ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/40 A61K9/22 A61K47/12 A61K47/44 A61K47/38 A61P13/00 

Техническая область

Настоящее изобретение относится к 2-амино-3-циано-5-(2-фторфенил)-4-метилпирролу, имеющему следующую структуру (I):

Предпосылки к созданию изобретения

Известно, что 2-амино-3-циано-5-(2-фторфенил)-4-метилпиррол является отличным терапевтическим лекарственным средством для лечения поллакиурии и недержания мочи, обладающим избирательным в отношении мочевого пузыря активирующим действием на чувствительные к кальцию калиевые каналы (см. РСТ WO 99/36068).

С другой стороны, было установлено, что описанное выше лекарственное средство имеет короткий полупериод существования в плазме крови, что может вызвать ночную поллакиурию или недержание мочи, вследствие чего пациент вынужден принимать лекарственное средство на ночь, что приводит к проблематичному ухудшению QOL (качества жизни) или соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтического препарата, содержащего указанное лекарственное средство в качестве активного ингредиента, который способен улучшать QOL и соблюдение пациентом режима и схемы лечения, в то же время избегая избыточного повышения уровня лекарственного средства в плазме крови посредством контролирования скорости высвобождения лекарственного средства in vivo, а также посредством уменьшения частоты приема лекарственного средства.

С целью разрешения описанной выше проблемы настоящее изобретение создает препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением (далее в настоящем документе упоминается как "препарат по настоящему изобретению"), содержащий 2-амино-3-циано-5-(2-фторфенил)-4-метилпиррол (далее в настоящем документе упоминается как "настоящее соединение") в качестве активного ингредиента.

Термин "препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением", который используется в настоящем документе, обозначает препарат для перорального введения, который высвобождает или растворяет (далее в настоящем документе упоминается просто как "высвобождение") активный ингредиент контролируемым образом. В настоящем изобретении лекарственная форма или композиция препарата особо не ограничивается, до тех пор, пока указанный препарат представляет собой препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением, обладающий описанными выше свойствами.

У препарата, который не обладает свойствами контролирования высвобождения по настоящему изобретению, соотношение высвобождения лекарственного средства обычно составляет 90 масс.% или более в течение одного часа, например, когда его подвергают тесту на растворение, согласно способу 2 по требованиям 13-й Японской Фармакопеи, которая будет описана ниже. Препарат по настоящему изобретению, когда его подвергают указанному тесту, демонстрирует соотношение высвобождения настоящего соединения, например, от 0 до 70 масс.% через 1 час, от 0 до 80 масс.% через 2 часа, от 5 до 95 масс.% через 4 часа, от 10 до 100 масс.% через 8 часов, от 20 до 100 масс.% через 12 часов и от 50 до 100 масс.% через 24 часа, предпочтительно, от 5 до 60 масс.% через 1 час, от 10 до 70 масс.% через 2 часа, от 20 до 90 масс.% через 4 часа, от 30 до 100 масс.% через 8 часов, от 40 до 100 масс.% через 12 часов и от 50 до 100 масс.% через 24 часа.

Однако, препарат, который высвобождает настоящее соединение в кишечнике благодаря своей природе, такой как препарат с энтеросолюбильным покрытием, можно включить в препараты по настоящему изобретению, поскольку он контролируется таким образом, что настоящее соединение высвобождается в кишечнике, хотя и не демонстрирует соотношение высвобождения в описанном выше тесте.

В общем препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением можно классифицировать как препарат для перорального введения с отсроченным высвобождением и как препарат для перорального введения с замедленным высвобождением, которые включены в настоящее изобретение.

"Препарат для перорального введения с отсроченным высвобождением" можно рассматривать как препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением, который изготовлен таким образом, что миграция препарата из желудка в тонкий кишечник задерживается или что высвобождение лекарственного средства из препарата происходит эффективно скорее в кишечнике, чем в желудке. Конкретный пример может включать препарат с энтеросолюбильным покрытием.

"Препарат для перорального введения с замедленным высвобождением" можно рассматривать как препарат для перорального введения с контролируемым высвобождением, который изготовлен таким образом, что высвобождение лекарственного средства из препарата в желудочно-кишечном тракте происходит постепенно, независимо от того, происходит оно в желудке или кишечнике. Этот тип замедленного высвобождения можно классифицировать на тип с контролируемым высвобождением, предназначенный для пролонгирования эффекта путем поддержания определенного уровня лекарственного средства в плазме крови, и на тип с пролонгированным высвобождением, предназначенный для пролонгирования эффекта без какой бы то ни было способности поддержания определенного уровня лекарственного средства в плазме крови; оба типа включены в настоящее изобретение. Конкретные примеры препарата с замедленным высвобождением могут включать препарат с покрытием из пленки с замедленным высвобождением, препарат SPAN-THRU и препарат воскового матрикса.

В препарате по настоящему изобретению можно использовать только одно из разнообразных средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение, описанных выше, или он может представлять собой комбинированный препарат для перорального введения, включающий как препарат для перорального введения с отсроченным высвобождением и препарат для перорального введения с замедленным высвобождением. Можно также частично комбинировать свойство немедленного высвобождения.

Конкретный препарат, способный показывать описанную выше способность контролируемого высвобождения, т.е. конкретный пример препарата по настоящему изобретению, может включать любой препарат, показанный ниже, который известен специалистам.

(1) Препарат для перорального введения с контролируемой диффузией

Препарат для перорального введения с контролируемой диффузией представляет собой препарат, способный контролировать высвобождение лекарственного средства с использованием материала, который почти не растворяется в жидкости, присутствующей в пищеварительном тракте, а его примеры могут быть, например, следующими.

<1> Препарат, покрытый нерастворимой пленкой

Препарат, покрытый нерастворимой пленкой, в основном, имеет ядро, содержащее лекарственное средство (настоящее соединение), покрытое фармацевтически приемлемым материалом, который почти не растворяется в жидкости, присутствующей в пищеварительном тракте (нерастворимым материалом). Подобный препарат, покрытый нерастворимой пленкой, может контролировать высвобождение лекарственного средства (настоящего соединения) из препарата, благодаря барьеру из нерастворимого материала, присутствующего на нем в виде покрывающей пленки.

Пример препарата, покрытого нерастворимой пленкой, по настоящему изобретению может включать гранулированный препарат с замедленным высвобождением или препарат, покрытый пленкой с замедленным высвобождением, содержащий настоящее соединение в качестве активного ингредиента. Настоящее соединение, которое присутствует в ядре препарата по настоящему изобретению, постепенно высвобождается через указанное покрытие из препарата наружу.

Ядро, содержащее лекарственное средство, т.е., настоящее соединение может представлять собой само настоящее соединение или смесь, например, одной или более следующих фармацевтически приемлемых добавок (далее в настоящем документе упоминаются просто как "добавки") и настоящего соединения в количестве от 1 до 99 масс.% в ядре.

1. Производные целлюлозы

Кристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза или малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза (2208, 2906, 2910), карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза и натрий-кроскармеллоза.

2. Крахмалы и их производные

Кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, декстрин, прежелатинизированный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, натрий-карбоксиметилкрахмал, пуллулан.

3. Сахариды и сахарные спирты

Лактоза, сахароза, маннит, ксилит, сорбит.

4. Неорганические материалы

Каолин, тальк, стеарат магния, оксид титана, осажденный карбонат кальция, гидрофосфат кальция.

5. Пластификаторы

Триэтилцитрат, пропиленгликоль, триацетин, триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи.

Примеры нерастворимого материала, использующегося в настоящем изобретении, могут включать, например, следующие соединения. В то время как количество указанного нерастворимого материала в препарате может варьировать в зависимости от количества настоящего соединения, желательной степени контроля высвобождения, использующегося нерастворимого материала и других инкорпорированных добавок, оно обычно составляет от 0,1 до 99 масс.%, предпочтительно, от 0,5 до 80 масс.%, более предпочтительно, от 1 до 50 масс.%

1. Высшие жирные кислоты

Лауриновая кислота, тридекановая кислота, миристиновая кислота, пентадекановая кислота, пальмитиновая кислота, маргариновая кислота, стеариновая кислота, нонадекановая кислота, арахиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота, церотиновая кислота, монтановая кислота.

2. Эфиры высших жирных кислот со спиртами

Глицериды жирных кислот животного и растительного происхождения и их смеси, отвержденное масло указанных глицеридов животного и растительного происхождения (например, гидрированное касторовое масло, гидрированное рапсовое масло), глицериды ненасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, рицинолеиновая кислота и т.п., а также их смеси.

3. Высшие спирты

Пентадеканол, гексадеканол, гептадеканол, окстадеканол, нонадеканол, эйкозанол, ланолиновый спирт, холестерин.

4. Эфиры высших спиртов с жирными кислотами

Эфир холестерина и пальмитиновой кислоты, эфиры растительных стеролов и пальмитиновой кислоты.

5. Прочие

Этилцеллюлоза, сополимер аминоалкила и метакрилата (Eudragit (товарный знак) RS, RN100L, RSPM).

Любой из подобных нерастворимых материалов можно использовать по отдельности или в комбинации друг с другом.

Препарат, покрытый нерастворимой пленкой, по настоящему изобретению может содержать, как часть с немедленным высвобождением, настоящее соединение само по себе или смесь настоящего соединения и описанных выше добавок.

Возможно также, чтобы покрывающая пленка в подобном препарате, покрытом нерастворимой пленкой, содержала настоящее соединение, а также одну или более из описанных выше добавок с целью должного контролирования высвобождения.

Более конкретный пример препарата, покрытого нерастворимой пленкой, по настоящему изобретению может включать, например, препарат, полученный нанесением на ядро, содержащее настоящее соединение (сферическая гладкая гранула), по меньшей мере одного из сополимеров аминоалкила и метакрилата, таких как Eudragit (товарный знак) RS, и этилцеллюлозы, что называют "гранулой с замедленным высвобождением".

Препарат, покрытый нерастворимой пленкой, по настоящему изобретению можно изготавливать обычным способом, например распылением описанного выше нерастворимого материала, растворенного в органическом растворителе, таком как этанол, или суспендированного в воде, на ядро, содержащее настоящее соединение, с использованием такого устройства, как гранулирующий аппарат для нанесения покрытия в текущем слое, центрифужный аппарат для нанесения покрытия в текущем слое, аппарат для нанесения покрытия с сушкой воздухом и т.п. В случае наличия в описанных выше нерастворимых материалах воскового материала, ядро, содержащее настоящее соединение, покрывают расплавленным нерастворимым материалом, с помощью обычного способа, с использованием центрифужного аппарата для нанесения покрытия в текущем слое, завершая, таким образом, процесс производства.

<2> Препарат с дисперсией в нерастворимой среде (препарат с нерастворимым матриксом)

Препарат с дисперсией в нерастворимой среде представляет собой препарат, в котором лекарственное средство (настоящее соединение) диспергировано в фармацевтически приемлемой среде (нерастворимой среде), которая практически не растворяется в жидкости, присутствующей в пищеварительном тракте. Подобный препарат с дисперсией в нерастворимой среде может контролировать высвобождение лекарственного средства (настоящего соединения) из препарата посредством заключения лекарственного средства в его нерастворимую среду.

Примеры препарата с дисперсией в нерастворимой среде по настоящему изобретению могут включать препарат GRADUMET и препарат с восковым матриксом, которые содержат настоящее соединение в качестве активного ингредиента. Настоящее соединение диффундирует через слой, покрытый нерастворимой пленкой, а затем высвобождается из препарата в окружающую среду.

Конкретные примеры нерастворимой среды могут включать, например, среды, подобные описанным выше нерастворимым материалам, и в настоящем изобретении можно использовать одну или более из нерастворимых сред.

В то время как количество подобной нерастворимой среды в препарате может варьировать в зависимости от количества настоящего соединения, желательной степени контроля высвобождения, использующейся нерастворимой среды и других инкорпорированных добавок, оно обычно составляет от 1 до 99 масс.%, предпочтительно от 3 до 80 масс.%, более предпочтительно от 5 до 50 масс.%

Подобный препарат с дисперсией в нерастворимой среде может содержать, в качестве части с немедленным высвобождением настоящее соединение само по себе или смесь настоящего соединения и описанных выше добавок.

Возможно также, чтобы препарат с дисперсией в нерастворимой среде был покрыт нерастворимым материалом, описанным выше, или растворимым материалом, который будет описан ниже. Указанный нерастворимый материал или растворимый материал, описанный ниже, может содержать настоящее соединение.

Более конкретный пример препарата с дисперсией в нерастворимой среде по настоящему изобретению может включать, например, препарат, содержащий смесь, главными компонентами которой являются настоящее соединение и нерастворимая среда, такая как гидрированное масло или высшая жирная кислота, что называют "препаратом с восковым матриксом". Смесь может содержать также гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и гидроксипропилцеллюлоза (НРС), что называют "препаратом с восковым-гелевым матриксом". Последний можно определить как препарат с комбинированной нерастворимой-растворимой средой, который также входит в объем настоящего изобретения.

Препарат с дисперсией в нерастворимой среде по настоящему изобретению можно изготавливать обычным способом, например, с использованием непосредственного изготовления таблеток из смеси настоящего соединения и нерастворимой среды, с использованием гранулирования смеси настоящего соединения и нерастворимой среды в экструзионном грануляторе для получения гранулярной массы, из которой время от времени изготавливают таблетки, или с помощью выполнения ряда процессов, таких как смешивание, разминание, дробление, нагревание и гранулирование экструзией, с использованием такого устройства как двухшнековый экструдер-смеситель с полным перекрещиванием, имеющий разминающий элемент на валу винта, для получения гранулярной массы, из которой время от времени изготавливают таблетки.

(2) Препарат для перорального введения с контролируемым растворением

Препарат для перорального введения с контролируемым растворением представляет собой препарат, способный контролировать высвобождение лекарственного средства (настоящего соединения) с помощью материала, который растворяется в жидкости, присутствующей в пищеварительном тракте; примеры могут быть следующими.

<1> Препарат, покрытый растворимой пленкой

Препарат, покрытый растворимой пленкой, имеет ядро, содержащее лекарственное средство (настоящее соединение), покрытое фармацевтически приемлемым материалом, который растворяется в жидкости, присутствующей в пищеварительном тракте (растворимым материалом). Указанный препарат, покрытый растворимой пленкой, может контролировать высвобождение лекарственного средства из препарата в зависимости от скорости растворения или распада растворимого материала, который образует слой, покрытый пленкой.

Конкретные примеры препарата, покрытого растворимой пленкой, по настоящему изобретению могут включать препарат SPAN-THRU, энтеросолюбильный гранулированный препарат, смесь энтеросолюбильных гранул и всасывающихся в желудке гранул и препарат REPE-TAB, содержащие настоящее соединение в качестве активного ингредиента. Настоящее соединение обнажается и высвобождается в результате постепенного растворения или распада слоя, покрытого пленкой, в пищеварительном тракте.

Ядро, содержащее лекарственное средство, т.е. настоящее соединение, может представлять собой само настоящее соединение или смесь одной или более описанных выше фармацевтически приемлемых добавок в количестве от 1 до 99 масс.% в ядре и настоящего соединения.

Примеры указанного растворимого материала могут включать, например, следующие соединения. В то время как количество указанного растворимого материала в препарате может варьировать в зависимости от количества настоящего соединения, желательной степени контроля высвобождения, использующегося растворимого материала и других инкорпорированных добавок, оно обычно составляет от 0,1 до 99 масс.%, предпочтительно от 0,5 до 80 масс.%, более предпочтительно от 1 до 50 масс.%

1. Производные целлюлозы

Гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT (товарный знак) L, М, Н), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HP-55, HP-55S, HP-50), фталат ацетата целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза.

2. Крахмалы

Прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный амилокрахмал, обработанный кислотой крахмал, окисленный крахмал, диальдегидкрахмал, растворимый крахмал, жидкокипящий крахмал, декстрин.

3. Декстраны

Декстран, декстран-сульфат, карбоксиметилдекстран.

4. Полисахариды

Альгиновая кислота, пектиновая кислота, арабиновая кислота, соль арабиновой кислоты и щелочного металла.

5. Латексы

Аравийская камедь, трагакант, караген.

6. Полипептиды

Полиглутаминовая кислота, полиаспарагиновая кислота, полилизин, полиаргинин.

7. Белки

Желатин, коллаген, казеин, альбумин, глобулин, глютен.

8. Производные акриловой кислоты

Полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, соль полиметакриловой кислоты и щелочного металла, сополимер полиметакриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты (Eudragit, товарный знак), L30D55, L100).

9. Виниловые производные

Поливинилпирролидон, поливиниловый спирт.

Любой из указанных растворимых материалов можно использовать по отдельности или в комбинации друг с другом.

Препарат, покрытый растворимой пленкой, по настоящему изобретению может содержать в качестве части с немедленным высвобождением само настоящее соединение или смесь настоящего соединения и описанных выше добавок.

Возможно также, чтобы покрытый пленкой слой подобного препарата, покрытого растворимой пленкой, содержал настоящее соединение, и одна или более описанных выше добавок также могут содержаться для должного контролирования высвобождения.

Более конкретный пример препарата, покрытого растворимой пленкой, по настоящему изобретению может включать, например, препарат, полученный нанесением на ядро, содержащее настоящее соединение (сферическую гладкую гранулу) по меньшей мере одного из сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT: товарный знак) и сополимеров метакриловой кислоты, что называется "гранулой с высвобождением в кишечнике".

Препарат, покрытый растворимой пленкой, по настоящему изобретению можно изготовить обычным способом, например распылением описанного выше растворимого материала, растворенного в органическом растворителе, таком как этанол, или в воде, или суспендированного в воде, на ядро, содержащее настоящее соединение, с использованием устройства, такого как гранулирующий аппарат для нанесения покрытия в текущем слое, центрифужный аппарат для нанесения покрытия в текущем слое, аппарат для нанесения покрытия с сушкой воздухом и т.п.

<2> Препарат с дисперсией в растворимой среде (препарат с растворимым матриксом)

Препарат с дисперсией в растворимой среде представляет собой препарат, в котором лекарственное средство (настоящее соединение) диспергировано в фармацевтически приемлемой среде (растворимой среде), который растворяется в жидкости, присутствующей в пищеварительном тракте. Подобный препарат с дисперсией в растворимой среде может контролировать высвобождение лекарственного средства из препарата на основе скорости растворения или распада растворимой среды.

Примеры препарата с дисперсией в растворимой среде по настоящему изобретению могут включать препарат SPACE-TAB, препарат с гидрофильным полимерным матриксом, препарат SPAN-TAB (двухслойная таблетка), препарат LON-TAB (двойную таблетку, таблетку с ядром), тройную таблетку (таблетку с внутренним ядром) и т.п. Настоящее соединение высвобождается из препарата в окружающую среду с результате растворения растворимого материала из внешнего слоя с последующим обнажением и растворением настоящего соединения.

Примеры указанной растворимой среды могут включать, например, среды, подобные описанным выше растворимым материалам, и в настоящем изобретении можно использовать одну или более из растворимых сред.

В то время как количество подобной растворимой среды в препарате может варьировать в зависимости от количества настоящего соединения, желательной степени контроля высвобождения, использующейся растворимой среды и других инкорпорированных добавок, оно обычно составляет от 1 до 99 масс.%, предпочтительно от 3 до 80 масс.%, более предпочтительно от 5 до 50 масс.%

Подобный препарат с дисперсией в растворимой среде может содержать в качестве части с немедленным высвобождением настоящее соединение само по себе или смесь настоящего соединения и описанных выше добавок.

Возможно также, чтобы препарат с дисперсией в растворимой среде был покрыт нерастворимым материалом, описанным выше, или описанным выше растворимым материалом. Указанный нерастворимый материал или растворимый материал может содержать настоящее соединение.

Более конкретный пример препарата с дисперсией в растворимой среде по настоящему изобретению может включать, например, препарат, содержащий смесь, главными компонентами которой являются настоящее соединение и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, такой как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, что называют "препаратом с гидрофильным полимерным матриксом".

Препарат с дисперсией в растворимой среде по настоящему изобретению можно изготавливать обычным способом, например, с использованием непосредственного изготовления таблеток из смеси настоящего соединения и растворимой среды, с использованием гранулирования смеси настоящего соединения и растворимой среды в экструзионном грануляторе для получения гранулярной массы, из которой время от времени изготавливают таблетки, или с помощью выполнения ряда процессов, таких как смешивание, разминание, дробление, нагревание и гранулирование экструзией, с использованием такого устройства как двухшнековый экструдер-смеситель с полным перекрещиванием, имеющий разминающий элемент на валу винта, для получения гранулярной массы, из которой время от времени изготавливают таблетки.

В настоящем изобретении два или более препаратов, покрытых нерастворимой пленкой, препаратов с дисперсией в нерастворимой среде, препаратов, покрытых растворимой пленкой, и препаратов с дисперсией в растворимой среде можно объединять в препарат для перорального введения.

Препарат по настоящему изобретению может содержать, если это необходимо, наполнитель, такой как лактоза и кукурузный крахмал, смазывающий агент, такой как стеарат магния и тальк, связывающий агент, такой как поливиниловый спирт и гидроксипропилцеллюлоза, краситель, такой как красный оксид железа, желтый оксид железа и оксид титана, корригент, такой как 1-ментол или апельсиновый экстракт, поверхностно-активный агент, такой как эфир сахарозы и жирных кислот, и лаурилсульфат натрия, стабилизатор, такой как аскорбиновая кислота и бензойная кислота, каждый из которых может присутствовать в количестве от 0,1 до 90% от массы препарата.

Препарат по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики поллакиурии и недержания мочи. Суточная доза для взрослого человека в виде настоящего соединения может, например, составлять от 0,1 до 1000 мг п/о, предпочтительно от 1 до 500 мг п/о и более предпочтительно от 10 до 300 мг п/о. В некоторых случаях могут быть приемлемыми более высокие или низкие дозы. Интервал между введениями может составлять, например, 12 часов, 24 часа или 48 часов.

Препарат по настоящему изобретению желательно вводить в виде дозированной лекарственной формы. Он может быть в любой из лекарственных форм, таких как порошок, капсула, таблетка, таблетка с сахарным покрытием, гранула, абстракт, микрокапсула и т.п., в виде твердой дозированной единицы.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Далее в настоящем документе настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на примеры, сравнительный пример и тест-примеры. Нет необходимости говорить о том, что настоящее изобретение не ограничивается следующими примерами.

Пример 1

400 г сахарно-крахмальных сферических гранул (нон-парель (товарный знак) 101, FREUND INDUSTRIAL CO., LTD) размером меш от 24 до 32 помещали в центрифужный гранулятор для нанесения покрытия в текущем слое (FREUND INDUSTRIAL CO., LTD, CF-360), к которым частями добавляли порошкообразную смесь 120 г настоящего изобретения, 430 г кукурузного крахмала и 50 г малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, с одновременным распылением 5% раствора поливинилового спирта для воздействия на процесс гранулирования, после чего высушивали с получением приблизительно 1000 г сферических гладких гранул.

400 г указанных сферических гладких гранул помещали в центрифужный гранулятор для нанесения покрытия в текущем слое и распыляли 600 мл раствора, включающего 120 г Eudragit (товарный знак) RS30D, 8 г триэтилцитрата и 12 г талька в этаноле, для получения препарата по настоящему изобретению в виде гранулированного препарата (препарата, покрытого нерастворимой пленкой).

Пример 2

400 г сферических гладких гранул, полученных в примере 1, помещали в центрифужный гранулятор для нанесения покрытия в текущем слое и распыляли 600 мл раствора, включающего 90 г Eudragit (товарный знак) RS30D, 9 г гидроксипропилцеллюлозы, 8 г триэтилцитрата и 12 г талька в этаноле, для получения препарата по настоящему изобретению в виде гранулированного препарата (препарата, покрытого нерастворимой пленкой).

Пример 3

400 г сферических гладких гранул, полученных в примере 1, помещали в центрифужный гранулятор для нанесения покрытия в текущем слое и распыляли 1000 мл раствора, включающего 60 г сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT (товарный знак)), 6 г триэтилцитрата и 12 г талька в смеси этанол/вода (6/4), для получения препарата по настоящему изобретению в виде энтеросолюбильного гранулированного препарата (препарата, покрытого растворимой пленкой).

Пример 4

Порошкообразную смесь 300 г настоящего соединения, 50 г гидрогенизированного касторового масла (наименование продукта: LUBRIWAX, FREUND INDUSTRIAL, CO., LTD, далее используется сходным образом) и 250 г стеариновой кислоты (наименование продукта: порошкообразная стеариновая кислота, NOF CORPORATION, далее используется сходным образом) помещали в месильную машину, имеющую кожух, в котором циркулирует вода при 75°С, и месили в течение 10 минут. Промешанную массу извлекали и позволяли ей остыть, промешивали и прессовали под давлением 1000 кг/на форму в таблетки массой 240 мг и диаметром 8 мм, получая, таким образом, препарат по настоящему изобретению в виде таблеток (препарат с дисперсией в нерастворимой среде).

Пример 5

500 г настоящего соединения, 270 г гидрогенизированного касторового масла и 230 г эфира сахарозы и жирных кислот (наименование продукта: RYOTO SUGAR ESTER S-1679, MITSUBISHI-KAGAKU FOODS CORPORATION) перемешивали и пропускали через двухшнековый экструдер-смеситель с полным перекрещиванием, имеющий разминающий элемент на валу винта, снабженный отверстиями-штампами размером 0,5 мм × 15 (модель KEXN-30S20, KURIMOTO, LTD, далее используется сходным образом, далее называется просто смешивающим экструдером с двумя винтовыми линиями), у которого температура 2-го цилиндра установлена на 50°С, температура 3-, 4- и 5-го цилиндра на 70°С, температура штампа на 70°С, а порошкообразная смесь подавалась в бункер со скоростью около 35 г в минуту и экструдировалась при скорости вращения винта 40 об/мин. Формованные частицы, экструдированные описанным способом, просеивали с получением препарата по настоящему изобретению в виде гранулированного препарата (препарат с дисперсией в нерастворимой среде).

Пример 6

500 г настоящего соединения, 300 г гидрогенизированного касторового масла и 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2906 перемешивали и пропускали через смешивающий экструдер с двумя винтовыми линиями, снабженный отверстиями-штампами размером 0,5 мм × 15, у которого температура 2-го цилиндра установлена на 50°С, 3-го на - 55°С, 4-го - на 60°С, 5-го - на 65°С, а температура штампа на 70°С, и порошкообразная смесь подавалась в бункер со скоростью около 35 г в минуту и экструдировалась при скорости вращения винта 40 об/мин. Формованные частицы, экструдированные описанным способом, просеивали с получением препарата по настоящему изобретению в виде гранулированного препарата (препарат с дисперсией в комбинированной нерастворимой-растворимой среде, восковой-гелевый матрикс).

Пример 7

500 г настоящего соединения, 200 г гидрогенизированного касторового масла, 150 г стеариновой кислоты и 150 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2906 перемешивали и подвергали процедуре, описанной в примере 6, с получением препарата по настоящему изобретению в виде гранулированного препарата (препарат с дисперсией в комбинированной нерастворимой-растворимой среде, восковой-гелевый матрикс).

Пример 8

300 г настоящего соединения перемешивали с 300 г гидроксипропилцеллюлозы типа М и смесь прессовали под давлением 1000 кг/на форму в таблетки массой 240 мг и диаметром 8 мм, получая, таким образом, препарат по настоящему изобретению в виде таблеточного препарата (препарат с дисперсией в растворимой среде).

Пример 9

300 г настоящего соединения перемешивали с 250 г гидроксипропилцеллюлозы типа L и 50 г кристаллической целлюлозы, и смесь прессовали под давлением 1000 кг/на форму в таблетки массой 240 мг и диаметром 8 мм, получая, таким образом, препарат по настоящему изобретению в виде таблеточного препарата (препарат с дисперсией в растворимой среде).

Пример 10

10 г настоящего соединения, 5 г стеариновой кислоты и 5 г гидроксипропилцеллюлозы типа М помещали в ступу, где их тщательно перемешивали и наполняли твердые капсулы размера 1 указанной смесью по 240 мг. Капсулы нагревали в электрическом подогревателе при 70°С в течение 10 минут, извлекали, позволяли остыть до комнатной температуры, получая, таким образом, препарат по настоящему изобретению в виде препарата капсул препарата (препарат с дисперсией в комбинированной нерастворимой-растворимой среде, препарат с задержкой с желудке).

Сравнительный пример 1 (изготовление стандартного препарата)

120 г настоящего соединения, 159 г лактозы и 66 г кукурузного крахмала помещали в гранулирующую сушилку с текущим слоем и гранулировали при распылении 8% раствора поливинилового спирта. К полученной смеси добавляли стеарат магния и смесь прессовали под давлением 700 кг/на форму в таблетки массой 120 мг и диаметром 7 мм, получая, таким образом, стандартный препарат, чьим активным ингредиентом является настоящее соединение.

Тест-пример 1

Препараты по настоящему изобретению, полученные в примерах 1 и 2, и стандартный препарат, полученный в сравнительном примере 1, подвергали тесту на растворение. Тест на растворение осуществляли с использованием образца, соответствующего 80 мг настоящего соединения, как указано в методе 2 13-й Японской Фармакопеи при скорости вращения лопастей 50 об/мин, с использованием 900 мл очищенной воды и измерением при длине волны 240 нм.

В то время как из стандартного препарата настоящее соединение высвобождалось быстро, как показано на фиг.1, из препаратов по настоящему изобретению, полученных в примерах 1 и 2, оно высвобождалось медленно, что свидетельствует о достаточном контроле высвобождения настоящего соединения из каждого препарата.

Тест-пример 2

Препараты по настоящему изобретению, полученные в примерах 5, 6 и 7, и стандартный препарат, полученный в сравнительном примере 1, подвергали тесту на растворение. Тест на растворение осуществляли с использованием образца, соответствующего 120 мг настоящего соединения, как указано в методе 2 13-й Японской Фармакопеи при скорости вращения лопастей 50 об/мин, с использованием 900 мл очищенной воды и измерением при длине волны 240 нм.

В то время как из стандартного препарата настоящее соединение высвобождалось быстро, как показано на фиг.2, из препаратов по настоящему изобретению, полученных в примерах 5, 6 и 7, оно высвобождалось медленно, что свидетельствует о достаточном контроле высвобождения настоящего соединения из каждого препарата.

Тест-пример 3

Препараты по настоящему изобретению, полученные в примерах 8 и 9, и стандартный препарат, полученный в сравнительном примере 1, подвергали тесту на растворение. Тест на растворение осуществляли с использованием образца, соответствующего 120 мг настоящего соединения, как указано в методе 2 13-й Японской Фармакопеи при скорости вращения лопастей 50 об/мин, с использованием 900 мл очищенной воды и измерением при длине волны 240 нм.

В то время как из стандартного препарата настоящее соединение высвобождалось быстро, как показано на фиг.3, из препаратов по настоящему изобретению, полученных в примерах 8 и 9, оно высвобождалось медленно, что свидетельствует о достаточном контроле высвобождения настоящего соединения из каждого препарата.

Тест-пример 4

Каждый из препарата по настоящему изобретению, полученного в примере 6, и стандартного препарата, полученного в сравнительном примере 1, давали в дозе, соответствующей 120 мг настоящего соединения, перорально с 30 мл воды, каждой из трех собак породы бигль (самцы, масса от 8 до 12 кг), которые не получали пищи в течение ночи. Затем, через определенный интервал времени, брали образцы крови и определяли уровни настоящего соединения в плазме крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (методика ВЭЖХ).

Как показано на фиг.4, препарат по настоящему изобретению, полученный в примере 6, показал достаточный контроль высвобождения настоящего соединения, что отражает отсроченный пик уровня в плазме крови и отсутствие чрезмерно быстрого повышения первоначального уровня в плазме крови по сравнению со стандартным препаратом.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает результаты теста на растворение в соответствии с тест-примером 1. Абсцисса представляет время (в часах), в то время как ордината представляет соотношение высвобождения настоящего соединения (масс.%). Круглый знак представляет кривую высвобождения препарата по настоящему изобретению в соответствии с примером 1, квадратный знак представляет кривую высвобождения препарата по настоящему изобретению в соответствии с примером 2, а ромбовидный знак представляет кривую высвобождения стандартного препарата в соответствии со сравнительным примером 1.

Фиг.2 показывает результаты теста на растворение в соответствии с тест-примером 2. Абсцисса представляет время (в часах), в то время как ордината представляет соотношение высвобождения настоящего соединения (масс.%). Круглый знак представляет кривую высвобождения препарата по настоящему изобретению в соответствии с примером 5, квадратный знак представляет кривую высвобождения препарата по настоящему изобретению в соответствии с примером 6, треугольный знак представляет кривую высвобождения препарата по настоящему изобретению в соответствии с примером 7, а ромбовидный знак представляет кривую высвобождения стандартного препарата в соответствии со сравнительным примером 1.

Фиг.3 показывает результаты теста на растворение в соответствии с тест-примером 3. Абсцисса представляет время (в часах), в то время как ордината представляет соотношение высвобождения настоящего соединения (масс.%). Круглый знак представляет кривую высвобождения препарата по настоящему изобретению в соответствии с примером 8, квадратный знак представляет кривую высвобождения препарата по настоящему изобретению в соответствии с примером 9, а ромбовидный знак представляет кривую высвобождения стандартного препарата в соответствии со сравнительным примером 1.

Фиг.4 показывает результаты теста in vivo в соответствии с тест-примером 4. Абсцисса представляет время (в часах), в то время как ордината представляет уровень настоящего соединения в плазме крови (нг/мл). Круглый знак представляет изменение в уровне препарата по настоящему изобретению в плазме крови в соответствии с примером 6, а ромбовидный знак представляет изменение в уровне стандартного препарата в плазме крови в соответствии со сравнительным примером 1.

Пероральное средство с контролируемым высвобождением содержит в качестве активного ингредиента 2-амино-3-циано-5-(2-фторфенил)-4-метилпиррол. Средство применяется для лечения поллакиурии и недержании мочи. Использование средства по изобретению обеспечивает улучшение QOL (качества жизни) и соблюдение пациентом режима и схемы лечения без избыточного повышения уровня лекарственного средства в плазме крови посредством контролирования скорости высвобождения лекарственного средства in vivo, а также посредством уменьшения частоты приема лекарственного средства. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Пероральное средство с контролируемым высвобождением для лечения поллакиурии и недержания мочи, содержащее 2-амино-3-циано-5-(2-фторфенил)-4-метилпиррол в качестве активного ингредиента.2. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.1, представляющее собой пероральное средство с отсроченным высвобождением, или пероральное средство с замедленным высвобождением, или их комбинацию.3. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.1, представляющее собой пероральное средство с контролируемой диффузией, или пероральное средство с контролируемым растворением, или комбинацию двух или более указанных пероральных средств.4. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.1, представляющее собой средство, покрытое нерастворимой пленкой, средство с дисперсией в нерастворимой среде, средство, покрытое растворимой пленкой, или средство с дисперсией в растворимой среде или комбинацию двух или более указанных пероральных средств.5. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.4, в котором средство, покрытое нерастворимой пленкой, содержит ядро, включающее в себя активный ингредиент по п.1, покрытое по меньшей мере одним из сополимеров аминоалкила и метакрилата и этилцеллюлозы.6. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.4, в котором средство с дисперсией в нерастворимой среде содержит нерастворимую среду и активный ингредиент по п.1, заключенный в нерастворимой среде.7. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.6, в котором нерастворимая среда представляет собой гидрогенизированное масло или высшую жирную кислоту.8. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.6 или 7, в котором средство дополнительно содержит гидроксиалкилцеллюлозу.9. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.7, в котором гидрогенизированное масло представляет собой гидрогенизированное касторовое масло или гидрогенизированное рапсовое масло.10. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.7, в котором высшая жирная кислота представляет собой стеариновую кислоту.11. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.8, в котором гидроксиалкилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцелюлозу.12. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.4, в котором средство, покрытое растворимой пленкой, содержит ядро, включающее в себя активный ингредиент по п.1, покрытое по меньшей мере одним из сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты.13. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.4, в котором средство с дисперсией в растворимой среде содержит растворимую среду и активный ингредиент по п.1.14. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.13, в котором растворимая среда представляет собой фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер.15. Пероральное средство с контролируемым высвобождением по п.14, в котором фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу.16. Способ производства перорального средства с контролируемым высвобождением для лечения поллакиурии и недержания мочи, причем средство представляет собой средство с дисперсией в нерастворимой или растворимой среде, охарактеризованное в любом из пп.6-11 и 13-15, предусматривающий использование двухшнекового экструдера-смесителя с полным перекрещиванием, имеющего разминающий элемент на валу винта.