СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА ЯИЧНИКОВ Российский патент 2012 года по МПК A61N5/10 A61K31/282 A61K31/337 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении рака яичников.

Рак яичников - ведущая причина смерти среди опухолей женской репродуктивной системы. Традиционным способом лечения первичного рака яичников в настоящее время является комбинированный метод, включающий операцию и химиотерапию (XT). Пять лет после комбинированного лечения выживают 20-30% больных, более чем в 70% случаев после первичной терапии в течение 2 лет возникают рецидивы заболевания, которые являются причиной смерти этих больных.

Общепринятым лечением рецидивов признана химиотерапия II линии. В последнее время наиболее широкое применение при рецидивах рака яичников в качестве II линии химиотерапии имеют таксаны (таксол, паклитаксел, доцетаксел, интаксел) в комбинации с препаратами платины (цисплатин, карбоплатин). Таксаны используются в дозах 135-175 мг/м², курсовые дозы карбоплатина рассчитываются по клиренсу креатинина. Рекомендовано также применение таксотера в дозе 75-100 мг/м² в виде внутривенной инфузии в сочетании с цисплатином в дозе 75 мг/м², использование топотекана как в виде монохимотерапии, так и в комбинации с карбоплатином. Применяются гемцитабин, этопозид, винорельбин и другие препараты, чаще всего в сочетании с цисплатином или карбоплатином. При лечении рецидивов рекомендуется проведение 6 курсов химиотерапии с интервалом в 3-4 недели. Частота объективного эффекта, по данным различных авторов, варьирует от 24% до 40% при средней продолжительности жизни больных от 8 до 10,4 мес. [Харитонова Т.В. Современная онкология, 2002, Том 4, №3, с.].

Известна технология лечения больных злокачественными опухолями яичников, в том числе больных с рецидивами заболевания, с применением наряду с химиотерапией субтотального облучения тела (СТОТ) [Юркова Л.Е. Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук «Системная лучевая терапия в комбинированном лечении больных распространенным раком яичников», Санкт-Петербург, 2000, 41 с.]. В основе этого метода использовано положение о том, что СТОТ в результате облучения большого объема тела приводит к множественным нелетальным радиационным повреждениям в клетках нормальных тканей, которые требуют репарации с участием лимфоцитов. За счет этого в организме создаются условия для перераспределения ресурса лимфоцитов, выполняющих морфообразовательную функцию, прежде всего, в отношении опухоли. Отвлечение части этого ресурса на собственную репарацию, снижает пролиферативный потенциал злокачественной ткани. На этом фоне прямое действие химиотерапевтического агента на злокачественные клетки оказывается более эффективным.

СТОТ выполняли в лечении 37 больных с рецидивами рака яичников в виде одного курса с разовой дозой 0,1 Гр и суммарной - 1,0 Гр, затем проводили 6 курсов химиотерапии препаратами тиофосфамид и 5-фторурацил. В результате были существенно улучшены непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с контрольной группой, которую составили 127 больных с рецидивами, леченных только химиотерапевтическими курсами тиофосфамидом и 5-фторурацилом. Частота объективного эффекта возросла с 41,7% до 62,2%, трехлетняя выживаемость в группе с применением СТОТ достигла 16,2%, пятилетняя - 10,8% при нулевых значениях соответствующих показателей в контрольной группе.

Положительный опыт применения однократного СТОТ в терапии рецидивов рака яичников послужил основанием для исследования повторных циклов СТОТ в лечении данной категории больных. Нами был разработан способ лечения рецидивов рака яичников, заключающийся в том, что непосредственно перед каждым курсом химиотерапии осуществляли СТОТ полем от купола диафрагмы до стоп ежедневно, 1 раз в день в дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 0,8 Гр и такое комбинированное воздействие повторяли с интервалом 2-3 мес до достижения ремиссии или суммарной дозы СТОТ не более 1 Зв [Патент РФ №2273502, МКИ A61N 5/10]. Клиническое применение этого способа лечения позволило достичь эффекта в 83,3% наблюдений по сравнению с частотой клинического эффекта при традиционной химиотерапии, равной 33,3%. Этот способ является наиболее близким к предлагаемому и взят нами в качестве прототипа.

В дальнейшем при прослеживании пролеченных этим способом больных мы обратили внимание на то, что достигнутый клинический эффект в виде ремиссии или стабилизации опухолевого процесса у одних больных длился 10-14 мес, у других - не более 4,5 мес. При анализе клинического материала было установлено, что достаточно высокая продолжительность безрецидивного периода отмечалась в тех случаях, когда рецидив заболевания выражался в виде опухолевых очагов, локализованных, преимущественно, в области малого таза. Напротив, при наличии даже мелких очагов опухоли, не только в малом тазу, а и за его пределами, например, в поясничных или паховых лимфатических узлах, в культе большого сальника, в верхних отделах брюшной полости, т.е. при распространенном рецидиве заболевания, не удавалось достичь длительного эффекта от проведенных повторных курсов СТОТ и XT. Тщательный анализ наблюдений с короткой и длительной ремиссией позволил нам сделать вывод о том, что различие в продолжительности эффекта лечения вероятно связано с недостаточно выраженным цитостатическим воздействием курсов терапии с длительным интервалом (2-3 мес) между ними при распространенных рецидивах заболевания. Таким образом, при достаточно высокой эффективности способа-прототипа существенным недостатком его является низкая эффективность при локализации опухоли за пределами малого таза.

Настоящее изобретение касается лечения именно этой категории больных.

Технический результат изобретения состоит в увеличении длительности безрецидивного периода у больных с распространенным рецидивом рака яичников за счет введения в схему лечения дополнительных курсов химиотерапии между комбинированными курсами СТОТ и XT.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения рецидивов рака яичников, включающем проведение комбинированных курсов субтотального облучения тела (СТОТ) полем от купола диафрагмы до стоп в разовой дозе 0,1 Гр и химиотерапии (XT), выполняемой непосредственно после СТОТ, согласно изобретению СТОТ выполняют до курсовой дозы 1 Гр, а после каждого комбинированного курса СТОТ и XT дополнительно через 1-1,5 месяца проводят курс XT, после которого через 1-1,5 месяца повторяют весь курс лечения (СТОТ+ХТ+ХТ) до достижения ремиссии или суммарной дозы СТОТ не более 4 Гр, а при отсутствии ремиссии после достижения суммарной дозы СТОТ 4 Гр продолжают только XT с интервалами между курсами 1-2 месяца, при этом все выполняемые в процессе лечения курсы XT проводят препаратами из группы таксанов и производных платины.

Осуществление больным с распространенным рецидивом заболевания и локализацией опухолевых очагов за пределами малого таза СТОТ до курсовой дозы 1 Гр вызывает большее снижение пролиферативного потенциала злокачественной ткани (по сравнению с прототипом), обеспечивая на этом фоне более эффективное прямое действие химиотерапевтического агента на злокачественные клетки.

Проведение дополнительного курса химиотерапии после каждого комбинированного выполнения СТОТ и XT объясняется тем, что СТОТ нежелательно проводить чаще, чем через 2-3 мес. Такое дополнительное воздействие на опухоль и сокращение при этом интервала между курсами лечения до 1-1,5 мес позволяет усилить цитостатическое действие на опухолевые клетки и повысить эффективность лечения.

Продолжение XT в тех случаях, когда в результате проведенного комбинированного лечения все же не достигнута ремиссия, а подведенная суммарная поглощенная доза облучения уже равна 4 Гр, превышение которой может привести к развитию лучевой болезни и усилению токсичности, как нами показано, способствует увеличению частоты ремиссий и их продолжительности.

Использование для осуществления XT современных и более эффективных препаратов из групп таксанов и платины также приводит к улучшению результатов лечения.

Сущность способа заключается в следующем: больной после установления диагноза - распространенный рецидив рака яичников проводят СТОТ в объеме от купола диафрагмы до стоп с разовой дозой 0,1 Гр и курсовой дозой 1 Гр. СТОТ осуществляют ежедневно в течение 10 рабочих дней и сразу после его завершения проводят курс химиотерапии препаратами из группы таксанов (таксол, паклитаксел, интаксел) в дозе 175 мг/м² и производных платины (карбоплатин или параплатин с расчетом дозы по клиренсу креатинина, цисплатин в дозе 75 мг/м²). Затем через 1-1,5 месяца осуществляют дополнительный курс химиотерапии по той же схеме. Следующая комбинация СТОТ+XT+XT выполняется вновь через 1-1,5 мес. Такое лечение при наличии положительной динамики в течение заболевания длится до достижения ремиссии или суммарной дозы СТОТ 4 Гр. В тех случаях, когда суммарная доза облучения уже равняется 4 Гр, но ремиссия не достигнута, продолжают курсы XT с интервалами между ними 1-2 мес и осуществляют их до достижения ремиссии.

Сущность способа поясняется следующими примерами.

Пример №1. Больная П., 44 лет поступила в отделение радиохирургической гинекологии ФГУ РНЦРХТ 18.10.06 с диагнозом: Рак яичников, стадия - III T3cN0M0. Комбинированное лечение с января 2006 г. Рецидив заболевания.

Из анамнеза: Диагноз рака яичников установлен в октябре 2005 г. В МСЧ-122 14 ноября 2005 г. выполнена операция - Надвлагалищная ампутация матки с придатками и большим сальником. Гистологически (К-182082-91): "Серозная низкодифференцированная аденокарцинома яичников с метастазами в большой сальник". Больная для дальнейшего лечения была направлена в ФГУ РНЦРХТ, где с 27.01.06 г. по 26.05.06 г. (и/б №137) получила 6 курсов химиотерапии препаратами таксол по 255 мг и параплатин по 690 мг.

В результате проведенного первичного лечения 23.06.2006 г. достигнута частичная ремиссия. В малом тазу и брюшной полости опухолевые очаги практически исчезли, лишь в дугласовом пространстве пальпировался узел 5×5 мм и по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) определялся увеличенный паракавальный лимфатический узел 12×8 мм. В процессе лечения опухолевый маркер СА-125 снизился с 610 Е/мл до 61 Е/мл.

При поступлении в ФГУ РНЦРХТ 18.10.06 г. (и/б 2882) во время гинекологического осмотра в малом тазу справа от культи шейки матки был обнаружен опухолевый узел размерами 45×35×20 мм и отмечен рост опухолевого узла в дугласовом пространстве с 5×5 мм до 50×40×20 мм. По данным МРТ выявлен увеличенный медиастинальный лимфатический узел - 25×10 мм, отмечен рост паракавального узла до 42×24 мм и появление нового метастатически измененного паракавального лимфатического узла размером 31×15 мм. Постоянно отмечалась субфебрильная температура тела. Опухолевый маркер СА-125 вырос с 61 Е/мл до 1627 Е/мл, т.е. зарегистрирован распространенный рецидив заболевания с выходом опухолевого процесса за пределы малого таза.

Учитывая распространенность опухолевого процесса, было принято решение выполнить комбинированное лечение, включающее два системных цитостатических воздействия, - СТОТ и XT с дополнительными курсами XT между комбинированными циклами. СТОТ проведен с 18.10.06 по 31.10.06 на гамма-терапевтическом аппарате РОКУС-М двумя передне-задними полями от купола диафрагмы до стоп при РИП 170 см в подвижном режиме с сектором ротации 346°- 60° и скоростью ротации 0,8 град/сек. Облучение выполняли ежедневно 10 рабочих дней в разовой дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 1,0 Гр. 02.11.06 проведен курс химиотерапии препаратами паклитаксел (300 мг) и карбоплатин (650 мг). Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

При повторной госпитализации 04.12.06 (и/б 3767) и обследовании была отмечена некоторая положительная динамика в виде уменьшения опухолевого очага в малом тазу (справа от культи шейки матки) с 45×35×20 до 35×25×20 мм, улучшения общего состояния, нормализации температуры тела, которая до лечения была субфебрильной. Опухолевые очаги в дугласовом пространстве и в лимфатических узлах в размерах не изменились. Маркер СА-125 снизился до 1194 Е/мл. В плане продолжения лечения 06.12.06 г. больной был проведен дополнительный курс химиотерапии препаратами паклитаксел (300 мг) и карбоплатин (650 мг). Курс лечения перенесла хорошо, выписана с рекомендациями явки на осмотр через месяц.

Повторная госпитализация в ФГУ РНЦРХТ 15.01.07 г. (и/б 116). Больная отмечает дальнейшее улучшение общего состояния. При гинекологическом осмотре обнаружено уменьшение опухолевого очага в дугласовом пространстве с 50×40×20 до 40×40×20 мм. Уровень опухолевого маркера снизился до 940 Е/мл. Учитывая продолжающуюся положительную динамику, было решено повторить комбинацию СТОТ и химиотерапии. С 17.01.07 по 30.01.05 г. проведен СТОТ в тех же режимах, а 02.02.07 г. - курс химиотерапии препаратами паклитаксел (300 мг) и карбоплатин (650 мг). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии 05.02.07 г.

При госпитализации 12.03.07 г. (и/б 1033) самочувствие больной хорошее, жалоб не предъявляет. При осмотре отмечено дальнейшее уменьшение опухолевых очагов: в дугласовом пространстве - с 40×40×20 до 35×30×20 мм, в малом тазу справа - с 35×25×20 до 30×20×20 мм, что подтверждено данными ультразвукового исследования, которое показало уменьшение размеров паракавальных лимфатических узлов с 42×24 до 30×20 мм и с 31×15 до 25×15 мм. Маркер СА-125 снизился с 940 Е/мл до 470 Е/мл. 14.03.07 г. проведен дополнительный курс химиотерапии препаратами паклитаксел (300 мг) и карбоплатин. (650 мг). Выписана 20.03.07 г. с рекомендациями явки на осмотр через месяц.

Повторная госпитализация в ФГУ РНЦРХТ 20.04.07 г. (и/б 1531). Поступила без жалоб, в удовлетворительном состоянии для продолжения лечения. СА-125 - 300 Е/мл. Опухолевые узлы в малом тазу: справа - 30×20×15 мм, в дугласовом пространстве - прежних размеров. Лимфатические узлы паракавальные - прежних размеров, но уменьшился в размерах медиастинальный лимфатический узел с 25×10 до 14×9 мм. Целесообразно было продолжить комбинированное лечение. С 23 04.07 по 10.05.07 г. проведен СТОТ, а 14.05.07 г. - курс химиотерапии препаратами паклитаксел (300 мг) и карбоплатин (650 мг). Выписана в удовлетворительном состоянии 17.05.07 г.

При госпитализации 18.06.07 г. (и/б 2179) самочувствие больной хорошее, жалоб не предъявляет.При осмотре отмечено дальнейшее уменьшение опухолевых очагов: в дугласовом пространстве - до 30×20×15 мм, в малом тазу справа осталась плоская площадка - 20×20×10 мм. По данным УЗИ медиастинальный лимфатический узел - практически нормальных размеров (9×7 мм), паракавальные уменьшились до 20×10 мм и 14×9 мм. Уровень СА-125 снизился до 127 Е/мл. 25.06.07 г. проведен дополнительный курс химиотерапии препаратами паклитаксел (300 мг) и карбоплатин (650 мг). Выписана 29.06.07 г. с рекомендациями явки на осмотр через месяц.

Повторная госпитализация в ФГУ РНЦРХТ 26.07.07 г. (и/б 2397). "Жалоб при поступлении не предъявляла. При обследовании в малом тазу пальпировался лишь небольшой тяж 15×10×5 мм в дугласовом пространстве и плоская бугристость справа от культи шейки - до 15×10×10 мм. По данным УЗИ отмечены паракавальные лимфатические узлы 12×9 мм и 10×6 мм. Уровень СА-125 снизился до 60 Е/мл. Принято решение о проведении еще одного комбинированного курса СТОТ и XT, что и осуществлено: СТОТ с 30.07.07 по 10.08.07 г., a XT - 13.08.07 г. по той же схеме. Выписана в удовлетворительном состоянии 16.08.07 г.

При госпитализации 18.09.07 г. (и/б №2583) в малом тазу пальпировался плотный тяж в дугласовом пространстве 10×10×5 мм. По данным УЗИ других образований в малом тазу и брюшной полости, увеличенных лимфатических узлов не обнаружено. СА-125 равнялся 45 Е/мл. Учитывая, что имелась выраженная положительная динамика течения заболевания, но ремиссия еще не была достигнута, а суммарная доза от проведенных курсов СТОТ составила 4 Гр, было решено продолжить лечение только курсами химиотерапии. 20.09.07 г. проведен курс XT препаратами паклитаксел (300 мг) и карбоплатин (650 мг). Больная выписана в удовлетворительном состоянии 24.09.07 г.

Обследование в стационаре проведено 01.11.07 г. (и/б 2931). По данным осмотра и УЗИ тяж в дугласовом пространстве уменьшился до 10×5×5 мм. Уровень СА-125 равнялся 37 Е/мл. Решено 05.11.07 г. провести еще курс XT по той же схеме. Выписана домой 09.11.07 г.

При амбулаторном обследовании 17.12.07 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевых очагов не выявлено. СА-125 достиг нормы и составил 15 Е/мл. Состояние больной расценено как состояние ремиссии.

Заключение: В связи с достижением ремиссии дальнейшее лечение не показано, рекомендовано наблюдение каждые 1-2 месяца.

При дальнейшем наблюдении данных за рецидив заболевания выявлено не было, ремиссия продолжалась до июня 2009 г. 22.06.09 г. при гинекологическом осмотре в дугласовом пространстве вновь отмечено появление опухолевого очага 35×20×10 мм, а по данным УЗИ - выявлена цепочка тазовых лимфатических узлов слева размерами 42×24 мм. Установлен второй рецидив заболевания, таким образом, ремиссия в результате лечения по предлагаемому способу продолжалась 16 мес. Лечение по поводу второго рецидива пациентка получала в Городском онкологическом диспансере.

Для сравнения приводим историю болезни (№443) больной О. от 08.02.05 г. с аналогичной стадией рака яичников (T3cN0M0, III стадия) и аналогичным первичным лечением в ФГУ РНЦРХТ (операция и 6 курсов химиотерапии таксолом и параплатином). Больная поступила по поводу распространенного рецидива заболевания, который выражался наличием опухолевых очагов в малом тазу 60×50×50 мм и в культе большого сальника 80×60×20 мм и высоким уровнем СА-125 - 455 Е/мл. Был проведен курс комбинированного лечения: с 14.02.05 г. по 24.02.05 г. - СТОТ в разовой дозе 0,1 Гр и курсовой дозе 0,8 Гр и с 28.02.05 г. по 04.03.05 г. - XT препаратами карбоплатин в суммарной дозе 600 мг и этопозид в дозе 600 мг (по способу-прототипу). При повторном поступлении 20.05.05 г. (и/б №1787) отмечено уменьшение опухолевых очагов в малом тазу до 40×30×15 мм и в культе большого сальника до 40×20×20 мм. СА-125 снизился до 67 Е/мл. Установлена стабилизация опухолевого процесса. Продолжено комбинированное лечение, с 23.05.05 г. по 01.06.05 г. выполнен СТОТ в курсовой дозе 0,8 Гр и с 06.06.05 г. по 10.06.05 г. проведен курс XT карбоплатином (600 мг) и этопозидом (600 мг). При амбулаторном обследовании 21.07.05 г. у больной отмечено нарастание положительного эффекта от лечения: по данным осмотра и УЗИ не обнаружен опухолевый очаг в культе большого сальника, СА-125 - 45 Е/мл. При плановой госпитализации через 3 мес. - 09.09.05 г. (и/б №2994) для продолжения лечения. У больной в результате обследования был выявлен рецидив заболевания, который выражался в росте опухолевого узла в малом тазу до 65×50×50 мм, появлении асцита (эвакуировано 7 л), повышении уровня СА-125 до 397 Е/мл. Таким образом, установлен второй рецидив заболевания. Заключение: продолжительность безрецидивного периода у больной составила менее 4 мес.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 6 больных с распространенным рецидивом заболевания, в результате у 5 больных была достигнута полная или частичная ремиссия, у 1 - стабилизация опухолевого процесса, т.е. эффект был отмечен практически у всех больных. На данный момент средняя длительность безрецидивного периода составила 11,9 мес.

В способе-прототипе клинический эффект достигнут в 5 из 6 случаев (83%), но за счет различной степени распространения опухолевого процесса (у 3 больных опухолевые очаги локализовались только в малом тазу, у 3 - и за его пределами) средняя длительность безрецидивного периода составила лишь 5,9 мес.

Предлагаемый способ лечения по сравнению с известными, в том числе с прототипом, имеет преимущество, состоящее в том, что позволяет существенно (практически в 2 раза) повысить длительность безрецидивного периода у этой тяжелой категории больных.

Предлагаемый способ лечения разработан в отделении радиохирургической гинекологии ФГУ РНЦРХТ и прошел клиническую апробацию в лечении 6 больных с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рецидивов рака яичников. Для этого проводят комбинированные курсы субтотального облучения тела (СТОТ) и химиотерапии (XT). При этом СТОТ выполняют полем от купола диафрагмы до стоп в разовой дозе 0,1 Гр до курсовой дозы 1 Гр. XT выполняют непосредственно после СТОТ. После каждого комбинированного курса СТОТ и XT дополнительно через 1-1,5 месяца проводят курс XT. После этого через 1-1,5 месяца повторяют весь курс лечения (СТОТ+ХТ+ХТ) до достижения ремиссии или суммарной дозы СТОТ не более 4 Гр. При отсутствии ремиссии после достижения суммарной дозы СТОТ 4 Гр продолжают только XT с интервалами между курсами 1-2 месяца. При этом все выполняемые в процессе лечения курсы XT проводят препаратами из группы таксанов и производных платины. Способ обеспечивает увеличение случаев ремиссий и продолжительности безрецидивного периода у больных за счет усиления цитостатического действия на опухолевые клетки вследствие введения в схему лечения дополнительных курсов химиотерапии между комбинированными курсами СТОТ и XT, а также за счет сокращения интервалов между курсами терапии.

Способ лечения рецидивов рака яичников, включающий проведение комбинированных курсов субтотального облучения тела (СТОТ) полем от купола диафрагмы до стоп в разовой дозе 0,1 Гр и химиотерапии (XT), выполняемой непосредственно после СТОТ, отличающийся тем, что СТОТ выполняют до курсовой дозы 1 Гр, а после каждого комбинированного курса СТОТ и XT дополнительно через 1-1,5 месяца проводят курс XT, после которого через 1-1,5 месяца повторяют весь курс лечения (СТОТ+ХТ+ХТ) до достижения ремиссии или суммарной дозы СТОТ не более 4 Гр, а при отсутствии ремиссии после достижения суммарной дозы СТОТ - 4 Гр продолжают только XT с интервалами между курсами 1-2 месяца, при этом все выполняемые в процессе лечения курсы XT проводят препаратами из группы таксанов и производных платины.