10⁹/л0,57±0,210,58±0,39>0,05Т-лимфоциты10⁹л2,4±0,352,25±0,29>0,05В-лимфоциты10⁹/л0,2±0,50,97±0,44>0,05НСТ%9,6±4,1413,57±5,58>0,05Активность фагоцитоза82,0±0,7478,0±2,7>0,05Фагоцитарное число7,9±1,257,7±0,82>0,05Фагоцитарный индекс5,98±2,145,47±0,77>0,05Завершенность фагоцитоза0,3±0,030,3±0,03>0,05Эффективность фагоцитоза174,3±90,8128,7±26,5>0,05IgGг/л5,26±0,495,2±0,6>0,05IgMг/л0,64±0,090,64±0,06>0,05IgAг/л0,4±0,010,33±0,06>0,05ЦИКед.оп.пл.24,1±5,6924,4±8,38>0,05С'_H50ед.44,1±2,749,74±2,19>0,05P1 - достоверность различий показателей до и после лечения.

Таблица 2Оценка иммунологических показателей и уровня цитокинов при назначении ронколейкина (n=15)ПоказателиЗдоровые детиДо леченияР1После леченияP2Р3МmМmМmЛейкоциты10⁹/л9,0±0,299,49±0,9>0,0511,15±0,83<0,02>0,05Нейтрофилы10⁹/л2,15±0,142,38±0,3>0,053,12±0,43<0,05>0,05Лимфоциты10⁹/л6,11±0,26,92±0,69>0,057,6±0,6<0,02>0,05Моноциты10⁹/л0,46±0,050,4±0,07>0,050,34±0,06>0,05>0,05CD310⁹/л5,02±0,44,28±0,43>0,054,62±0,41>0,05>0,05CD1910⁹/л2,26±0,211,46±0,11<0,0011,61±0,18<0,05>0,05CD410⁹/л3,6±0,292,8±0,07<0,13,14±0,29>0,05>0,05CD810⁹/л1,32±0,161,07±0,16>0,051,16±0,12>0,05>0,05NK10⁹/л0,57±0,081,0±0,23>0,051,00±0,16<0,02>0,05HCT%14,0±3,8416,9±2,34>0,0516,7±2,13>0,05>0,05IgGг/л3,11±0,724,59±0,49>0,054,06±0,59>0,05>0,05IgMг/л0,87±0,240,93±0,18>0,051,07±0,21>0,05>0,05IgAг/л0,52±0,080,22±0,04<0,0010,19±0,02<0,001>0,05ЦИКед.оп.пл.42,2±7,932,2±16,2>0,0537,87±13,3>0,05>0,05CH₅₀ед.54,2±1,959,59±1,42>0,0556,9±1,05>0,05>0,05IL2пг/мл118,8±26,767,0±20,2>0,05114,0±32,3>0,05>0,05IL6пг/мл41,8±13,0356,4±21,5>0,05157,2±59,13>0,05>0,05IFNαпг/мл00,33±0,33>0,053,25±1,55<0,05>0,05IFNγпг/мл194,86±25,44183,6±50,9>0,05141,17±16,8>0,05>0,05TNFпг/мл21,0±5,760,5±43,3>0,0567,67±47,1>0,05>0,05P1, P2-достоверность различий показателей в сравнении с группой здоровых детей,
Р3 - достоверность различий показателей до и после лечения.

Таблица 3
Синдромы поражения нервной системы у детей, рожденных от матерей с хламидийной и уреаплазменной инфекциями (%)СиндромыХламидийная инфекция (n=30)Уреаплазменная инфекция (n=11)РГипертензионный7090>0,05Гидроцефальный3063<0,05С-м пирамидной недостаточности2363<0,02Миатонической3036>0,05С-м двигательных нарушений2336>0,05Судорожный16,69>0,05Парез 6 пары ЧМН018>0,05Парез 7 пары ЧМН3,318>0,05Парез 12 пары ЧМН3,30>0,05Задержка статико-локомоторных функций26,60<0,001Задержка психоречевого развития16,60<0,02Р - достоверность различий показателей сравниваемых группТаблица 4
Синдромы поражения нервной системы у детей с максимальной и минимальной индикацией ЦМВ в моче (%) Степень антигенурииР Максимальная (n=32)Минимальная (n=23) Гипертензионный90,078,0>0,05Гидроцефальный75,057,0>0,05С-м пирамидной недостаточности50,039,0>0,05Миатонической40,630,4>0,05Внутричерепные кровоизлияния44,013,0<0,05С-м двигательных нарушений44,043,0>0,05Судорожный62,522,0<0,001Поражение черепно-мозговых нервов50,043,4>0,05Парез VI пары9,39,0>0,05Парез VII пары19,017,3>0,05Парез XII пары12,54,3>0,05Задержка статико-локомоторных функций40,622,0>0,05Задержка психоречевого развития25,026,0>0,05Р - достоверность различий показателей сравниваемых групп

Таблица 7
Гемограмма и иммунологические показатели у детей старше 1 года сравниваемых групп (М±m)ПоказателиЗдоровые детиМаксимальная антигенурия (n=8)Р1Минимальная антигенурия (n=13)P2Р3  М±mМ±mМ±mЛейкоциты10⁹/л7,57±0,329,05±1,27>0,058,0±0,86>0,05>0,05Эозинофилы10⁹/л0,3±0,040,1±0,06<0,010,15±0,05<0,02>0,05Нейтрофилы10⁹/л3,24±0,12,95±0,39>0,053,08±0,49>0,05>0,05Лимфоциты10⁹/л3,71±0,15,68±0,98<0,054,46±0,51>0,05>0,05Моноциты10⁹/л0,45±0,050,33±0,06>0,050,41±0,07>0,05<0,05Т-лимфоциты10⁹/л2,0±0,142,91±0,55>0,051,72±0,19>0,05<0,05В-лимфоциты10⁹/л0,43±0,051,03±0,19<0,0010,52±0,13>0,05<0,05Тфр-лимфоциты10⁹/л1,15±0,12,12±0,85>0,051,12±0,22>0,05>0,05Тфч-лимфоциты10⁹/л0,76±0,071,48±0,4>0,050,55±0,09>0,05<0,05ЦИКе.о.п.51,85±5,413,9±3,39<0,00135,54±5,26<0,05<0,001С-Н₅₀ед.39,05±1,251,7±2,36<0,00152,53±2,49<0,001>0,05НСТспон%18,6±1,513,66±3,36>0,0521,9±3,77>0,05>0,05IgGг/л8,56±0,576,43±0,81<0,056,7±0,84>0,05>0,05IgMг/л0,9±0,070,76±0,1>0,051,19±0,13<0,05<0,01IgAг/л0,63±0,060,28±0,05<0,0010,49±0,07>0,05<0,02IgEМЕ/мл30,9±2,744,9±14,3>0,0560,1±4,8>0,05>0,05P1, P2 - достоверность различий показателей в сравнении со здоровыми детьми;
Р3 - достоверность различий показателей при сравнении групп детей с максимальной и минимальной антигенурией.

Изобретение относится к медицине, к педиатрии и инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения ЦМВ-инфекции у детей раннего возраста. Вводят подкожно ронколейкин в дозе 250000 ЕД по схеме: через два дня на третий, курсом четыре инъекции, при необходимости курс повторяют до исчезновения клинических симптомов. Данное изобретение способствует наиболее полной санации организма, за счет подавления репликации вируса в крови; уменьшению и в ряде случаев нивелированию проявлений экстрапирамидного синдрома, уменьшению гепатомегалии, нормализации функции иммунной системы. 8 табл.

Способ лечения цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста, включающий клинический осмотр пациентов, клинико-лабораторные обследования пациентов, определение информационно-значимых параметров, связанных функциональным действием, а именно: параметров иммунодиагностики, иммунного профиля, эндокринного профиля, иммуногенетического профиля, невропатологического профиля, мониторирование за эффектом терапии, использование противовирусных и иммуномоделирующих лекарственных средств, отличающийся тем, что в качестве противовирусного и иммуномоделирующего лекарственного средства используют ронколейкин, который вводят подкожно в дозе 250000 ЕД по схеме: через два дня на третий, курсом четыре инъекции, при необходимости курс повторяют до исчезновения клинических симптомов.