СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАТАЛИЗАТОРА НА ОСНОВЕ ОКСИДА АЛЮМИНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2006 года по МПК B01J21/04 B01J23/04 B01J37/02 C07C209/10 C07C269/04 C07D211/74 C07D295/10 C07D295/14 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к получению активного катализатора на основе оксида алюминия, пропитанного гидроксидом металла, выбранного из щелочных или щелочноземельных металлов. Полученный таким образом твердый катализатор используют для введения защитных групп в соединения, которые используют во множестве реакций химических превращений и нуклеофильного замещения ароматических галоидов, содержащих электроноакцепторную группу.

Уровень техники

Защита соединений, содержащих активный водород, таких как амины, фенолы и тиолы, является неотъемлемой частью химического синтеза. Стандартными защитными группами являются трет-Boc-группы, которые вводят при взаимодействии ди-трет-бутилдикарбоната с аминами с образованием карбамата. Введение Вос-групп обычно проводят при взаимодействии амина с Вос-ангидридом в присутствии основания. Для введения других распространенных защитных групп в случае аминов обычно используют Fmoc-хлорид (для введения фторметильной группы), Alloc-хлорид (для введения аллилкарбаматной группы) и Cbz-хлорид (для введения бензилоксикарбаматной группы).

Для введения конкретных защитных групп используют различные условия реакции, а именно, основную среду для введения Boc- и Alloc-групп и кислотную среду для введения Fmoc-групп.

В настоящем изобретении описан простой и эффективный способ введения различных защитных групп, а именно с использованием оксида алюминия, пропитанного гидроксидом, в мягких условиях реакции.

Реакцию ароматического нуклеофильного замещения проводят при замещении группы галогена в присутствии сильного нуклеофила в жестких условиях, при этом в большинстве случаев реакция характеризуется чрезвычайно низким выходом. Разработаны улучшенные способы проведения реакции замещения с использованием катализатора на основе металлов, таких как медь, и сильного основания, такого как трет-бутоксид калия. Условия реакции являются достаточно специфичными, а выходы слишком низкими. Для нуклеофильного замещения ароматической группы галогена известна универсальная методика с использованием смеси реагентов на основе палладия, например ацетата палладия, гидроксида палладия или комплекса дибензилиденпалладий-ацетон, и фосфинового лиганда в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия. В данной реакции используют фосфины, которые в некоторых случаях являются труднодоступными, и дорогостоящие реагенты на основе палладия, представляющие проблемы при их утилизации, в результате такие условия реакции не пригодны для применения в промышленных масштабах.

Способ по настоящему изобретению может быть использован для нуклеофильного замещения ароматических галогенидов, содержащих электроноакцепторные группы, при получении замещенных ароматических соединений, которые находят широкое применение для получения продуктов тонкого химического синтеза, которые в свою очередь являются исходными материалами для получения активных фармацевтических промужеточных соединений.

В литературе известно множество способов для нуклеофильного замещения ароматических галогенидов, включенных в данное описание в качестве ссылок. В качестве металла выбирают палладий, который обеспечивает эффективную конденсацию ароматических галогенидов с рядом нуклеофилов. В большинстве случаев для проведения реакции используют триалкил- или триарилфосфин и палладиевый катализатор. В статье Stephen Buchwald et al. (J.Org.Chem., 2000, 65, 1158-1174 и в других публикациях, цитированных в данном контексте), описан эффективный способ аминирования арилхлоридов, бромидов и трифлатов с использованием арилфосфинов, палладиевого комплекса и основания.

В статье Scott Sawyer et al. (J.Org.Chem., 1998, 63, 6338-6343) представлен синтез диарильных простых эфиров, диарилтиоэфиров и диариламинов с помощью нуклеофильного замещения арилгалогенидов в присутствии KF-оксида алюминия и краун-эфира 18-краун-6. К недостаткам этого способа относится использование в качестве комплексообразующего агента 18-краун-6. При этом требуется также многостадийная обработка реакционной смеси вплоть до распределения между органическим растворителем и водной средой.

В стандартных способах используют нуклеофильное замещение в присутствии К₂СО₃-ДМФ при высокой температуре, в связи с этим такие условия реакции являются трудно воспроизводимыми в промышленном масштабе.

Раскрытие изобретения

Основной задачей настоящего изобретения является разработка твердого катализатора, который легко удаляется из реакционной смеси и таким образом позволяет упростить стадии обработки для введения защитных групп в амины, спирты и тиолы, а также для проведения нуклеофильного замещения.

Другим важным преимуществом настоящего изобретения является простота обработки и утилизации использованного катализатора.

Условия реакции исключают использование токсичных и дорогостоящих растворителей и таким образом удовлетворяют требованиям охраны окружающей среды.

Простые условия реакции могут быть легко воспроизведены в промышленном масштабе.

Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что упомянутый катализатор проявляет значительную активность при проведении реакций для введения защитных групп в амины, спирты, фенолы и тиолы. Широкий спектр защитных групп можно вводить эффективным способом в мягких условиях при температуре окружающей среды.

Другим важным достижением по настоящему изобретению являются простые и мягкие условия реакции, которые могут быть легко воспроизведены в промышленном масштабе.

Основные преимущества способа по настоящему изобретению по сравнению со способами, описанными в предшествующем уровне техники для данного типа реакций

1. Активный катализатор можно легко получить в больших количествах и хранить без заметной потери активности.

2. Катализатор может быть использован для включения широкого спектра защитных групп, как показано практически для любых аминов, спиртов, фенолов или тиолов.

3. Используемый гетерогенный катализатор легко отделить от продуктов реакции простым фильтрованием.

4. Реакцию можно проводить в любом полярном или неполярном растворителе, как показано с использованием диоксана, дихлорметана и т.п.

5. Катализатор является некорродирующим и, следовательно, характеризуется простотой обработки в больших объемах.

6. Катализатор является нетоксичным и, следовательно, для его утилизации можно использовать простые методы, которые удовлетворяют требованиям охраны окружающей среды.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение, прежде всего, относится к получению оксида алюминия, пропитанного гидроксидом лития, и к использованию полученного таким образом твердого вещества для введения широкого спектра защитных групп в амины, спирты, фенолы и тиолы.

Способ по настоящему изобретению может быть использован для введения защитных групп в амины, спирты, фенолы, тиолы, которые находят широкое применение для получения продуктов тонкого химического синтеза, которые в свою очередь являются исходными материалами для получения активных фармацевтических промежуточных соединений.

N-Защищенные аминокислоты и другие амины, простые эфиры и тиоэфиры используют в качестве промежуточных соединений в ряде реакций органического синтеза. В предшествующем уровне техники известны процессы, в которых используют как гомогенные, так и гетерогенные катализаторы для введения защитных групп в упомянутые соединения.

Согласно изобретению, катализатор включает оксид алюминия, пропитанный основанием, которое выбирают из гидроксидов щелочных или щелочноземельных металлов.

В одном из воплощений изобретения используют катализатор, в котором основанием является гидроксид лития.

Предпочтителен катализатор, в котором содержание гидроксида лития в оксиде алюминия изменяется в диапазоне от 0,3 до 3 мас.%.

Способ получения катализатора включает:

а) обработку водного раствора гидроксида металла оксидом алюминия в органическом растворителе,

б) высушивание полученной смеси катализатора.

Согласно изобретению, в способ получения катализатора органический растворитель выбирают из ряда: дихлорметан, диоксан, толуол, ацетонитрил или диметилформамид (ДМФ).

В способе получения катализатора предпочтительно осуществление высушивания в вакууме.

Изобретение включает применение катализатора для введения в амины, которые включают как первичные, так и вторичные амины и которые выбирают из ряда: ароматические, алифатические, гетероциклические, циклические амины, защитных групп, выбранных из ряда: ди-трет-бутилдикарбонат (Вос-ангидрид), 9-флуоренилметоксикарбонилхлорид (Fmoc-Cl), 9-флуоренилметоксикарбонил-N-гидроксисукцинимид (Fmoc-OSu), аллилоксикарбонил (Alloc), бензилхлорформиат (Cbz-Cl), уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлориды, для получения соответствующих N-защищенных соединений.

Изобретение также направлено на применение катализатора для введения в спирты, которые включают первичные, вторичные или третичные спирты и которые выбирают из ряда: ароматические, алифатические, гетероциклические, циклические спирты, защитных групп, выбранных из ряда: ди-трет-бутилдикарбонат (Вос-ангидрид), 9-флуоренил-метоксикарбонилхлорид (Fmoc-Cl), 9-флуоренилметоксикарбонил-N-гидроксисукцинимид (Fmoc-OSu), аллилоксикарбонил (Alloc), бензилхлорформиат(Cbz-Cl), уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлорид, для получения соответствующих O-защищенных простых эфиров.

Кроме этого, изобретение относится к применению катализатора для введения в тиолы, которые включают первичные, вторичные или третичные тиолы и которые выбирают из ряда: ароматические, алифатические, гетероциклические, циклические тиолы, защитных групп, выбранных из ряда: ди-трет-бутилдикарбонат (Вос-ангидрид), 9-флуоренил-метоксикарбонилхлорид (Fmoc-Cl), 9-флуоренилметоксикарбонил-N-гидроксисукцинимид (Fmoc-OSu), аллилоксикарбонил (Alloc), бензилхлорформиат(Cbz-Cl), уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлориды, для получения соответствующих S-защищенных соединений.

Предпочтительно применение катализатора для обработки аминов, спиртов и тиолов при проведении реакций нуклеофильного замещения.

Разработан способ обработки аминов, которые выбирают из ряда: первичные, вторичные, ароматические, алифатические, гетероциклические или циклические амины, ароматическим галогенидом, включающим электроноакцепторную группу, выбранную из ряда: нитро, альдегид, кислота, сложный эфир, амид или нитрил, для получения соответствующих замещенных производных анилина.

Также разработан способ обработки спиртов, которые выбирают из ряда: первичные, вторичные, третичные, ароматические, алифатические, гетероциклические или циклические спирты, ароматическим галогенидом, включающим электроноакцепторную группу, выбранную из ряда: нитро, альдегид, кислота, сложный эфир, амид или нитрил, для получения соответствующих замещенных производных простых эфиров.

Другим воплощением изобретения является способ обработки тиолов, которые выбирают из ряда: первичные, вторичные или третичные, ароматические, алифатические, гетероциклические, циклические тиолы, ароматическим галогенидом, включающим электроноакцепторную группу, выбранную из ряда: нитро, альдегид, кислота, сложный эфир, амид или нитрил, для получения соответствующих замещенных производных простых тиоэфиров.

В настоящем изобретении раскрыт способ получения активного катализатора на основе оксида алюминия, пропитанного гидроксидом металла, который выбирают из щелочных или щелочноземельных металлов общей формулы

где n равно 1 или 2, а М означает Li или Mg или Са или Na

Проводят взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с амином формулы II и с защитной группой, выбранной из ряда: ди-трет-бутилдикарбонат (Вос-ангидрид), 9-флуоренил-метоксикарбонилхлорид (Fmoc-Cl), 9-флуоренилметоксикарбонил-N-гидроксисукцинимид (Fmoc-OSu), аллилоксикарбонил (Alloc), бензилхлорформиат(Cbz-Cl), уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлориды, при этом получают соответствующие N-защищенные соединения.

где R₁ означает водород, алкил, арил, аралкил, гетеро, гетероалкил, цикло, a R₂ означает водород, алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетеро, гетероалкил, цикло, при условии, что R₁ и R₂ оба могут означать водород.

Осуществляют взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла со спиртом формулы III и с защитной группой, выбранной из ряда: ди-трет-бутилдикарбонат (Вос-ангидрид), 9-флуоренил-метоксикарбонилхлорид (Fmoc-Cl), 9-флуоренилметоксикарбонил-N-гидроксисукцинимид (Fmoc-OSu), аллилоксикарбонил (Alloc), бензилхлорформиат(Cbz-Cl), уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлориды, при этом получают соответствующие простые эфиры.

где R₃ означает алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероцикло, гетероалкил, замещенный арил.

Проводят взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с тиолом формулы IV и с защитной группой, выбранной из ряда: ди-трет-бутилдикарбонат (Вос-ангидрид), 9-флуоренил-метоксикарбонилхлорид (Fmoc-Cl), 9-флуоренилметоксикарбонил-N-гидроксисукцинимид (Fmoc-OSu), аллилоксикарбонил (Alloc), бензилхлорформиат(Cbz-Cl), уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлориды, при этом получают соответствующие простые тиоэфиры.

где R₄ означает алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероцикло, гетероалкил, замещенный арил.

Способ включает взаимодействие субстрата, а именно упомянутых выше аминов, спиртов или тиолов с активным катализатором на основе оксида алюминия, содержащего гидроксид металла в растворителе, который выбирают из группы: дихлорметан, диоксан, толуол, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диизопропиловый эфир, метил-третбутиловый эфир, циклогексан, при температуре окружающей среды и удаление активного катализатора на основе металла простым фильтрованием с последующим удалением растворителя, при этом получают требуемые защищенные соединения.

Осуществляют взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы V и с рядом аминов формулы II, которые выбирают из первичных и вторичных аминов, а также по выбору из ряда: алкил-, арил-, аралкил-, циклоалкил-, гетероцикло- и гетероалкиламинов, при этом получают замещенные анилины.

Формула V

где X может означать фтор, хлор, бром, находящийся по выбору в орто-, мета- или пара-положении по отношению к нитрогруппе.

Проводят взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы V и с рядом спиртов формулы III, которые выбирают из первичных, вторичных и третичных спиртов, а также по выбору из ряда:

алкил-, циклоалкил-, гетероциклоспирты, фенол и замещенный фенол, при этом получают замещенные простые эфиры.

Обеспечивают взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы V и с рядом тиолов формулы IV, которые выбирают из ряда: алкил-, арил-, аралкил-, гетероцикло-, циклотиолы, при этом получают замещенный простой тиоэфир.

Осуществляют взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VI и с рядом аминов формулы II, которые выбирают из первичных и вторичных аминов, а также по выбору выбирают из ряда:

алкил-, арил-, аралкил-, циклоалкил-, гетероцикло-, гетероалкиламины, при этом получают замещенные анилины.

Формула VI

где X означает фтор, хлор, бром, находящийся по выбору в орто-, мета- или пара-положении по отношению к альдегидной группе.

Проводят взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VI и с рядом спиртов формулы III, которые выбирают из первичных, вторичных и третичных спиртов, а также по выбору выбирают из ряда: алкил-, циклоалкил-, гетероциклоспирты, фенол и замещенный фенол, при этом получают замещенные простые эфиры.

Осуществляют взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VI и с рядом тиолов формулы IV, которые выбирают из ряда: алкил-, арил-, аралкил-, гетероцикло-, циклотиолы, при этом получают замещенный простой тиоэфир.

Обеспечивают взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VII и с рядом аминов формулы II, которые выбирают из первичных и вторичных аминов, а также по выбору выбирают из ряда: алкил-, арил-, аралкил-, циклоалкил-, гетероцикло-, гетероалкиламины, при этом получают замещенные анилины.

Формула VII

где X означает фтор, хлор, бром, находящийся по выбору в орто-, мета- или пара-положении по отношению к цианогруппе.

Проводят взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VII и с рядом спиртов формулы III, которые выбирают из первичных, вторичных и третичных спиртов, а также необязательно выбирают из ряда: алкил-, циклоалкил-, гетероциклоспирты, фенол и замещенный фенол, при этом получают замещенные простые эфиры.

Обеспечивают взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VII и с рядом тиолов формулы IV, которые выбирают из ряда: алкил-, арил-, аралкил-, гетероцикло-, циклотиолы, при этом получают замещенный простой тиоэфир.

Методику успешно используют для синтезе 2-пиперидинобензонитрила (пример 11), который является важным промежуточным производным в синтезе замещенного фенилацетамида - репаглинида, применяющегося для снижения уровня сахара в крови.

Проводят взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VIII и с рядом аминов формулы II, которые выбирают из первичных и вторичных аминов, а также необязательно выбирают из ряда: алкил-, арил-, аралкил-, циклоалкил-, гетероцикло-, гетероалкиламины, при этом получают замещенные анилины.

Осуществляют взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VIII и с рядом спиртов формулы III, которые выбирают из первичных, вторичных и третичных спиртов, а также необязательно выбирают из ряда: алкил-, циклоалкил-, гетероциклоспирты, фенол и замещенный фенол, при этом получают замещенные простые эфиры.

Обеспечивают взаимодействие твердого катализатора на основе оксида алюминия-гидроксида металла с ароматическим галогенидом формулы VIII и с рядом тиолов формулы IV, которые выбирают из группы: алкил-, арил-, аралкил-, гетероцикло-, циклотиолы, при этом получают замещенный простой тиоэфир.

Формула VIII

(где Х означает F, Cl или Br, a G означает ОН, OR₁, NR₂R₃), где R₁, R₂, R₃ означают алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероцикло, гетероалкил, замещенный арил), причем заместители по выбору находятся в орто-, мета-или пара-положении.

Способ включает взаимодействие субстрата, а именно аминов, спиртов или тиолов, с упомянутым выше ароматическим галогенидом и с активным катализатором на основе оксида алюминия, содержащего гидроксид металла в растворителе, который выбирают из группы: дихлорметан, диоксан, толуол, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, циклогексан, при температуре окружающей среды и удаление активного катализатора на основе металла простым фильтрованием с последующим удалением растворителя, при этом получают требуемые защищенные соединения.

При взаимодействии аминов, а именно анилина с арилгалогенидами, такими как 2-хлорнитробензол, в диоксане получают нитроанилины. Показано, что реакция является практически универсальной, так как были исследованы различные амины, которые выбирают из первичных и вторичных аминов, а также по выбору из ряда: ароматические, алифатические, циклоалкиламины и т.п., при этом реакция замещения проходит без затруднений с образованием замещенных нитроанилинов.

Кроме того, изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые не предназначены для ограничения объема притязаний.

Примеры получения катализатора

Пример 1. Получение оксида алюминия, пропитанного LiOH (растворитель - дихлорметан, основание - LiOH)

К раствору LiOH (9,6 г, 0,4 моль) в воде (100 мл) добавляют оксид алюминия (100 г) и перемешивают в течение 30 мин. К полученной смеси добвляют дихлорметан (250 мл) и упаривают. Остаток снова обрабатывают дихлорметаном (250 мл) и упаривают. Полученное твердое вещество сушат при 100-120°С в течение 2 ч, при этом получают оксид алюминия, пропитанный гидроксидом лития.

Выход продукта: 115 г (9.6% LiOH на оксиде алюминия).

Пример 2. Получение оксида алюминия, пропитанного NaOH (растворитель - ацетонитрил, основание - NaOH)

К раствору NaOH (30 г, 0,75 моль) в воде (100 мл) добавляют оксид алюминия (100 г) и перемешивают в течение 45 мин. К полученной смеси добвляют ацетонитрил (250 мл) и упаривают. Остаток снова обрабатывают ацетонитрилом (500 мл) и упаривают. Полученное твердое вещество сушат при 100-120°С в течение 5 ч, при этом получают оксид алюминия, пропитанный гидроксидом натрия.

Выход продукта: 135 г (30% NaOH на оксиде алюминия)

Пример 3. Получение оксида алюминия, пропитанного КОН (растворитель - толуол, основание - КОН)

К раствору КОН (30 г, 0,53 моль) в воде (150 мл) добавляют оксид алюминия (120 г) и перемешивают в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют толуол (500 мл) и упаривают. Остаток снова обрабатывают толуолом (500 мл) и упаривают. Полученное твердое вещество сушат при 100-120°С в течение 4 ч, при этом получают оксид алюминия, пропитанный гидроксидом калия.

Выход продукта: 136 г (30% КОН на оксиде алюминия).

Применение катализатора

Пример 4. Применения оксида алюминия, пропитанного NaOH

К раствору анилина (5 г, 0,053 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляют оксид алюминия, пропитанный гидроксидом натрия (5 г, полученного, как описано в примере 2), смесь перемешивают в течение 5 мин и медленно в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют бензилхлорформиат (9 г, 0,053 моль). Через 3 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. Прозрачный фильтрат концентрируют и продукт кристаллизуют при добавлении петролейного эфира.

Пример 5. Применение оксида алюминия, пропитанного КОН

К раствору анилина (5 г, 0,053 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляют оксид алюминия, пропитанный гидроксидом натрия (5 г, полученного, как описано в примере 3), смесь перемешивают в течение 5 мин и медленно в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют раствор Вос-ангидрида (12 г, 0,054 моль) в дихлорметане (10 мл). Через 5 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. Прозрачный фильтрат концентрируют и продукт кристаллизуют при добавлении петролейного эфира.

Пример 6. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г анилина в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют бензилхлорформиат. Через 3 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 95%.

Пример 7. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г анилина в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют аллилхлорформиат. Через 3 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 75%.

Пример 8. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г анилина в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют Вос-ангидрид. Через 12 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 80%.

Пример 9. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г анилина в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют Fmoc-OSu. Через 12 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 95%.

Пример 10. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г 4-пиперидона в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют Вос-ангидрид. Через 12 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 80%.

Пример 11. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г 4-пиперидона в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют аллилхлорформиат. Через 12 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 95%.

Пример 12. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г 4-пиперидона в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют бензилхлорформиат. Через 3 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 95%.

Пример 13. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г 4-пиперидона в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют Fmoc-OSu. Через 12 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 75%.

Пример 14. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г фенола в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют Alloc-Cl. Через 12 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 85%.

Пример 15. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г тиофенола в 50 мл дихлорметана добавляют 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (1,3 г гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и медленно в течение 10 мин добавляют Alloc-Cl. Через 12 ч катализатор отфильтровывают и твердый слой тщательно промывают дихлорметаном. После удаления растворителя и кристаллизации при добавлении петролейного эфира получают продукт с выходом 70%.

Пример 16. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г 2-хлорбензонитрила добавляют 50 мл ДМФ, а затем 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (2,7 г, 0,108 М раствор гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), и перемешивают в течение 10 мин. Затем медленно в течение 10 мин добавляют пиперидин и кипятят с обратным холодильником при 120°С. После завершения реакции реагент отфильтровывают и ДМФ удаляют при пониженном давлении. Остаток промывают водой и экстрагируют этилацетатом. После удаления этилацетата получают 2-(1-пиперидинил)бензонитрил с выходом 50%.

Пример 17. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г 2-фторбензальдегида добавляют 50 мл ДМФ и 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (2,7 г, 0,108 М раствор гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), и перемешивают в течение 10 мин. Затем медленно в течение 10 мин добавляют пиперидин и кипятят с обратным холодильником при 120°С. После завершения реакции реагент отфильтровывают и ДМФ удаляют при пониженном давлении. Остаток промывают водой и экстрагируют этилацетатом. После удаления этилацетата получают 2-(1-пиперидинил)бензальдегид с выходом 80%.

Пример 18. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г 2-фторбензальдегида добавляют 50 мл ДМФ и 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (2,7 г, 0,108 М раствор гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), и перемешивают в течение 10 мин. Затем медленно в течение 10 мин добавляют циклогексантиол и кипятят с обратным холодильником при 120°С. После завершения реакции реагент отфильтровывают и ДМФ удаляют при пониженном давлении. Остаток промывают водой и экстрагируют этилацетатом. После удаления этилацетата получают 2-(1-циклогексилтио)бензальдегид с выходом 85%.

Пример 19.

К 5 г 2-фторнитробензола добавляют 50 мл ДМФ и 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (2,7 г, 0,108 М раствор гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), и перемешивают в течение 10 мин. Затем медленно в течение 10 мин добавляют анилин и кипятят с обратным холодильником при 120°С. После завершения реакции реагент отфильтровывают и ДМФ удаляют при пониженном давлении. Остаток промывают водой и экстрагируют этилацетатом. После удаления этилацетата получают 2-(N-фениламино)нитробензол с выходом 90%.

Пример 20. Применения оксида алюминия, пропитанного LiOH

К 5 г 2-фторнитробензола добавляют 50 мл ДМФ и 3 н. раствор гидроксида лития, сорбированного на оксиде алюминия (2,7 г, 0,108 М раствор гидроксида лития в 7,5 г оксида алюминия), и перемешивают в течение 10 мин. Затем медленно в течение 10 мин добавляют циклогексантиол и кипятят с обратным холодильником при 120°С. После завершения реакции реагент отфильтровывают и ДМФ удаляют при пониженном давлении. Остаток промывают водой и экстрагируют этилацетатом. После удаления этилацетата получают 2-(циклогексилтио)нитробензол с выходом 90%.

Изобретение относится к получению катализатора на основе оксида алюминия и к его применению в реакциях химических превращений и нуклеофильного замещения ароматических галоидов, содержащих электроноакцепторную группу. Описан способ получения катализатора, включающего оксид алюминия, пропитанный основанием, которое выбирают из гидроксидов щелочных металлов, путем обработки водного раствора гидроксида щелочного металла оксидом алюминия в органическом растворителе и высушивания полученной смеси катализатора при температуре менее 150°С. Описано применение полученного катализатора для введения электроноакцепторных защитных групп в органические соединения, содержащие по меньшей мере одну из групп, выбранных из ряда: -ОН, SH, NH, а также применение в реакции замещения галогена в галогенарене на аминогруппу, тиогруппу или эфирную группу и для получения 2-пиперидинобензонитрила. Технический эффект - простота способа получения и утилизации использованного катализатора, исключение использовании опасных реагентов, что удовлетворяет требованиям по охране окружающей среды. 4 н. и 7 з.п. ф-лы.

1. Способ получения катализатора, включающего оксид алюминия, пропитанный основанием, которое выбирают из гидроксидов щелочных металлов, отличающийся тем, что проводят обработку водного раствора гидроксида щелочного металла оксидом алюминия в органическом растворителе и высушивают полученную смесь катализатора при температуре менее 150°С.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, включающей дихлорметан, диоксан, толуол, ацетонитрил или диметилформамид (ДМФ).3. Применение катализатора, полученного по п.1, для введения электроноакцепторных защитных групп в органические соединения, содержащие по меньшей мере одну из групп, выбранных из ряда: -ОН, SH, NH.4. Применение по п.3 для введения защитных групп в амины, представляющие собой первичные или вторичные амины, выбранные из ряда, включающего ароматические, алифатические, гетероциклические или циклические амины.5. Применение по п.3 для введения защитных групп в тиолы, представляющие собой первичные, вторичные или третичные тиолы, выбранные из ряда, включающего ароматические, алифатические, гетероциклические или циклические тиолы.6. Применение по п.3 для введения защитных групп, выбранных из ряда, включающего ди-трет-бутилдикарбонат (Вос-ангидрид), 9-флуоренилметоксикарбонилхлорид(Fmoc-С1), 9-флуоренилметоксикарбонил-N-гидроксисукцинимид (Fmoc-OSu), аллилоксикарбонил (Alloc), бензилхлорформиат(Cbz-Cl), уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, хлорангидрид, сульфонилхлориды, для получения соединений с соответствующими защитными группами.7. Применение катализатора, полученного по п.1, в реакции замещения галогена в галогенарене на аминогруппу, тиогруппу или эфирную группу.8. Применение по п.7, в котором для замещения галогена на аминогруппу галогенарен обрабатывают амином, который выбирают из ряда, включающего первичные, вторичные, ароматические, гетероциклические или циклические амины.9. Применение по п.7, в котором для замещения галогена на тиогруппу галогенарен обрабатывают тиолом, который выбирают из ряда, включающего первичные, вторичные или третичные, ароматические, алифатические, гетероциклические, циклические тиолы.10. Применение по п.7, в котором галогенарен содержит электроноакцепторную группу, выбранную из ряда, включающего нитро, альдегид, кислоту, сложный эфир, амид или нитрил.11. Применение катализатора, полученного по п.1, в качестве средства для получения 2-пиперидинобензонитрила при взаимодействии 2-хлорбензонитрила с пиперидином.