СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ ПРИ ДИАГНОСТИРОВАННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 2010 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения аллергических заболеваний (АЗ) у детей, таких как атопический дерматит (АД), и может быть использовано для лечения детей с АД, ассоциированного с цитомегаловирусной (ЦМВ)-инфекцией.

Атопией называют генетическую предрасположенность организма к выработке избыточного иммуноглобулина Е в ответ на контакт с аллергенами окружающей среды.

АД - часто встречающееся хроническое рецидивирующее заболевание сложного патогенеза, один из механизмов которого - обусловленная генетическим дефектом иммунорегуляции гиперчувствительность немедленного типа к специфическим и неспецифическим раздражителям.

Для больных АД характерна колонизация кожи золотистым стафилококком в высокой степени плотности. Ряд экзотоксинов S. aureus обладает свойствами суперантигенов и стимулирует Т-лимфоциты как к специфическому, так и к неспецифическому ответу с переключением на опосредованный Th 2-лимфоцитами тип иммунного ответа с гиперпродукцией IgE.

Для лечения АД предложено множество подходов, основанных на системном и местном применении детоксикационных, десенсибилизирующих, антигистаминных, противовоспалительных, иммунодепрессивных и седативных лекарственных средств, а также физиотерапевтических воздействий.

Однако известные подходы к лечению АД в ряде случаев бывают малоэффективными и приводят к развитию побочных явлений.

Характер особенностей иммунитета у детей раннего возраста, страдающих АД, представлен снижением Т-лимфоцитов за счет первичного снижения CD8 лимфоцитов и с фенотипом Th1, которое ведет к избыточному образованию IgE, наблюдается также увеличение субпопуляций CD23 моноцитов с фенотипом Th2.

В настоящее время отмечается увеличение поражения детей аллергическими дерматозами. В структуре кожных заболеваний удельный вес АД составляет 22%, при этом у детей возраста до одного года частота заболеваний АД составляет 38%.

АД нередко имеет длительный период течения (от младенческого до взрослого возраста) с эпизодами обострения и ремиссии.

На степень тяжести АД влияют внешние и внутренние факторы, которые могут усиливать или снижать клинические проявления заболевания.

К факторам риска развития АД относятся: семейный анамнез по атопии, ранний перевод на искусственное вскармливание, хламидийные инфекции, паразитарные инвазии, простой герпес и ЦМВ-инфекции.

Обычно клинические симптомы АД предшествуют появлению бронхиальной астмы (БА) и аллергического ринита (АР). Приблизительно у половины пациентов с АД в дальнейшем развивается БА, особенно при тяжелом АД. Степень тяжести АД можно рассматривать как фактор риска БА. По данным исследований при тяжелом АД риск развития БА составляет 70%, при легком - 30%, в целом среди всех детей - 8-10%.

Лечение АД должно проводиться с учетом особенностей его возникновения.

Одним из направлений лечения АД является иммунотерапия.

Говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует, так как в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы любой высокоспецифический препарат вызывает в этой системе комплекс сложных последовательных изменений.

Обычно в рекомендуемые обследования при АД включают специфическую аллергологическую диагностику и общий анализ крови.

При АД врачи обычно назначают антигистаминные препараты, действия которых направлены на борьбу с зудом кожи и ее аллергическим воспалением. Для наружной терапии обычно назначают самые различные медикаментозные и немедикаментозные средства, среди которых особое место занимают гормональные мази.

Известно использование препарата Актовегин в качестве средства для лечения АД. Пациенту внутривенно капельно вводят 14 мл Актовегина для инъекций в 250,0 мл физиологического раствора со скоростью 40 капель в минуту. На курс лечения применяют 5-7 инфузий через день, разовая доза составляет 0,56 г, курсовая - 2.8-3,9 г активного вещества (патент на изобретение №2109513).

Известно средство патогенетического иммуномодулирующего лечения больных атипическим дерматитом - Метилурацил. Лечение производят энтерально в течение 2-3 недель («Иммунология в дерматологии» - сборник научных трудов, г.Нижний Новгород, 1991, с.60-64).

Известен способ оценки эффективности лечения АД у детей путем исследования биологической жидкости, при этом у пациента проводят антипириновый тест и при значениях периода полувыведения антипирина 8,4 и ниже лечение оценивают как эффективное (патент на изобретение №2074636).

Известен способ оценки эффективности лечения АД путем исследования иммунологических показателей в крови (общего специфического IgE, Т-лимфоцитов и их популяций (ж. «Вопросы охраны материнства и детства», 1991, №4, с.74-78).

Однако данные показатели, являясь генетически детерминированными, мало изменяются в динамике заболевания и вследствие этого не могут быть надежными критериями для оценки эффективности лечения АД.

Известен способ лечения АД, включающий базовую фармакотерапию и введение низкомолекулярного антигенспецифического цитокина, в качестве которого используют препарат Аффинолейкин и дополнительно вводят препарат Анатоксин стафилококковый очищенный жидкий, который один раз в неделю инъецируют подкожно в постепенно возрастающих дозах, начиная с 0,1 мл и доводя за 10-15 инъекций разовую дозу до 1 мл, при этом Аффинолейкин вводят подкожно с пятого или шестого дня лечения один раз в день дважды в неделю, начиная с дозы 0,25-0,5 ед. и увеличивая ее при каждой последующей инъекции на 0,25-0,5 ед. до максимального значения разовой дозы до 2,0-4,0 ед., при этом курсовая доза Аффинолейкина составляет 20-50 ед. (патент на изобретение №2235556).

Известен способ лечения АД путем комплексной патогенетической терапии, включающий применение иммунотерапевтического препарата Аффинолейкин, который вводят подкожно с пятого - шестого дня лечения, начиная с суточной дозы 0,25-0,5 ед.; при последующих инъекциях каждый раз разводимую дозу увеличивают в зависимости от тяжести дерматита на 0,25-0,5 ед. до максимального значения 2,0-4,0 ед. в зависимости от выраженной клинической симптоматики при общей курсовой дозе 20-50 ед. - Прототип.

Целью изобретения является повышение лечебного эффекта, применение известных препаратов Фамвир и Виферон по новому назначению в качестве средства для лечения АД, ассоциированного с ЦМВ-инфекцией у детей.

Для решения поставленной задачи предлагается способ лечения атопического дерматита у детей при диагностированной цитомегаловирусной инфекции, включающий комплексную базовую и местную лекарственную терапии, при этом в качестве комплексной базовой лекарственной терапии используют Фамвир, Виферон-1, Зиртек, Селцинк, сорбент Лактофильтрум, фермент Кренон 10000 ED, в качестве местной терапии используют Адвантан - крем или мазь, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, увлажняющие кремы или масла, причем Фамвир назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела, курсом 7 дней, Виферон-1 - 150000ED - одна свеча два раза в сутки, курсом 10 дней, затем одна свеча через сутки, курсом 20 дней, Зиртек - 2,5-5,0 мг/кг массы тела в сутки курсом один месяц, Селцинк (7 мг) - 0,5 таблетки на один прием один раз в сутки, курсом два месяца, Лактофильтрум - одна таблетка три раза в сутки, курсом 10 дней, Кренон 10000ED, курсом 7-10 дней, Адвантан - один раз в сутки до купирования обострения кожного процесса, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем - курсом три-четыре недели, увлажняющие кремы или масла - длительно.

Фамвир - противовирусный препарат системного применения, представляет собой пролекарство. Трансформируясь в организме в активное соединение - пенцикловир действует на вирусы Herpes simplex, Varictlla zoster и др., не оказывая действия на неинфицированные клетки

Виферон - эффективный комплексный препарат противовирусного, антибактериального, антихламидийного и иммуномодулирующего действия.

Механизм действия Виферона включает: активизацию собственной системы интерферона; иммунокоррекцию; прямое противовирусное действие.

Зиртек - селективный антагонист периферических Н¹-рецепторов.

Селцинк (Селцинк Плюс) - биологически активная добавка к пище, содержащая селен, цинк, бета-каротин, витамин Е, аскорбиновую кислоту.

Креон - кишечнорастворимые микросферы, облегчающие переваривание белков, жиров и углеводов в тонком кишечнике.

Адвантан - крем или мазь - лекарственная форма, применяемая при остром воспалении кожи.

Топикрем - гипоаллергенная увлажняющая эмульсия.

Бепантен - увлажняющий крем.

Для лечения детей была сформирована группа из 62 человек, больных АД в возрасте от одного месяца до трех лет.

Изучение клинических признаков и иммунного ответа проводили в двух группах в зависимости от уточнения маркеров репликации ЦМВ-инфекции.

Первую группу (PCR DNK+CMV) составляли дети раннего возраста с клиническими проявлениями АД и активной репликацией цитомегаловируса (n=31).

Вторую группу (PCR DNK-CMV) составляли дети раннего возраста с клиническими проявлениями АД без репликации цитомегаловируса (n=31).

Комплекс обследования включал определение маркеров ЦМВ-инфекции методами полимеразной цепной реакции (PCR) и методом иммуноферментного анализа (ИФА) с определением в крови антител IgM, IgG.

Иммунофенотипические маркеры лимфоцитов изучали с применением моноклинальных антител диагностическими наборами BEKTON DICKENSON).

Определение иммуноглобулинов классов А, М, G определяли методом иммунодифузии в агаре по G.Mancini, содержание циркулирующих иммунных комплексов - методом преципитации в растворе полиэтиленглюколя по V.Haskova, уровень комплемента - методом титрования по 50% гемолизу эритроцитов барана.

Фагоцитарная система оценивалась абсолютным количеством лейкоцитов и функциональной активности нейтрофилов (НСТ-тест).

Изучение аллергического профиля проводили с помощью определения аллергенспецифических антител методом иммуноферментного анализа

В табл.1 представлены показатели иммунитета у детей раннего возраста с активной репликацией ЦМВ-инфекции.

В табл.2 показаны клинические симптомы АД с маркерами репликации ЦМВ-инфекции.

В табл.3 дана оценка степени тяжести по шкале SCORAD у детей с репликативной формой ЦМВ-инфекцией.

В табл.4 представлены показатели уровня специфических IgE у детей с АД с маркерами ЦМВ-инфекции

В табл.5 показано содержание микроэлементов в сыворотке крови и детей с АД с PCR DNK+CMV.

В табл.6 показано содержание микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД при легком и среднем течении заболевания.

В табл.7 приведены показатели иммунитета у детей с АД при низких и высоких показателях содержания Zn в сыворотке крови.

Как следует из табл.1, в группе детей АД с маркерами ЦМВ-инфекции определяется лимфоцитоз за счет гиперпродукции CD8 цитотоксических лимфоцитов и активации натуральных киллеров CD 16/56 лимфоцитов. Определяется активация CD20 лимфоцитов со снижением выработки IgG и повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов, что характерно для репликативной формы ЦМВ-инфекции. Гиперпродукция IgE отмечена в обеих группах. В процентном отношении достоверное увеличение продукции IgE установлено в группе детей с АД без маркеров ЦМВ-инфекции.

Как следует из табл.2, в группе детей с маркерами ЦМВ-инфекции выявлена склонность к ранней хронизации кожного процесса, наличие гепатомегалии и симптомы поражения нервной системы (миатонический и гипертензионный синдромы).

Как следует из табл.5, у детей прослеживается влияние ЦМВ -инфекции на микроэлементный состав крови.

Из показателей табл.7 следует, что при снижении содержания цинка в сыворотке крови развивается иммунодефицитное состояние со снижением CD16/56 лимфоцитов с преобладанием ответа Th2 типа и гиперпродукцией IgE.

Таким образом, обнаруженные иммунные нарушения при АД и изменения микроэлементного состава крови являются патогенетическими обоснованиями для проведения иммунокоррегирующей терапии этих заболеваний с использованием противовирусных препаратов Фамвир и Веферон в комплексе с базовой и местной терапией с включением микроэлементных комплексов, особенно в случаях упорного, тяжелого, рецидивирующего течения этого заболевания.

Таблица 1 Показатели иммунитета у детей раннего возраста с АД с активной репликацией ЦМВ-инфекции (М+m) Показатели иммунного статуса *10^9л.ед. 1 группа n=20 2 группа n=16 Контрольная группа n=13 Достоверность различий Р1-2 Достоверность различий Р1-2 Лейкоциты 10,07±0,76 7,86±09,44 6,60±0,30 Р<0,01 Р<0,01 Лимфоциты 5,70±0,67 4,05±0,35 3,80±0,25 Р<0,01 Р<0,05 Моноциты 0,66±0,06 0,46±0,03 0,50±0,09 Р<0,01 Р<0,05 Гранулоциты 3,80±0,45 3,30±0,30 2,70±0,18 Р<0,01 р>0,05 CD3 3,50±0,40 2,70±0,27 3,00±0,40 р>0,05 Р<0,05 CD4 2,17±0,26 2,50±0,20 2,00±0,20 Р<0,05 р>0,05 CD8 1,40±0,20 0,80±0,09 1,15±0,10 р>0,05 р>0,05 CD16/56 0,61±0,10 0,40±0,07 0,30±0,04 р>0,05 Р<0,05 CD20 1,03±0,13 0,70±0,06 0,40±0,06 Р<0,05 Р<0,05 IgAr/л 0,52±0,08 0,40±0,07 0,45±0,06 р>0,05 р>0,05 IgMr/л 0,44±0,14 1,22±0,10 0,80±0,09 р>0,05 р>0,05 IgGr/л 6,26±0,55 8,60±1,30 6,40±0,40 Р<0,05 р>0,05 IgEME/мл 68,70±26,30 152,20±70,30 24,40±4,7 р>0,05 р>0,05 ЦИКед.оп.пл. 93,82±0,80 44,30±8,10 39,07±4,9 р>0,05 р>0,05 НСТспонт., % 13,70±1,70 13,60±2,60 10,00±0,9 р>0,05 р>0,05 НСТстимул., % 27,05±2,60 31,60±2,90 31,2±2,05 р>0,05 р>0,05 Примечание. р - сопоставление показателей между группами.

Таблица 2 Клинические симптомы АД с маркерами репликации ЦМВ-инфекции, % Клинические симптомы 1 группа детей с АД PRC+DNK+CMV n=31 2 группа детей с АД PCR DNK-CMV n=31 Достоверность различий Р1-2 Эритема 67,7 64,5 p>0,05 Отек/папулы 51,6 51,6 p>0,05 Корки/мокнутие 51,6 22,6 P<0,01 Лихинификация 35,5 19,3 p>0,05 Экскориации 32,2 32,2 p>0,05 Сухость кожи 48,5 54,8 p>0,05 Площадь поражения до 10% поверхности кожи 58,0 67,0 p>0,05 Площадь поражения до 20% поверхности кожи 32,3 22,5 p>0,05 Площадь поражения до 30% поверхности кожи 9,6 9,6 p>0,05 Гепатомегалия 80,6 54,8 P<0,05 Неврологическая симптоматика 83,9 64,5 P<0,05 Примечание. р - сопоставление показателей между группами.

Таблица 3 Оценка степени тяжести АД по шкале SCORAD у детей с репликативной формой ЦМВ-инфекции, % Баллы по шкале SCORAD 1 группа, дети с АД PCR DNK+CMV, n=31 2 группа, дети АД PCR DNK-CMV, n=31 Достоверность различий Р1-2 До 30 баллов 55,2 61,35 Р>0,05 30-60 баллов 35,1 32,25 Р>0,05 >60 баллов 9,6 6,40 Р>0,05 Примечание. р - сопоставление показателей между группами. Таблица 4 Показатели уровня специфических IgE у детей с АД с маркерами ЦМВ-инфекции, % Показатели 1 группа, дети с АД PCR DNK+CMV, h=31 2 группа, дети с АД PCR DNK-CMV, h=31 Достоверность различий Р1-2 Пищевые аллергены 25,5 22,7 Р>0,05 Коровье молоко 16,3 12,2 Р>0,05 Бытовые и эпидермальные аллергены 16,3 16,3 Р>0,05 Примечание. р - сопоставление показателей между группами.

Таблица 5 Содержание эссенциальных микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД с PCR DNK+CMV, мг/л Показатели микроэлементов 1 группа, дети с АД PCRDNK+CMV, n=17 2 группа, дети с АД PCRDNK-CMV, n=16 Достоверность различий Р1-2 Са (кальций) 94,4±1,5 99,1±2,5 р>0,05 Fe (железо) 1,26±0,14 4,1±1.7 р>0,05 К (калий) 313,05±31,2 298,4±11,16 р>0,05 S (cepa) 944,2±54,3 1064,0±23,4 Р<0,05 Zn (цинк) 0,79±0,01 0,96±0,02 Р<0,05 Примечание: р - составление показателей между группами. Таблица 6 Содержание микроэлементов в сыворотке крови у детей с АД при легком и среднем течении заболевания, мг/л Показатели микроэлементов АД легкой степени тяжести, n=15 АД средней степени тяжести, n=13 Достоверность различий Р1-2 Са (кальций) 99,2±2,4 93,8±2,1 р>0,05 Мg (магний) 20,12±0,3 19,4±0,4 Р<0,05 Sr (стронций) 0,041±0,005 0,031±0,002 Р<0,05 S (cepa) 1065,00±20,3 979,4±16,7 Р<0,05 Zn (цинк) 0,9±0,02 0,81±0,01 Р<0,05 Примечание. р - сопоставление показателей между группами.

Таблица 7 Показатели иммунитета у детей с АД при низких и высоких показателях содержания Zn в сыворотке крови, мл/л Показатели иммунного статуса *10^9л.ед. 1 группа, дети с АД с низким содержанием Zn, n=9 2 группа, дети с АД с высоким содержанием Zn, n=7 Достоверность различий P1-2 Лейкоциты 8,40±1,02 10,10±1,20 Р 0,05 Лимфоциты 4,20±0,70 6,10±1,02 р 0,05 Моноциты 0,50±0,07 0,60±1,08 Р>0,05 Гранулоциты 3,60±0,50 3,60±0,40 Р>0,05 CD3 2,50±0,50 2,90±0,50 Р>0,05 CD4 1,60±0,40 1,90±0,40 Р>0,05 CD8 0,80±0,10 1,60±0,40 Р>0,05 CD16/56 0,39±0,07 0,70±1,20 Р>0,05 CD20 0,82±0,19 1,20±0,20 Р>0,05 IgAr/л 0,46±0,11 1,14±0,60 Р<0,05 IgMr/л 0,93±0,16 1,60±0,34 Р<0,05 IgGr/л 8,90±2,00 8,40±0,80 Р>0,05 IgEME/мл 221,90±117,90 33,30±6,10 Р>0,05 ЦИКед.оп.пл. 41,00±9,00 67,40±12,10 Р>0,05 НСТспонт, % 8,30±2,20 18,00±2,50 Р>0,05 НСТстимул., % 25,40±4,60 33,00±4,40 Р>0,05 Примечание. р - сопоставление показателей между группами.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения атопического дерматита (АД), ассоциированного с цитомегаловирусной (ЦМВ)-инфекцией. Способ предусматривает применение комплексной базовой и местной лекарственной терапии, при этом в качестве комплексной базовой лекарственной терапии используют Фамвир, Виферон-1, Зиртек, Селцинк, сорбент Лактофильтрум, фермент Креон 10000 ED, в качестве местной терапии используют Адвантан - крем или мазь, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, увлажняющие кремы или масла, причем Фамвир назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела, курсом 7 дней, Виферон-1-150000ED - одна свеча два раза в сутки, курсом 10 дней, затем одна свеча через сутки, курсом 20 дней, Зиртек - 2,5-5,0 мг/кг массы тела в сутки курсом один месяц, Селцинк (7 мг) - 0,5 таблетки на один прием один раз в сутки, курсом два месяца, Лактофильтрум - одна таблетка три раза в сутки, курсом 10 дней, Креон 10000ED, курсом 7-10 дней, Адвантан - один раз в сутки до купирования обострения кожного процесса, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем - курсом три-четыре недели, увлажняющие кремы или масла - длительно. Способ позволяет повысить лечебный эффект путем удлинения срока ремиссии и сокращения частоты обострений в период реабилитации у детей. 7 табл.

Способ лечения атопического дерматита у детей при диагностированной цитомегаловирусной инфекции, включающий комплексную базовую и местную лекарственные терапии, при этом в качестве комплексной базовой лекарственной терапии используют Фамвир, Виферон-1, Зиртек, Селцинк, сорбент Лактофильтрум, фермент Креон 10000 ED, в качестве местной терапии используют Адвантан - крем или мазь, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, увлажняющие крема или масла, причем Фамвир назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела, курсом 7 дней, Виферон-1-150000ED - одна свеча два раза в сутки, курсом 10 дней, затем одна свеча через сутки, курсом 20 дней, Зиртек - 2,5-5,0 мг/кг массы тела в сутки курсом один месяц, Селцинк (7 мг) - 0,5 таблетки на один прием один раз в сутки, курсом два месяца, Лактофильтрум - одна таблетка три раза в сутки, курсом 10 дней, Креон 10000ED, курсом 7-10 дней, Адвантан - один раз в сутки до купирования обострения кожного процесса, Бепантен или Д-пантенол, или Топикрем, курсом три-четыре недели, увлажняющие крема или масла - длительно.