СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ АБДОМИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2006 года по МПК A61K31/454 A61K31/4178 A61P9/10 

Предлагаемая группа изобретений относится к области медицины, а именно фармакологии, и может быть использована при лечении инфаркта миокарда (ИМ) для коррекции гастродуоденальных осложнений.

Прототипом первого варианта данного изобретения является препарат цизаприд (Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей, т.1, 2001 г.; Шептулин А.А., Мурадов Н.Н. Клиническая медицина, 1997 г., №7, с.5 3-56), но он противопоказан при желудочном кровотечении, а также оказывает негативное влияние на проводимость миокарда.

Известна оценка влияния препарата ондансетрон на моторику желудка и кишечника (Fukui К. et al. «Haigan Lang Cancer», 1997г., №4, с.441-445).

Однако изучение влияния препарата ондансетрон на состояние моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), язвообразование и летальность в динамике острого ИМ не проводилось.

Технический результат - расширение арсенала средств, применяемых при лечении гастродуоденальных осложнений ИМ.

Указанный технический результат достигается применением ондансетрона в качестве препарата для лечения осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта.

Для коррекции абдоминального синдрома при остром ИМ препарат ондансетрон (утвержден Фармакологическим комитетом МЗ РФ, регистрационный номер 012570/01-2000, 012570/02-2000) применяли на белых беспородных крысах-самцах весом 120-140 грамм внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг веса в объеме 0,2-0,3 мл 1 раз в сутки в течение 3 дней после моделирования экспериментального инфаркта миокарда путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии по Когану А.Х. (Моделирование инфаркта миокарда: учебно-методическое пособие для студентов, М., ММИ, 1979 г.). В качестве контроля были использованы крысы-самцы, перенесшие перевязку коронарной артерии и получавшие в течение 3 суток после коронароокклюзии ежедневно однократно внутрибрюшинно 0,9% раствора натрия хлорида в том же объеме.

У животных, забитых в разные сроки опыта, из тела желудка вырезались кусочки и фиксировались в 10% формалине. Парафиновые срезы окрашивались гематоксилин-эозином.

Применение данного препарата у 50 крыс после перевязки левой коронарной артерии способствовало уменьшению язвообразования в слизистой оболочке желудка, улучшению показателей сократимости тонкого кишечника, снижению летальности в острый период инфаркта миокарда.

Мониторинг показателей, характеризующих состояние органов желудочно-кишечного тракта при инфаркте миокарда, выявил снижение количества повреждений слизистой оболочки желудка и улучшение сократимости тонкого кишечника у крыс после коронароокклюзии на фоне применения препарата. Регистрация тонуса и амплитуды сокращений изолированного отрезка кишки крысы проводилась по методике Магнуса (Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии. М., 1941 г.)

Экспериментальные данные.

Результаты гистологического исследования показали следующие изменения. Толщина слизистой оболочки у разных животных независимо от продолжительности опыта существенно различалась. Поверхность слизистой оболочки была без повреждений, выстлана низким кубическим эпителием и покрыта небольшим слоем слизи. Ямки неравномерной глубины, узкие. Ямочный эпителий ровный, со светлой цитоплазмой.

Просвет желез также сужен, местами почти не определяется. Соотношение клеточных элементов желез не отличается от контроля и без различий в группах. Следует отметить неравномерное полнокровие в сосудах разной локализации и калибра. Значительное полнокровие сосудов поверхностных отделов собственной пластинки слизистой оболочки и подслизистой основы, начиная с 3 дня наблюдения и до 9 дня, было резко выраженным и у некоторых животных отличалось от контроля. Нередко полнокровие сочеталось со стазами, появлялись небольшие кровоизлияния. В глубоких отделах слизистой оболочки, подслизистой основе определялась умеренная неравномерная лимфоидная, эозинофильная инфильтрация. В более поздние сроки опыта стенка желудка практически не отличалась от контроля.

Изучение влияния препарата ондансетрон на состояние органов желудочно-кишечного тракта крыс-самцов, перенесших инфаркт миокарда, показало, что применение данного препарата уменьшает количество язв в желудке и эрозий, а также снижает частоту встречаемости гиперемии (Табл.1).

Визуальное обследование кишечника показало, что у всех крыс контрольной группы имелось снижение тонуса в сравнении с интактными животными, в то время как в опытной группе данные изменения наблюдались лишь у половины животных.

На фиг.1-3 представлены параметры сократимости изолированного отрезка тонкого кишечника при инфаркте миокарда на фоне применения ондансетрона. Моделирование инфаркта миокарда вызывает снижение исходного тонуса изолированного отрезка кишки крысы (фиг.1) по сравнению с интактными животными уже на третьи сутки, и еще большее снижение тонуса (более чем в 2 раза) через 7 суток после коронароокклюзии. Применение препарата ондансетрон в течение 3 дней после моделирования инфаркта миокарда незначительно снижало тонус кишечника на 31% от контроля. Готовность к бариевому спазму (фиг.2) через 3 суток после моделирования ИМ выросла почти в 3 раза, а через 7 суток после коронароокклюзии увеличилась ещё на 4 мм. Применение ондансетрона в течение 3 суток после коронароокклюзии снижало этот показатель несколько ниже нормы (за норму приняты показатели, полученные у интактных животных. Изучение сократимости кишечника в ответ на карбахолин (фиг.3), показало, что через 3 и 7 суток после моделирования ИМ карбахолиновый спазм увеличивается примерно в 2 раза. Применение ондансетрона не влияет на карбахолиновый спазм, усиленный на фоне ИМ.

Влияние препарата ондансетрон на летальность животных после коронароокклюзии: в контрольной группе гибель животных после перевязки левой коронарной артерии отмечалась в острый период - погибло 40% животных, тогда как в опытной группе в острый период летальности не было. Согласно полученным данным, у животных после моделирования экспериментального инфаркта миокарда на фоне применения 5НТ3-блокатора ондансетрона отмечалось снижение повреждений слизистой оболочки желудка, снижение готовности к бариевому и карбахолиновому спазму, снижение летальности в острый период инфаркта миокарда. Таким образом, применение ондансетрона у белых беспородных крыс-самцов после коронароокклюзии способствовало уменьшению проявлений желудочно-кишечных осложнений при инфаркте миокарда.

Прототипом второго варианта изобретения является препарат бромоприд (Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей, т.1, 2001 г.), но он не оказывает противоязвенного действия.

Известна оценка влияния препарата домперидон на моторику желудка и кишечника (Логинов А.С., Васильев Ю.В. Практикующий врач, 1997 г., №10, с.28; Бабак О.Я. Врачебное дело, 2000 г., №2, с.62-66).

Однако изучение влияния препарата домперидон на состояние моторики ЖКТ, язвообразование и летальность в динамике острого инфаркта миокарда не проводилось.

Технический результат - расширение арсенала средств, применяемых при лечении гастродуоденальных осложнений инфаркта миокарда. Указанный технический результат достигается применением домперидона в качестве препарата для лечения осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта.

Для коррекции абдоминального синдрома при остром инфаркте миокарда препарат домперидон (утвержден Фармакологическим комитетом МЗ РФ, регистрационный номер 011655/01 - 2000) применяли на белых беспородных крысах-самцах весом 120-140 г. внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг веса в объеме 0,2-0,3 мл 1 раз в сутки в течение 7 дней после моделирования экспериментального инфаркта миокарда путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии по Когану А.Х. (Моделирование инфаркта миокарда: учебно-методическое пособие для студентов. М., ММИ, 1979 г.). В качестве контроля были использованы крысы-самцы, перенесшие перевязку коронарной артерии и получавшие в течение 7 суток после этого ежедневно однократно внутрибрюшинно 0,9% раствора натрия хлорида в том же объеме. У животных, забитых в разные сроки опыта, из тела желудка вырезались кусочки и фиксировались в 10% формалине. Парафиновые срезы окрашивались гематоксилин-эозином.

Применение данного препарата у 50 крыс после перевязки левой коронарной артерии способствовало уменьшению язвообразования в слизистой оболочке желудка, улучшению показателей сократимости тонкого кишечника, снижению летальности в острый период инфаркта миокарда.

Мониторинг показателей, характеризующих состояние органов желудочно-кишечного тракта при инфаркте миокарда, выявил снижение количества повреждений слизистой оболочки желудка и улучшение сократимости тонкого кишечника у крыс после коронароокклюзии на фоне применения препарата. Регистрация тонуса и амплитуды сокращений изолированного отрезка кишки крысы проводилась по методике Магнуса (Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии. М., 1941 г.)

Экспериментальные данные.

Результаты гистологического исследования показали следующие изменения. Толщина слизистой оболочки у разных животных независимо от продолжительности опыта существенно различалась. Поверхность слизистой оболочки была без повреждений, выстлана низким кубическим эпителием и покрыта небольшим слоем слизи. Ямки неравномерной глубины, узкие. Ямочный эпителий ровный, со светлой цитоплазмой. Просвет желез также сужен, местами почти не определяется. Соотношение клеточных элементов желез не отличается от контроля и без различий в группах. Следует отметить неравномерное полнокровие в сосудах разной локализации и калибра. Значительное полнокровие сосудов поверхностных отделов собственной пластинки слизистой оболочки и подслизистой основы, начиная с 3 дня наблюдения и до 9 дня, было резко выраженным и у некоторых животных отличалось от контроля. Нередко полнокровие сочеталось со стазами, появлялись небольшие кровоизлияния. В глубоких отделах слизистой оболочки, подслизистой основе определялась умеренная неравномерная лимфоидная, эозинофильная инфильтрация. В более поздние сроки опыта стенка желудка практически не отличалась от контроля.

Изучение влияния препарата домперидон на состояние органов желудочно-кишечного тракта крыс-самцов, перенесших инфаркт миокарда, показало, что применение данного препарата уменьшает количество язв в желудке и эрозий, а также снижает частоту встречаемости гиперемии. (Табл.1).

Влияние препарата домперидон на летальность животных после коронароокклюзии: в контрольной группе гибель животных после перевязки левой коронарной артерии отмечалась в острый период - погибло 40% животных, тогда как в опытной группе в острый период летальности не было.

Визуальное обследование кишечника показало, что у всех крыс контрольной группы имелось снижение тонуса в сравнении с интактными животными, в то время как в опытной группе данные изменения наблюдались лишь у половины животных.

На фиг.4-6 представлены параметры сократимости изолированного отрезка тонкого кишечника при инфаркте миокарда на фоне применения домперидона. Моделирование инфаркта миокарда вызывает снижение исходного тонуса изолированного отрезка кишки крысы по сравнению с интактными животными уже на третьи сутки, и еще большее снижение тонуса (более чем в 2 раза) через 7 суток после коронароокклюзии (фиг.4). Применение препарата домперидон в течение 3 дней после моделирования инфаркта миокарда достоверно повышает тонус кишечника до показателей, сопоставимых с контрольными, а в течение 7 суток после моделирования экспериментального инфаркта миокарда увеличивало исходный тонус несколько сильнее. Готовность к бариевому спазму (фиг.5) через 3 суток после моделирования ИМ выросла почти в 3 раза, а через 7 суток после коронароокклюзии увеличилась ещё на 4 мм. Применение домперидона в течение 3 суток после коронароокклюзии несколько снижало этот показатель, а в течение 7 суток снижало этот показатель ниже нормы на 2 мм. Изучение сократимости кишечника в ответ на карбахолин (фиг.6) показало, что через 3 и 7 суток после моделирования ИМ карбахолиновый спазм увеличивается примерно в 2 раза. Применение домперидона в течение 3 дней снижает карбахолиновый спазм до нормы, а в течение 7 снижает карбахолиновый спазм в 2 раза ниже нормы. (Табл.4).

Согласно полученным данным у животных после моделирования экспериментального инфаркта миокарда на фоне применения блокатора Д2-рецепторов домперидона отмечалось снижение повреждений слизистой оболочки желудка, снижение готовности к бариевому и карбахолиновому спазму, снижение летальности в острый период инфаркта миокарда. Таким образом, применение домперидона у белых беспородных крыс-самцов после коронароокклюзии способствовало уменьшению проявлений желудочно-кишечных осложнений при инфаркте миокарда.

Средство для коррекции абдоминальных осложнений при инфаркте миокарда.

Таблица 1Влияние ондансетрона на состояние слизистой оболочки желудка через 3 и 7 дней после коронароокклюзииживотныеПовреждения слизистой оболочки желудка, %гиперемияэрозииязвыинтактные---На фоне 3-х дневного ИМ1007050На фоне 3-х дневного ИМ и введения ондансетрона903039На фоне 7-дневного ИМ10073100На фоне 7-дневного ИМ и введения ондансетрона первые 3 дня362440Таблица 2Влияние ондансетрона на изменение показателей сократимости изолированного отрезка тонкого кишечника в динамике инфаркта миокардаживотныеПоказатель, мм Исходный тонусБариевый спазмКарбахолиновый спазминтактные3,9±0,899,5±1,0819,8±1,37На фоне 3-х дневного ИМ2,29±0,2625,5±2,638,5±2,14На фоне 3-х дневного ИМ и введения ондансетрона2,0±0,246,5±0,9934,75±2,81На фоне 7-дневного ИМ1,6±0,2729,5±2,732,3±3,73На фоне 7-дневного ИМ и введения ондансетрона первые 3 дня1,9±0,396,3±0,4235,7±4,88

Таблица 3Влияние домперидона на состояние слизистой оболочки желудка через 3 и 7 дней после коронароокклюзииживотныеПовреждения слизистой оболочки желудка, %гиперемияэрозииязвыинтактные---На фоне 3-х дневного ИМ1007050На фоне 3-х дневного ИМ и введения домперидона711342На фоне 7-дневного ИМ10073100На фоне 7-дневного ИМ и введения домперидона3017,350Таблица 4Влияние домперидона на изменение показателей сократимости изолированного отрезка тонкого кишечника в динамике инфаркта миокардаживотныеПоказатель, ммИсходный тонусБариевый спазмКарбахолиновый спазминтактные3,9±0,899,5±1,0819,8±1,37На фоне 3-х дневного ИМ2,29±0,2625,5±2,638,5±2,14На фоне 3-х дневного ИМ и введения домперидона3,7±0,7719,5±1,2320,8±2,09На фоне 7-дневного ИМ1,6±0,2729,5±2,732,3±3,73

Предложено: средство для коррекции абдоминальных осложнений при инфаркте миокарда (в острый период). Средство представляет собой ондасетрон или домперидон. Изобретение снижает частоту встречаемости гиперемии, улучшает показатели сократимости тонкого кишечника, способствует снижению летальности в острый период инфаркта миокарда. 4 табл., 6 ил.

Применение ондасетрона или домперидона в качестве средства для коррекции абдоминальных осложнений в острый период инфаркта миокарда.