СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ С ОТДАЛЕННЫМИ МЕТАСТАЗАМИ Российский патент 2010 года по МПК A61N5/06 A61B17/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении первичного рака яичников и рецидивов заболевания с отдаленными метастазами за пределами брюшной полости.

Традиционным способом лечения первично-распространенного рака яичников в настоящее время является комбинированный метод, включающий операцию и химиотерапию, а при лечении рецидивов заболевания используется, как правило, только химиотерапия [«Вместе против рака», 2006, №1, с.23-33]. В отдельных случаях в лечении первичных больных и больных с рецидивами применяется локальная лучевая терапия.

Операцией выбора при раке яичников III-IV стадий считается надвлагалищная ампутация матки с придатками и большим сальником, однако, на практике в силу распространенности опухолевого процесса нередко выполняется лишь циторедуктивная операция. Химиотерапия проводится в виде 6-9 курсов преимущественно препаратами платины, таксанами, алкилирующими агентами.

Результаты современного химиохирургического лечения остаются весьма ограниченными. Частота объективного эффекта (полная ремиссия, частичная ремиссия, стабилизация опухолевого процесса), по данным различных авторов, составляет 24-60% при средней продолжительности жизни больных 8-24 мес. [Русский медицинский журнал, спец. выпуск «Онкология», 1998, Т.6, №10, с.671-676]. Показатели пятилетней выживаемости больных распространенным раком яичников варьируют от 5 до 25% [Материалы IX Российского онкологического конгресса, Москва, 2005, с.22-24].

Лучевая терапия рака яичников имеет длительную предысторию и в настоящее время с определенным успехом используется в комбинации с операцией и химиотерапией лишь в лечении локализованных форм, в основном, при I-II стадиях заболевания в виде равномерного облучения малого таза [Тез. II съезда онкологов стран СНГ.- Киев. - 2000. - с.1027: Eur. J. of Cancer 1997, V.33 (1), P.12-19]. При III стадии заболевания применение локальной лучевой терапии, по мнению ряда авторов, возможно в случаях микроскопических или минимальных макроскопических опухолевых остатков после радикальных операций, когда облучение малого таза и брюшной полости проводится в адъювантных суммарных дозах не более 20-30 Гр в сочетании с химиотерапией [Eur. J. Gynaecol Oncol., 1993, V.14(9), P.133-139; Radiother Oncol., 1993, V.26(l), Р.26-32]. Однако средняя продолжительность жизни больных даже с минимальными остатками опухоли не превышает 26 месяцев, что объясняется высокой частотой осложнений и в связи с этим недостаточной дозой облучения [Int. J. Radiat. Ongol. Biol. Phys., 1991, V.20(4), P.661-665]. В большинстве же случаев рака яичников III-IV стадий, в силу высокой степени распространения опухолевого процесса, невозможно выполнение радикальной операции. Операция носит циторедуктивный характер и требуется облучение всей брюшной полости в туморицидных дозах. Как показала клиническая практика, низкая толерантность органов брюшной полости чаще всего не позволяет это осуществить. В 30-40% наблюдений лучевую терапию вынужденно прекращают либо ограничиваются облучением малого таза [Int. J. Radiat. Ongol. Biol. Phys., 1991, V.21(9), P.835-845; Eur. J. Gynaecol Oncol., 1993, V.14(9), P.133-139; Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1999, V.128(6), P.617-665]. При этом пятилетняя выживаемость больных после операции, облучения и химиотерапии колеблется от 2,5 до 8,8%. Авторы приходят к мнению, что лучевая терапия при раке яичников III-IV стадий может выполнять лишь роль консолидирующего лечения при микроскопических опухолевых остатках.

Учитывая неудовлетворительные результаты традиционного химио-хирургического лечения и ограниченные возможности локального облучения при раке яичников, продолжаются поиски новых вариантов комбинированного лечения этой тяжелой категории больных.

В последние годы в ряде клиник изучается методика применения локальной лучевой терапии в качестве заключительного компонента комбинированного лечения рака яичников III-IV стадий после выполнения циторедуктивной операции, 4-6 курсов химиотерапии таксанами и/или препаратами платины и операции «Sekond-look» [Ann. Oncol., 1996, V.7(1), P.65-70; Cancer J. Sci. Am., 1997, V.3(6), Р.358-363]. На лучевую терапию отбираются больные, находящиеся, практически, в состоянии ремиссии. Выполняется облучение брюшной полости в суммарной дозе 25-30 Гр. Однако в 30-40% наблюдений лучевую терапию завершить не удается в связи с осложнениями со стороны органов желудочно-кишечного тракта и гематологической токсичностью. Пятилетняя выживаемость больных с разными стадиями (I-IV) заболевания при данной методике лечения составляет 11-33%, при этом в разработку не включаются пациенты с опухолевыми остатками после первой операции 3 см и более, в то время как при III и особенно IV стадии, таких больных большинство.

Наиболее близким к предлагаемому является способ комплексного лечения диссеминированного рака яичников с применением хирургического вмешательства, полихимиотерапии и локальной лучевой терапии [Ю.М.Крейнина «Современная лекарственная и автоматизированная лучевая терапия местнораспространенных и диссеминированных форм рака яичников». Автореф. канд. дисс., Москва, 1999, 28 с] (прототип). Среди 110 пролеченных больных 72% имели III-IV стадии заболевания. Все больные после операции получали полихимиотерапию препаратами платины и таксанами, по окончании которой у 49,3% были остаточные опухолевые очаги более 5 см в малом тазу, в подкожной клетчатке, в культе большого сальника, в брюшной полости или обширная диссеминация по брюшине с формированием асцита.

Лучевая терапия выполнялась дистанционно на аппарате РОКУС-АСПЕКТ. Облучалась не вся брюшная полость, а конкретные очаги опухоли. Максимальное соответствие терапевтического изодозного контура форме и объему облучаемой опухоли достигалось с помощью компьютерного выбора планов облучения в условиях многоцентрового статического и подвижного облучения с использованием радиационных пучков различных размеров. Суммарные поглощенные дозы составили: на опухолевые очаги, расположенные в малом тазу, 30-40 Гр, на переднюю брюшную стенку и париетальную брюшину - 20-30 Гр, на множественные очаги опухоли более 3 см в малом тазу и брюшной полости, а также на конгломераты более 6 см в брюшной полости - 20-30 Гр. При остаточной опухоли в дугласовом пространстве, культе шейки матки или влагалище выполнялась внутриполостная лучевая терапия на аппарате АГАТ-ВУ в дозе до 30 Гр.

Лучевая терапия либо последовательно комбинировалась с химиотерапией по схемам CAP/CP (препараты платины, доксорубицин, циклофосфан/платина, циклофосфан), Т (таксаны), TP (таксаны, платина), либо облучение и химиотерапия выполнялись одновременно с использованием нетрадиционных режимов дробления курсовой дозы таксола и платины.

Сочетанное применение лучевой и химиотерапии у больных распространенным раком яичников с наличием крупных опухолевых очагов и диссеминации в брюшной полости позволило добиться положительного эффекта у 15 из 23 (65,2%) больных, которым традиционно проводится лишь симптоматическое лечение. При этом частичная ремиссия достигнута у 4 (17,4%), стабилизация опухолевого процесса - у 11 (47,8%) больных. В 8 (34,8%) наблюдениях эффекта не было, отмечено прогрессирование заболевания. При прослеживании больных установлено, что одногодичная выживаемость составила 33,3%, двухлетняя - 18,3%. Для сравнения традиционное лечение подобных больных без лучевой терапии позволяет достичь одногодичной выживаемости 31,6%, двухлетней - 11,4%.

Таким образом, несмотря на отмеченный непосредственный эффект применения лучевой терапии при раке яичников III-IV стадий, сравнительно небольшое количество наблюдений не позволяет установить статистически достоверного преимущества отдаленных результатов. Кроме того, проведение химиолучевого лечения сопровождалось большим количеством осложнений: со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота/рвота в 83,3%, диарея в 38,3%), угнетение гемопоэза (анемия в 71,7%, лейкопения в 73,3%, тромбоцитопения в 41,6%), нарушение функции почек - у 41,7% больных.

Задача настоящего изобретения - увеличение продолжительности жизни больных и снижение числа осложнений за счет использования в схеме лечения тотального облучения тела (ТОТ) больной.

Эта задача решена тем, что в известном способе лечения распространенного рака яичников с отдаленными метастазами, включающем хирургическое вмешательство в доступном объеме, химиотерапию и лучевую терапию, согласно изобретению лучевую терапию осуществляют путем тотального облучения тела в сочетании с локальным на манифестированные опухолевые очаги, причем ТОТ выполняют через 10-14 дней после хирургического вмешательства на линейном ускорителе электронов 2 раза в неделю в разовой дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 1,0 Гр путем последовательного ротационного и статического облучения переднезадними полями, при этом ротационное облучение выполняют при размещении больной непосредственно под изоцентром облучателя (фиг.1) с углом ротации α, определяемым по формуле

α=2arc ctg (2 (L+P₀)/A),

где А - рост больной;

L - расстояние от изоцентра до середины переднезаднего размера больной,

Р₀ - половина переднезаднего размера больной на уровне середины ее тела,

статическое облучение осуществляют с использованием клиновидного фильтра, направляя основание его к середине тела больной (фиг.2), при этом углы наклона консоли от вертикали (β) со стороны нижних конечностей и со стороны головы облучаемой больной определяют по формуле

β=Arc tg (A/4(L+P)),

где Р - половина переднезаднего размера больной на уровне входа статического поля облучения,

отпускаемую дозу D с каждого поля рассчитывают индивидуально по формуле

D=Dr(1-((R+L+P)/(R+(L+P)/tg β))²),

где Dr - доза, отпускаемая с ротационного поля,

R - расстояние от источника до центра ротации,

локальную лучевую терапию на манифестированные очаги осуществляют одновременно или непосредственно после ТОТ в режиме среднего или обычного фракционирования с разовыми дозами соответственно 3 Гр или 2 Гр и суммарными дозами от 40 Гр до 50 Гр, а химиотерапию выполняют через 1-2 мес. после окончания лучевой терапии традиционно применяемыми препаратами (алкилирующие агенты, препараты платины) в виде 6-9 курсов с интервалами между ними 2-3 мес.

Несмотря на то, что в последние годы ТОТ находит применение в онкологии, в частности, при лечении неоперабельного рака легких, злокачественных лимфом Ходжкина поздних стадий, при лечении распространенного рака яичников ТОТ не использовался. Это вызвано, на наш взгляд, общим мнением о бесперспективности лучевого лечения при этой патологии, поскольку, как было сказано выше, при раке яичников III-IV стадий опухолевый процесс распространяется по всей брюшной полости и за ее пределами, облучение же указанной зоны в туморицидных дозах практически невозможно в связи с низкой толерантностью органов брюшной полости и костного мозга. Как показывает клинический опыт, в 30-40% наблюдений лучевую терапию вынужденно прекращают в связи с выраженными осложнениями со стороны органов желудочно-кишечного тракта и гематологической токсичностью. При этом пятилетняя выживаемость больных после операции, облучения и химиотерапии колеблется от 2,5 до 8,8%.

В 90-е годы в отдельных исследованиях были предприняты попытки использования лучевой терапии при раке яичников III-IV стадий после операции и нескольких курсов химиотерапии на единичные остаточные опухолевые очаги (например, в способе-прототипе) или фактически в состоянии клинической ремиссии. Однако существенного увеличения продолжительности жизни больных достигнуто не было, а число осложнений как со стороны желудочно-кишечного тракта, так и органов кроветворения, оставалось значительным. В последние 10 лет количество исследований по применению лучевой терапии в лечении больных раком яичников резко сократилось, и онкологами был сделан выбор в пользу комбинации хирургического вмешательства лишь с химиотерапией.

В РНЦ РХТ Росмедтехнологий (ранее ЦНИРРИ) в течение нескольких десятилетий проводилось изучение воздействия на живой организм тотального облучения, в том числе при наличии онкопатологии. Ученые считают, что отличительной особенностью ТОТ от других видов лучевой терапии является то, что прямое воздействие радиации на опухоль, метастатические очаги и отдельные опухолевые клетки сопровождается полным облучением кроветворной и лимфоидной систем. При этом терапевтический эффект ТОТ может обеспечиваться как путем непосредственного радиационного воздействия на опухолевые клетки, так и по опосредованному механизму, состоящему в сокращении трофического снабжения опухоли недифференцированными лимфоцитами за счет либо частичной ингибиции лимфопоэза, либо отвлечения части трофических клеток от опухоли на регенерацию здоровых тканей организма опухоленосителя, поврежденных в процессе ТОТ. В связи с тем, что, как показали проводимые исследования, ТОТ, в отличие от полихимиотерапии, менее токсичен и достаточно легко переносится больными, в клинике института были сделаны попытки использования ТОТ при лечении онкологических больных с распространенным опухолевым процессом.

Однако широкое применение ТОТ в клинических условиях ограничивается серьезными техническими трудностями, связанными, в первую очередь, с необходимостью получения в теле больного равномерного распределения поглощенной дозы. Это при использовании неподвижных источников излучения требует либо больших помещений для осуществления облучения полями, соизмеримыми с ростом больных (расстояние от источника излучения до облучаемой поверхности тела 4-5 м) и применения блоков-компенсаторов для выравнивания поглощенной дозы (билатеральная схема ТОТ, авторское свидетельство №1769418 А61N 5/10), либо использования движущегося с заданной скоростью под головкой облучателя терапевтического стола (тележки) с пациентом. Но такие условия облучения все же связаны с неравномерностью распределения поглощенной дозы в пределах 5-20%.

В дальнейшем в РНЦ РХТ Росмедтехнологий был разработан новый способ выполнения ТОТ путем ротации источника ионизирующего излучения над пациентом с применением для равномерного распределения поглощенной дозы в теле больного поглотителя излучения [патент РФ №2159131, A61N 5/10 на «Способ тотального облучения тела пациента», БИ №32, 2000 г.]. Предложенный авторами патента способ ТОТ путем ротации источника излучения над пациентом с использованием поглотителя излучения связан с другими трудностями, а именно необходимостью изготовления такого поглотителя (по разработанным авторами формулам) для каждого пациента с учетом его роста и конституции, что длительно и очень трудоемко. Кроме того, изготавливаемый поглотитель ослабляет ионизирующее излучение, что приводит к уменьшению поглощенной дозы облучения и увеличению длительности процедуры, при этом возможно в определенной степени усиление неравномерности распределения дозы излучения в теле больных.

Все сказанное выше очень ограничивает возможности применения ТОТ в медицинской практике, ибо предлагаемые методики выполнения ТОТ доступны лишь крупным научным центрам.

Нами впервые предпринята попытка использования ТОТ в лечении больных раком яичников IV стадии и с распространенными рецидивами заболевания. Предлагаемый нами способ устраняет вышеперечисленные трудности осуществления ТОТ, не требуя больших процедурных помещений и индивидуального изготовления поглотителей ионизирующего излучения, и, вместе с тем, с высокой степенью достоверности обеспечивает равномерное распределение поглощенной дозы в теле больных. Это обеспечивается за счет комбинации ротационного облучения со статическим, причем последнее позволяет компенсировать возникающую при ротационном облучении неравномерность распределения дозы вдоль тела больной.

Использование ТОТ в лечении больных раком яичников, как показали наши наблюдения за пролеченными больными, по эффективности в полной мере заменяет и даже, учитывая высокие отдаленные результаты, превосходит курс химиотерапии и легче переносится больными. Отсутствие серьезных осложнений при проведении ТОТ сделало возможным проведение одновременно или непосредственно после ТОТ локальной лучевой терапии на манифестированные очаги с последующей (через 1-2 мес.) химиотерапией в виде 6-9 курсов. Возможность осуществления комплексного лечения, включающего операцию, ТОТ, локальное облучение и химиотерапию, способствовала увеличению продолжительности жизни больных. Из пяти пролеченных таким способом пациенток с IV стадией первичного рака яичников или с распространенным рецидивом заболевания три прожили более 2 лет, одна - 4 года 5 мес., а одна живет 17 лет и продолжает наблюдаться.

Поскольку ТОТ, как свидетельствуют полученные нами результаты, оказывается более эффективным способом лечения по сравнению с курсом химиотерапии за счет, как было отмечено выше, комбинации прямого цитостатического воздействия на опухоль и опосредованного системного воздействия через систему лимфопоэза, даже однократное применение ТОТ позволяет в дальнейшем использовать менее токсичные схемы химиотерапии с возможностью их повторения, обеспечивая тем самым длительный контроль опухолевого процесса, предупреждая возможность рецидивирования. Использование же химиотерапии непосредственно после хирургического вмешательства, а тем более в сочетании с локальной лучевой терапией, сопровождается выраженными гематологическими реакциями (анемией, лейко- и тромбоцитопенией) и осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта, что нередко препятствует продолжению комбинированного лечения больных и, тем самым, сокращает продолжительность их жизни.

Применение ТОТ, как показал наш опыт, в лечении больных раком яичников IV стадии с наличием отдаленных метастазов обеспечивает также усиление системного компонента комплексного лечения за счет комбинации системного лучевого и системного химиотерапевтического воздействия.

Режимы осуществления способа лечения распространенного рака яичников с отдаленными метастазами найдены нами опытным путем, а предлагаемые условия выполнения ротационного и статического тотального облучения с использованием приведенных формул позволяют проводить облучение быстро, точно и эффективно.

Сущность способа поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. Больная К., 1922 г.р., и/б №2413, впервые поступила в клинику ЦНИРРИ 23.12.92 г. с диагнозом: Рак яичников с метастазами по брюшине, в поясничные и правые надключичные лимфоузлы, стадия - IV T3cN1M1.

При клиническом обследовании в ЦНИРРИ было обнаружено:

- 25.12.92 г. при гинекологическом осмотре установлено: матка не увеличена, смещена влево бугристым образованием, исходящим из правого яичника и выполняющим малый таз с выходом в брюшную полость с верхней границей на уровне пупка. В дугласовом пространстве - опухолевый узел 3×5 см. В области большого сальника пальпировалась бугристость 8×5 см.

25.12.92 г. при общем осмотре был выявлен конгломерат надключичных лимфатических узлов справа 3×3,5 см;

- 29.12.92 г. по данным УЗИ в малом тазу и брюшной полости обнаружено кистозно-солидное образование 14,4×8 см, исходящее из правого яичника. Вокруг аорты в поясничной области имелся конгломерат лимфатических узлов, каждый из которых был 2,5 см в диаметре.

Лечение начато с хирургического вмешательства. 14.01.93 г. была выполнена операция в объеме - надвлагалищной ампутации матки с придатками с обеих сторон, удаление большого сальника. При ревизии во время операции выявлено: матка и левые придатки не увеличены, без опухоли. Правый яичник превращен в кистозно-солидное образование 18×15×12 см с опухолево-измененной маточной трубой. Обнаружено метастатическое поражение брюшины малого таза и брюшной полости. Большой сальник - плотная бугристая опухоль 10×5×3 см. Забрюшинно на уровне L₃-L₄ имелся плотный, бугристый, несмещаемый конгломерат поясничных лимфатических узлов 5×5 см.

При гистологическом исследовании операционного материала было установлено: «Серозная цистаденокарцинома правого яичника с метастазами в большой сальник, маточную трубу и лимфатические узлы» (№О-85930-37).

Послеоперационный период протекал без осложнений.

При гинекологическом осмотре 02.02.93 г. было отмечено: Культя шейки матки не увеличена. В дугласовом пространстве определялась мелкая бугристость 4×3 см, переходящая в плотный тяж в левом своде, 4×2×2 см. Через переднюю брюшную стенку определялся конгломерат поясничных лимфатических узлов 5×5 см. В надключичной области по-прежнему пальпировался несмещаемый пакет метастатически измененных лимфатических узлов.

Учитывая распространенность опухолевого процесса, было принято решение о проведении сочетано-лучевой терапии, включающей тотальное облучение тела и локальное облучение надключичных и поясничных лимфоузлов.

Тотальное облучение тела осуществлялось с 18.02.93 г. до 23.03.93 г. на линейном ускорителе электронов СЛ 75-5МТ путем последовательного ротационного и статического облучения переднезадними полями 2 раза в неделю в разовой дозе 0,1 Гр и суммарной 1,0 Гр.

Предварительно была проведена предлучевая подготовка.

Перед облучением были замерены топометрические данные больной (фиг.3): рост 160 см, переднезадние размеры тела на уровне центра головы (1) - 16 см, диафрагмы (2) - 19,5 см, центра малого таза (3) - 21,5 см, середины бедра (4) - 13,5 см, на уровне голеностопного сустава (5) - 9 см. Эти данные использованы при определении половины переднезаднего размера на уровне середины тела (Р₀) и в местах входа статических полей облучения (Р) путем линейной интерполяции между двумя ближайшими значениями, при этом Р=10 см и 9,5 см, Р₀=10,5 см.

Затем для подготовки ротационного облучения был определен угол ротации α по формуле

α=2arc ctg (2 (L+P₀)/A),

где А - рост пациентки, равный 160 см;

L - расстояние от изоцентра до поверхности пациентки по вертикали,

Р₀ - половина переднезаднего размера больной на уровне середины тела, полученного путем линейной интерполяции анатомических данных.

В данном примере L+Р₀ равно 84,5 см (74+10,5). При этом биссектриса угла ротации проходит через центр тела больной.

Угол ротации равен α=2arc ctg (2×84,5/160)=93°. Сектор ротационного облучения таким образом ограничен следующими параметрами: от 318,5° (360°-41,5° с учетом перехода сектора ротации через нулевое значение) до 41,5° и составил 93°.

Для планирования статического облучения, также направленного на центр больной, был определен угол наклона консоли ускорителя с использованием стандартного клиновидного фильтра с направлением основания его к середине тела больной, при этом углы наклона консоли от вертикали со стороны нижних конечностей и со стороны головы определяли по формуле

β=Arctg(A/4 (L+P)=Arctg(160/(4(70+10))=26,5°,

где Р - половина переднезаднего размера больной на уровне входа статического поля облучения, также полученного путем линейной интерполяции анатомических данных.

Затем определяли дозу излучения, необходимую для статического облучения по формуле

D=Dr(1-((R+L+P)/(R+(L+P)/tg β))²),

где Dr - доза, отпускаемая с ротационного поля при заданной дозе облучения 0,05 Гр.

При статическом облучении таким образом отпускаемая доза у пациентки со стороны головы при половине переднезаднего размера 10 см составила D=0,05(1-((100+70+10)/(100+(70+10)/tg β))²)=2,65 сГр, а со стороны ног при половине переднезаднего размера в этой зоне 9,5 см - 2,6 сГр.

Тотальное облучение осуществляли на линейном ускорителе электронов путем последовательного ротационного и статического облучения переднезадними полями. Больную располагали на терапевтическом столе так, чтобы центр тела находился непосредственно под изоцентром головки облучателя при вертикальном положении консоли. Облучение начинали в ротационном режиме с сектором качаний от 318° до 42° (с учетом округления до целого значения величины углов). При этом биссектриса угла ротации проходила через центр тела больной. Доза отпускалась из расчета 0,05 Гр на срединную ось в центре тела пациентки спереди и сзади.

Далее проводили облучение в статическом режиме с использованием клиновидного фильтра. При наклоне консоли ускорителя под углом 26,5° осуществляли облучение со стороны ног, затем со стороны головы с отпускаемыми дозами 2,6 сГр и 2,65 сГр соответственно.

Больной с 18.02.93 г. до 23.03.93 г. было проведено 10 сеансов ТОТ в суммарной поглощенной дозе на срединную плоскость тела 1,0 Гр.

Тотальное облучение тела сочеталось с локальным облучением поясничных лимфатических узлов. Облучение проводилось с 24.02.93 г. по 26.03.93 г. на линейном ускорителе электронов СЛ 75-5МТ по традиционной методике: в статическом режиме, передним и заднебоковым полями 6×8 см с разовой дозой 3 Гр 3 раза в неделю до суммарной дозы 42 Гр. Дополнительно с 26.02.93 г. по 19.03.93 г. было осуществлено облучение правых надключичных лимфатических узлов полем 6×6 см в стандартном статическом режиме с разовой дозой 3 Гр в неделю до суммарной дозы 30 Гр.

Лучевую терапию больная перенесла хорошо. Жалоб не было. Отмечена лишь умеренная лейкопения с 19.03.93 г. (2,1×10⁹/л).

Больная была осмотрена гинекологически 26.03.93 г. после завершения облучения. Обнаружено: Культя шейки матки не увеличена. В дугласовом пространстве определялась легкая бугристость без четких контуров. В области поясничных лимфатических узлов пальпировался плоский тяж 2,5×1 см, в зоне надключичных - бугристость 1×1,5 см. Отмечена частичная ремиссия.

29.03.93 г. больная была выписана в удовлетворительном состоянии домой под наблюдение онколога по месту жительства.

Повторное поступление в клинику ЦНИРРИ с 05.05.93 г. по 25.05.93 г., и/б №423. Поступила в удовлетворительном состоянии, без жалоб. При гинекологическом осмотре 06.05.93 г. было выявлено: Культя шейки матки не увеличена, в дугласовом пространстве - легкая бугристость без четких контуров, в области поясничных лимфатических узлов - плоский тяж 2,5×1 см. Надключичные лимфоузлы не пальпировались. Состояние частичной ремиссии сохранялось. По данным УЗИ от 06.05.93 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевых образований не обнаружено, в дугласовом пространстве - лишь рубцовая ткань 2,5×1 см. С 11.05.93 г. по 24.05.93 г. был проведен курс адъювантной химиотерапии по схеме CMF препаратами: циклофосфан по 200 мг в/м ежедневно 14 дней, метотрексат по 25 мг в/м в 1, 5, 9, 13 дни курса и 5-фторурацил по 500 мг в/в в 1 и 8 дни. Химиотерапию перенесла хорошо. С 20.05.93 г. были отмечены умеренная анемия (эритроциты 91×10¹²/л), лейкопения (2,1×10⁹/л) и тромбоцитопения (118×10⁹/л), которые не требовали медикаментозной коррекции. Больная выписана 25.05.93 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

Повторная госпитализация в клинику ЦНИРРИ с 1.07.93 г. по 26.07.93 г., и/б №1407. Пациентка поступила в удовлетворительном состоянии, без жалоб. При гинекологическом осмотре 02.07.93 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевых образований выявлено не было. При общем осмотре 02.07.93 г. надключичные лимфатические узлы не пальпировались. По данным УЗИ от 02.07.93 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевые образования не обнаружены. 02.07.93 г. была установлена полная клиническая ремиссия. С 5.07.93 г. по 18.07.93 г. проведен 2-й курс химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан 2800 мг, метотрексат 100 мг и 5-фторурацил 1000 мг). Химиотерапию пациентка перенесла хорошо. Гематологическая реакция выражалась в лишь умеренной лейкопении (2,3×10⁹/л) и тромбоцитопении (109×10⁹/л). Больная была выписана 26.07.93 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

Повторное поступление в клинику ЦНИРРИ - с 21.10.93 г. по 16.11.93 г. (и/б 2097) без жалоб. Пациентка поступила в удовлетворительном состоянии. При гинекологическом осмотре 22.10.93 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевых образований выявлено не было. При общем осмотре 22.10.93 г. надключичные лимфатические узлы не пальпировались. По данным УЗИ от 29.10.93 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевых образований обнаружено не было. Полная клиническая ремиссия сохранялась. С 1.11.93 г. по 14.11.93 г. был проведен 3-й курс химиотерапии по схеме CMF, больная получила циклофосфан (2800 мг), метотрексат (100 мг) и 5-фторурацил (1000 мг). Химиотерапию перенесла хорошо, лишь с 11.11.93 г. была отмечена умеренная тромбоцитопения (105×10⁹/л), не требующая медикаментозного лечения. Пациентка выписана 16.11.93 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

Повторная госпитализация в клинику ЦНИРРИ была с 14.01.94 г. по 07.02.94 г., и/б №403. Больная поступила в удовлетворительном состоянии, без жалоб. При гинекологическом осмотре 17.01.94 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевых образований выявлено не было, поясничные и надключичные лимфатические узлы не пальпировались. По данным УЗИ от 18.01.94 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевые образования не обнаружены. Ремиссия продолжалась. С 20.01.94 г. по 02.02.94 г. был проведен 4-й курс химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан 2800 мг, метотрексат 100 мг и 5-фторурацил 1000 мг). Химиотерапию больная перенесла хорошо, реакций и осложнений не было, выписана домой 07.02.94 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

Повторное поступление в ЦНИРРИ - с 01.04.94 г. по 22.04.94 г., и/б №1347. Жалоб при поступлении не было. При гинекологическом осмотре 01.04.94 г. и по данным УЗИ от 04.04.94 г. опухолевых очагов в малом тазу и брюшной полости не выявлено, поясничные и надключичные лимфатические узлы не пальпировались. Ремиссия продолжалась. С 05.04.94 г. по 18.04.94 г. был проведен 5-й курс химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан 2800 мг, метотрексат 100 мг и 5-фторурацил 1000 мг). Химиотерапию пациентка перенесла хорошо, реакций и осложнений не было, выписана 22.04.94 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

С 20.06.94 г. по 08.07.94 г. - повторная госпитализация в ЦНИРРИ, и/б №1125. При поступлении жалоб не было. При осмотре 21.06.94 г. и по данным УЗИ от 22.06.94 г. опухолевых очагов в малом тазу и брюшной полости не вывялено, лимфатические узлы не пальпировались, ремиссия продолжалась. В плановом порядке с 23.06.94 г. по 06.07.94 г. был проведен 6-й курс химиотерапии по схеме CMF, больная получила циклофосфан (2800 мг), метотрексат (100 мг) и 5-фторурацил (1000 мг). Химиотерапию перенесла хорошо, реакций и осложнений не было. Выписана 08.07.94 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

В дальнейшем пациентка регулярно 1 раз в 2-3 месяца наблюдалась амбулаторно в ЦНИРРИ. По результатам гинекологических осмотров и УЗИ состояние расценивалось как полная клиническая ремиссия.

При амбулаторном осмотре 16.07.96 г. больная предъявила жалобы на слабость. Пальпаторно и по данным УЗИ был обнаружен опухолевый конгломерат в культе большого сальника 10×8×6 см. Зафиксирован рецидив заболевания. Таким образом ремиссия продолжалась 3 года 1 месяц. Учитывая отпуск в клинике ЦНИРРИ, пациентка была направлена на лечение в Городской онкологический диспансер, где в дальнейшем и наблюдалась. По сообщению родственников больная умерла от генерализации рака яичников 14.06.97 г. Продолжительность жизни от начала лечения составила 4 года 5 месяцев.

ПРИМЕР 2. Больная К., 1939 г.р., и/б №2199, впервые поступила в клинику ЦНИРРИ 29.11.94 г. с диагнозом: Рак яичников IV T3cNxM1. Рецидив после операции и 6 курсов химиотерапии.

Из анамнеза известно:

28.03.90 г. в Городском онкодиспансере (ГОД) выполнена операция - надвлагалищная ампутация матки с придатками и большим сальником по поводу рака яичников (гистологически - «Серозная цистаденокарцинома яичников с метастазами в сальник»). В 1990-1992 гг. больная получила 6 курсов химиотерапии препаратами ТИО-ТЭФ с курсовой дозой 240 мг, 5-фторурацил в дозе 6,0 г и циклофосфан - в дозе 1,0 г. Наблюдалась в ГОД, где при очередном осмотре 24.11.94 г. был обнаружен рецидив рака яичников в виде конгломерата тазовых лимфатических узлов справа 4,5×3,5 см. Больная направлена в ЦНИРРИ для консультации и дальнейшего лечения.

При клиническом обследовании в ЦНИРРИ было обнаружено:

- 09.12.94 г. при гинекологическом осмотре справа от неувеличенной культи шейки матки на стенке малого таза выявлено плотное, бугристое образование 6×6 см, представляющее собой конгломерат тазовых лимфатических узлов;

- 09.12.94 г. при общем осмотре обнаружен конгломерат надключичных лимфатичееких узлов слева 3×3 см;

- 09.12.94 г. по данным УЗИ: В малом тазу на правой стенке определялись 2 гипоэхогенных очага 3,7×4,0 и 1,3×2,0 см - метастатически пораженные тазовые лимфоузлы;

- клинические анализы крови и мочи - в пределах нормы.

В процессе клинического обследования диагноз был подтвержден - Рак яичников IV Т3сNxM1. Рецидив с метастатическим поражением тазовых и надключичных лимфатических узлов.

Лечение было начато с сочетанной лучевой терапии, включающей тотальное облучение тела и локальное облучение манифестируемых опухолевых очагов.

Тотальное облучение тела осуществлялось с 15.12.94 г. по 17.01.95 г. на линейном ускорителе электронов СЛ 75-5МТ так же, как и в примере №1, путем последовательного ротационного и статического облучения переднезадними полями 2 раза в неделю в разовой дозе 0,1 Гр и суммарной 1,0 Гр.

Предварительно также была проведена предлучевая подготовка:

- замерены топометрические данные больной (как и в примере №1): рост, переднезадние размеры тела на разных уровнях с целью определения половины переднезаднего размера на уровне середины тела и в местах входа статических полей облучения,

- для подготовки ротационного облучения рассчитан начальный угол ротации α, который составил 90°, и определен сектор ротации, ограниченный параметрами: от 315° до 45°;

- рассчитан угол наклона станины β, равный 28°, и доза излучения D для проведения статического облучения, которая составила как со стороны ног, так и со стороны головы 1,4 сГр.

Тотальное облучение выполнялось по той же технологии как и в примере №1, проведено 10 сеансов до суммарной дозы 1,0 Гр.

Тотальное облучение тела сочеталось с локальной лучевой терапией на область правых тазовых и поясничных лимфатических узлов. Облучение проводилось с 23.12.94 г. по 27.01.95 г. на линейном ускорителе электронов СЛ 75-5МТ по традиционной методике: в статическом режиме, фигурным полем, с разовой дозой 3 Гр 3 раза в неделю до суммарной дозы 45Гр. Дополнительно с 23.12.94 г. по 16.01.95 г. осуществлялось облучение правых надключичных лимфатических узлов в стандартном режиме с разовой дозой 3 Гр в неделю до суммарной дозы 30 Гр.

Лечение перенесла хорошо, жалоб не предъявляла, состояние удовлетворительное. С 01.02.95 г. отмечена лишь умеренная лейкотромбоцитопения: лейкоциты 2,15×10⁹/л, тромбоциты 95×10⁹/л. Пациентка была выписана из стационара 03.02.95 г. в удовлетворительном состоянии без жалоб под наблюдение онколога по месту жительства с рекомендациями по режиму и диете для нормализации показателей крови.

Повторное поступление в клинику ЦНИРРИ с 01.03.95 г. по 27.03.95 г., и/б №379. Поступила в удовлетворительном состоянии, без жалоб. При гинекологическом осмотре 02.03.95 г. на правой стенке малого таза пальпировалась плоская, уплотненная (рубцовая) площадка 4×2,5 см, культя шейки матки не увеличена, дугласово пространство свободно. При общем осмотре 02.03.95 г. надключичные лимфатические узлы не определялись. По данным УЗИ от 02.03.95 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевые образования не обнаружены. Состояние было расценено как стабилизация опухолевого процесса. С 10.03.95 г. по 23.03.95 г. проведен курс адъювантной химиотерапии по схеме CMF препаратами: циклофосфан по 200 мг в/м ежедневно 14 дней, метотрексат по 25 мг в/м в 1, 5, 9, 13 дни курса и 5-фторурацил по 500 мг в/в в 1 и 8 дни. Химиотерапию пациентка перенесла хорошо, лишь с 16.03.95 г. была отмечена умеренная тромбоцитопения (114×10⁹/л). Больная выписана 27.03.95 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

При амбулаторном осмотре 25.04.95 г. опухолевых образований в малом тазу и брюшной полости обнаружено не было. На правой стенке таза пальпировалась рубцовая площадка 3×1,5 см. Надключичные лимфоузлы не определялись. Состояние было расценено как частичная ремиссия.

Повторная госпитализация в клинику ЦНИРРИ с 03.05.95 г. по 25.05.95 г., и/б №2078. Больная поступила в удовлетворительном состоянии, без жалоб. При гинекологическом осмотре 03.05.95 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевых образований не выявлено, на правой стенке малого таза определялась рубцовая площадка без четких контуров. При общем осмотре 03.05.95 г. надключичные лимфатические узлы не пальпировались. По данным УЗИ от 04.05.95 г. в малом тазу и брюшной полости опухолевые образования не обнаружены. 04.05.95 г. была отмечена ремиссия. С 10.05.95 г. по 23.05,95 г. проведен 2-й курс химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан 2800 мг, метотрексат 100 мг, 5-фторурацил 1000 мг). Химиотерапию больная перенесла хорошо, показатели крови в пределах нормы, выписана 25.05.95 г. в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

14.07.95 г. при амбулаторном гинекологическом осмотре в малом тазу и брюшной полости опухолевых образований выявлено не было, на правой стенке таза определялся лишь небольшой рубцовый тяж. Надключичные лимфоузлы не пальпировались. По данным УЗИ от 14.07.95 г. патологии не выявлено. Отмечено продолжение ремиссии. Амбулаторно с 17.07.95 г. по 30.07.95 г. был проведен 3-й курс химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан 2800 мг, метотрексат 100 мг, 5-фторурацил 1000 мг). Лечение пациентка перенесла хорошо, показатели крови оставались в пределах нормы.

Повторное поступление в клинику - с 06.10.95 г. по 25.10.95 г., и/б №1705/95. Общее состояние больной было удовлетворительным, жалоб не предъявляла. При гинекологическом осмотре 06.10.95 г. опухолевых очагов в малом тазу и брюшной полости не обнаружено. Тазовые и надключичные лимфоузлы не пальпировались. Подтверждено состояние ремиссии. С 09.10.95 г. по 22.10.95 г. был проведен 4-й курс химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан 2800 мг, метотрексат 100 мг, 5-фторурацил 1000 мг). Химиотерапию больная перенесла хорошо, гематологические показатели оставались в норме, выписана в удовлетворительном состоянии.

Амбулаторно на фоне ремиссии были проведены 5-й и 6-й курсы химиотерапии по схеме CMF с 05.01.96 г. по 18.01.96 г. и с 18.03.96 г.по 31.03.96 г. По данным осмотров и УЗИ состояние ремиссии сохранялось. Показатели крови были в пределах нормы.

Дальнейшее наблюдение больной осуществлялось онкологом по месту жительства. На наш запрос о состоянии больной в декабре 2007 г. получен ответ от районного онколога - больная жива в состоянии ремиссии. Таким образом, продолжительность жизни от начала лечения рецидива заболевания в ЦНИРРИ составила 17 лет.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение трех больных с IV стадией первичного рака яичников и двух - с распространенным рецидивом заболевания. Из пяти пролеченных пациенток три прожили более 2 лет, одна - 4 года 5 мес, а одна живет 17 лет и продолжает наблюдаться.

Предлагаемый способ лечения по сравнению с известными имеет следующие преимущества.

1. Обеспечивает получение высоких результатов в лечении первичного рака яичников IV стадии и рецидивов заболевания в виде существенного увеличения продолжительности жизни больных вплоть до 17 лет, что не может предоставить ни один из существующих в настоящее время методов лечения данной онкопатологии.

2. В отличие от прототипа способ легко переносится больными, не имеет выраженных осложнений и побочных реакций как гематологических, так и со стороны органов желудочно-кишечного тракта. Это позволяет с высокой эффективностью сочетать ТОТ с локальным облучением манифестируемых опухолевых очагов и химиотерапией, что практически невозможно при других известных методах лечения рака яичников. Отдельные попытки сочетания традиционной лучевой терапии с химиотерапией, как показывает клинический опыт, приводят в 30-40% наблюдений к прекращению облучения в связи с осложнениями вплоть до кишечной непроходимости. Этим обусловлено существующее в последние годы предпочтение в выборе химиохирургического метода лечения больных раком яичников, несмотря на их низкую результативность.

3. Обеспечивает эффективное лечение больных, в том числе за счет индивидуализации, что достигается персональными расчетами доз и параметров ротационного и статического облучения с учетом топометрических данных каждой конкретной пациентки, что не выполняется ни в одном из известных способов.

4. Способ доступен в реализации ТОТ, его технология конструтивно разработана таким образом, что не существует технических трудностей для ее воспроизведения в других лечебных учреждениях, а именно не требуется изготовления специальных фильтров, блоков или компенсаторов для равномерного распределения поглощенной дозы в теле пациенток, нет необходимости в помещениях большого размера для выполнения облучения всего тела.

Способ разработан в отделении радиохирургической гинекологии РНЦ РХТ Росмедтехнологий совместно с отделом медицинской радиационной физики и прошел клиническую апробацию при лечении пяти больных раком яичников IV стадии и с распространенным рецидивом заболевания с положительными результатами.

Изобретение относится к медицине, а именно онкологии, и может быть использовано для лечения распространенного рака яичников с отдаленными метастазами. Для этого проводят тотальное облучение тела в сочетании с локальной лучевой терапией. Тотальное облучение выполняют через 10-14 дней после хирургического вмешательства на линейном ускорителе электронов 2 раза в неделю в разовой дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 1,0 Гр последовательным ротационным и статическим облучением переднезадними полями. Ротационное облучение выполняют при размещении больной непосредственно под изоцентром облучателя. Угол ротации α определяют по формуле α=2агс ctg (2(L+P₀)/A), где А - рост; L - расстояние от изоцентра до середины переднезаднего размера, Р₀ - половина переднезаднего размера на уровне середины тела. Статическое облучение осуществляют с использованием клиновидного фильтра. Углы наклона консоли от вертикали β со стороны нижних конечностей и со стороны головы определяют по формуле β=Аrс tg (A/4(L+P)), где Р - половина переднезаднего размера на уровне входа статического поля облучения. Дозу D с каждого поля рассчитывают по формуле D=Dr(1-((R+L+P)/(R+(L+P)/tgβ))²), где Dr - доза, отпускаемая с ротационного поля, R - расстояние от источника до центра ротации. Локальную лучевую терапию на манифестированные очаги осуществляют с разовыми дозами 3 Гр или 2 Гр и суммарными дозами от 40 Гр до 50 Гр. Химиотерапию выполняют через 1-2 месяца после окончания лучевой терапии в виде 6-9 курсов с интервалами между ними 2-3 месяца. Заявленный способ позволяет увеличить продолжительность жизни больных, снизить вероятность осложнений и побочных реакций. 3 ил.

Способ лечения распространенного рака яичников с отдаленными метастазами, включающий хирургическое вмешательство в доступном объеме, химиотерапию и лучевую терапию, отличающийся тем, что лучевую терапию осуществляют путем тотального облучения тела (ТОТ) в сочетании с локальным на манифестированные опухолевые очаги, причем тотальное облучение выполняют через 10-14 дней после хирургического вмешательства на линейном ускорителе электронов 2 раза в неделю в разовой дозе 0,1 Гр до суммарной дозы 1,0 Гр путем последовательного ротационного и статического облучения переднезадними полями, при этом ротационное облучение выполняют при размещении больной непосредственно под изоцентром облучателя с углом ротации α, определяемым по формуле
α=2аrсctg (2(L+P₀)/A),
где А - рост больной;
L - расстояние от изоцентра до середины переднезаднего размера больной, P₀ - половина переднезаднего размера больной на уровне середины ее тела, статическое облучение осуществляют с использованием клиновидного фильтра, направляя основание его к середине тела больной, при этом углы наклона консоли от вертикали β со стороны нижних конечностей и со стороны головы облучаемой больной определяют по формуле
β=arсtg (A/4(L+P)),
где Р - половина переднезаднего размера больной на уровне входа статического поля облучения, отпускаемую дозу D с каждого поля рассчитывают индивидуально по формуле
D=Dr(1-((R+L+P)/(R+(L+P)/tg β))²),
где Dr - доза, отпускаемая с ротационного поля,
R - расстояние от источника до центра ротации,
локальную лучевую терапию на манифестированные очаги осуществляют одновременно или непосредственно после ТОТ в режиме среднего или обычного фракционирования с разовыми дозами соответственно 3 или 2 Гр и суммарными дозами в зависимости от клинической ситуации от 40 до 50 Гр, а химиотерапию выполняют через 1-2 мес. после окончания лучевой терапии традиционно применяемыми препаратами в виде 6-9 курсов с интервалами между ними 2-3 мес.