ЛИГАНДЫ МЕЛАНОКОРТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D403/12 C07D241/08 C07D207/12 C07D401/12 A61K31/40 A61K31/4025 A61K31/4523 A61K31/495 A61K31/496 A61P3/10 A61P7/00 A61P9/00 A61P11/00 A61P15/00 A61P21/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается лигандов меланокортиновых (МС) рецепторов, которые имеют конформационно ограниченный кольцевой элемент, который обеспечивает повышенную активность. Данные лиганды предпочтительно демонстрируют селективность к рецепторам МС-3 и/или МС-4 относительно других меланокортиновых рецепторов (в частности рецепторов МС-1) и подходят для применения в фармацевтических композициях и способах лечения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Меланокортиновые пептиды (меланокортины) представляют собой природные пептидные гормоны животных и человека, которые связывают и стимулируют МС-рецепторы. Примерами меланокортинов являются α-MSH (гормон, стимулирующий меланоциты), γ-MSH, ACTH (адренокортикотропный гормон) и их пептидные фрагменты. MSH известен, главным образом, по его способности регулировать периферическую пигментацию, тогда как АСТН, как известно, индуцирует стероидонеогенез. Меланокортиновые пептиды также опосредуют ряд других физиологических эффектов. Сообщается, что они воздействуют на мотивацию, обучение, память, поведение, воспаление, температуру тела, восприятие боли, кровяное давление, частоту сердечных сокращений, тонус сосудов, натрийурез, кровоток в головном мозге, рост и восстановление нервов, плацентарное развитие, синтез и высвобождение альдостерона, высвобождение тироксина, сперматогенез, вес яичников, секрецию пролактина и FSH, маточное кровотечение у женщин, секрецию сальных желез и феромонов, сексуальную активность, эрекцию, уровни глюкозы в крови, внутриматочный рост плода, поведение, вызываемое пищей, а также другие события, относящиеся к родам.

Рецепторы МС-4 и МС-3 локализованы в гипоталамусе, области головного мозга, которая, как считают, включена в модуляцию пищевого поведения. Показано, что соединения, демонстрирующие селективность относительно рецепторов МС-3/МС-4, изменяют потребление пищи после интрацеребровентрикулярной и периферической инъекции у грызунов. Конкретно, показано, что агонисты снижают потребление пищи, тогда как антагонисты увеличивают потребление пищи. Определена роль рецепторов МС-4 и МС-3 в регуляции массы тела у млекопитающих. Полагают, что рецептор МС-3 влияет на эффективность питания и распределение запасов энергии в жир, тогда как рецептор МС-4 регулирует прием пищи и, возможно, расход энергии. Таким образом, данные подтипы рецепторов, по-видимому, снижают массу тела индивидуальными и взаимно дополняющими путями. Следовательно, соединения, которые стимулируют оба рецептора МС-3 и МС-4, могут дать больший эффект потери массы, чем соединения, которые селективны в отношении или рецептора МС-3, или МС-4.

Широко признано, что нарушения массы тела, такие как ожирение, анорексия и кахексия, являются существенными задачами для здравоохранения, и существует потребность в соединениях и фармацевтических композициях, которые могут лечить такие нарушения.

Заявители обнаружили класс соединений, которые неожиданно имеют высокую аффинность в отношении подтипов рецепторов МС-4 и/или MC-3 и которые обычно селективны в отношении таких МС-рецепторов по сравнению с другими подтипами меланокортиновых рецепторов, в частности подтипа МС-1.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается класса соединений, которые представляют собой лиганды для рецепторов МС-3 и/или MC-4 и содержат кольцо из 5-8 атомов, которое конформационно ограничивает ориентацию трех боковых фрагментов.

Соединения настоящего изобретения включают все их энантиомерные и диастереомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем указанные соединения имеют формулу:

где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 5 до 8 атомов;

W представляет боковой фрагмент, имеющий формулу:

где R выбран из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

указанные кольца содержат от 3 до 12 атомов;

J выбран из группы, включающей:

i) -[C(R")_d]_k-, где каждый R" независимо представляет водород, С₁-С₁₂ линейный или разветвленный алкил, -SUB, два фрагмента R", взятые вместе с атомом кислорода, могут образовывать карбонильный фрагмент, два фрагмента R" от любых фрагментов J или фрагмент R" и фрагмент R' от фрагмента T, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое конденсированное кольцо, бициклическое кольцо или спироаннелированное кольцо, включающее от 3 до 7 атомов; индекс d имеет значение 1 или 2; индекс k имеет значение 1 или 2;

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' обозначает водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил или SUB;

iv) -O-;

v) -S-;

vi) -P(O)- или -P(O)₂-;

vii) и их смеси;

L представляет подходящий связывающий фрагмент;

В включает фрагмент, выбранный из группы, включающей:

a) водород;

b) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

c) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца;

d) их смеси;

Y представляет боковой фрагмент, включающий, по меньшей мере, один гетероатом;

Z представляет боковой фрагмент, включающий ароматическое или неароматическое кольцо.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих описанные здесь лиганды рецепторов МС-3 и/или МС-4, причем указанные лиганды обладают высокой аффинностью и селективностью в отношении подтипов рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с подтипом рецепторов МС-1.

Данные и другие цели, признаки и преимущества будут ясны специалистам в данной области из следующего подробного описания и приложенной формулы изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции являются массовыми, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иначе. Все документы, на которые имеются ссылки в материалах заявки, являются ее частью и включены посредством ссылок.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается лигандов рецепторов. Меланокортиновый (МС) класс пептидов опосредует широкий ряд физиологических эффектов. Синтетические пептиды и миметики пептидов, которые модулируют взаимодействие природных МС-лигандов, обладают различными степенями селективности и связывания. Целью настоящего изобретения являются лиганды, которые селективны в отношении рецептора МС-4 или селективны в отношении обоих рецепторов МС-4 и МС-3 при минимальном воздействии на рецепторы МС-1, МС-2 и МС-5.

Неожиданно обнаружено, что конформационное ограничение вращения вокруг ключевой пептидной связи обеспечивает лиганды рецепторов, обладающие повышенной селективностью и связыванием. Ключевым в настоящем изобретении является открытие, что конформационно ограниченная структура в некоторых вариантах может включать структурные изостеры, среди прочего, 5-членные кольца и 6-членные кольца, а также химические связи, которые просто ограничивают вращение нормальной пептидной связи.

Не желая быть связанными теорией, вероятно, подвешенные (присоединенные) фрагменты, получаемые при фиксировании вращения пептида или миметика пептида, начинают отличаться друг от друга по своим физиологическим и биологическим функциям. Подвешенные фрагменты или части центральной кольцевой структуры описаны здесь как "боковые фрагменты W" или "фрагменты", "боковые фрагменты Y" или "фрагменты, имеющие основную часть, часть с четвертичным азотом или их смеси" и "боковые фрагменты Z". Фрагменты обозначены так не только для облегчения дифференциации их предполагаемой функциональности, а также как мнемонический способ, помогающий специалисту в понимании объема изобретения и описанных здесь вариантов. Следовательно, описанные обычным образом фрагменты (боковые фрагменты W) могут играть одну или более ролей в выявлении необходимых физиологических и биологических реакций. Объем настоящего изобретения не ограничивается этой необходимостью дифференциации боковых фрагментов ради ясного определения границ и связей каждой группы, фрагмента или части.

Что касается термина "аминокислота", специалисту в данной области будет понтно, что данный термин обозначает встречающиеся в природе составные элементы пептидов, ферментов и подобного, а также варианты неприродного происхождения. Далее приведен не ограничивающий изобретение перечень обычных аминокислот вместе с их краткими обозначениями и однобуквенными кодами: аланин (Ala, A), аргинин (Arg, R), аспарагин (Asp, N), аспарагиновая кислота (Asp, D), цистеин (Cys, C), глутаминовая кислота (Glu, Q), глутамин (Gln, E), глицин (Gly, G), гистидин (His, H), изолейцин (Ile, I), лейцин (Leu, L), лизин (Lys, K), метионин (Met, M), фенилаланин (Phe, F), пролин (Pro, P), серин (Ser, S), треонин (Thr, T), триптофан (Trp, W), тирозин (Tyr, Y), валин (Val, V). Другие аминокислоты, не встречающиеся в природе, включают: пара-бензоилфенилаланин (Bpa), β-(1-нафтил)аланин (1-Nal), β-(2-нафтил)аланин (2-Nal), β-циклогексилаланин (Cha), 3,4-дихлорфенилаланин (3,4-Dcp), 4-фторфенилаланин (4-Fpa), 4-нитрофенилаланин (4-Npa), 2-тиенилаланин (Tha), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (Tic), 3-бензотиенилаланин (3-Bal), 4-цианофенилаланин (4-Ypa), 4-йодфенилаланин (4-Ipa), 4-бромофенилаланин (4-Rpa), 4,4'-бифенилаланин (Bip), орнитин (Orn), саркозин (Sar), пентафторфенилаланин (Pfp) и β,β-дифенилаланин (Dip). Для целей настоящего изобретения аминокислоты находятся в виде L-формы (левовращающей), если не указано иное. Для обычных аминокислот D-форму обозначают маленькой буквой в однобуквенной аббревиатуре, например, D-аланин обозначают "a", D-треонин обозначают "t".

Для целей настоящего изобретения при описании конкретных вариантов или примеров один или более фрагментов могут быть идентифицированы или выделены звездочкой, например, R*, J*. Это служит только для отличия одного фрагмента от другого и подчеркивания, что пример фокусируется на изменениях или повторениях в конкретном фрагменте. Например, каждый фрагмент J, будь то J или J*, может включать одинаковые элементы, но для конкретного примера интерес сосредоточен на значении фрагментов J.

Замещенные фрагменты, -SUB

SUB-фрагменты представляют собой фрагменты, способные заменять атомы водорода. Термин "замещенный" используют по всему описанию, и для целей настоящего изобретения термин "замещенный" определяют как "замену атома водорода, двух атомов водорода или трех атомов водорода у атома углерода с образованием части молекулы или замену атомов водорода у соседних атомов углерода с образованием части молекулы". Например, заместитель, который требует замены одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и подобные. Замену двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и подобные. Замену трех атомов водорода включает циано и подобные. Термин "замещенный" используют по всему данному описанию для указания того, что часть молекулы, среди прочего, ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или более атомов водорода, замененных на заместитель. Например, 4-гидроксифенил является "замещенным ароматическим карбоциклическим кольцом", а 3-гуанидинопропил является "замещенным С₃ алкильным фрагментом". Обозначение "-SUB'" используют, чтобы показать, что заместителем для водорода является фрагмент, который способен образовывать водородные связи, среди прочего, гидроксил, карбонил.

Далее приведены не ограничивающие изобретение примеры частей молекул, которые могут заменять один или более атомов водорода на углероде с образованием SUB-фрагментов:

i) -NHCOR³⁰;

ii) -COR³⁰;

iii) -COOR³⁰;

iv) -COCH=CH₂;

v) -C(=NH)NH₂;

vi) -NHC(=NH)NH₂;

vii) -N(R³⁰)₂;

viii) -NHC₆H₅;

ix) =CHC₆H₅;

x) -CON(R³⁰)₂;

xi) -CONHNH₂;

xii) -NHCN;

xiii) -OCN;

xiv) -CN;

xv) F, Cl, Br, I и их смеси;

xvi) =O;

xvii) -OR³⁰;

xviii) -NHCHO;

xix) -OH;

xx) -NHN(R³⁰)₂;

xxi) =NR³⁰;

xxii) =NOR³⁰;

xxiii) -NHOR³⁰;

xxiv) -CNO;

xxv) -NCS;

xxvi) =C(R³⁰)₂;

xxvii) -SO₃M;

xxviii) -OSO₃M;

xxix) -SCN;

xxx) -P(O)(OH)R³⁰;

xxxi) -P(O)(R³⁰)R³⁰;

xxxii) -P(O)(OH)₂;

xxxiii) -SO₂NH₂;

xxxiv) -SO₂R³⁰;

xxxv) -NO₂;

xxxvi) -CF₃, -CCl₃, -CBr₃;

xxxvii) и их смеси;

где R³⁰ обозначает водород, С₁-С₂₀ линейный или разветвленный алкил, С₆-С₂₀арил, С₇-С₂₀алкиленарил и их смеси; М обозначает водород или солеобразующий катион. Подходящие солеобразующие катионы включают натрий, литий, калий, кальций, магний, аммоний и подобные. Не ограничивающие изобретение примеры алкиленарильного фрагмента включают бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-фенилпропил. Как описано ниже, фрагменты, определенные как "замещенные фрагменты, способные образовывать водородную связь", являются -SUB'-фрагментами, примеры которых включают гидроксил и карбонил.

Для иллюстративных целей далее приведены конформационно ограниченные кольца, имеющие присоединенные к ним фрагменты W, Y и Z, а также SUB-замещенные фрагменты. В данном примере -SUB является ацетатом (группой (ii), в которой R³⁰ обозначает метил):

Для целей настоящего изобретения замещение атома водорода может происходить по основной углеводородной цепи или по боковой цепи.

Конформационно ограниченные лиганды настоящего изобретения включают все энантиомерные и диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, которые описаны здесь ниже, причем указанные лиганды имеют формулу:

где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей:

a) неароматические карбоциклические кольца;

b) ароматические карбоциклические кольца;

c) неароматические гетероциклические кольца;

d) ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 5 до 8 атомов. Специалист может выбрать любую из указанных четырех типов кольцевых систем. Для целей настоящего изобретения термин "карбоциклическое кольцо" определяют как "любое кольцо, которое включает только атомы углерода". Атомы углерода, в свою очередь, могут быть связаны с атомами водорода, например, как в случае циклогексанильных колец, или двумя или более связями могут быть взяты вместе с гетероатомом, например, атомом кислорода, с образованием карбонильной группы. Также два соседних атома водорода могут отсутствовать, образуя тем самым двойную связь между двумя соседними атомами углерода, например, как в циклогексенильном кольце. Кольца могут быть замещены любым количеством других атомов в дополнение к 3 фрагментам W, Y и Z, описанным здесь ниже. Для целей настоящего изобретения термин "гетероциклическое кольцо" определяют как "кольцо, которое включает, по меньшей мере, один атом, отличный от углерода, в частности азот". Не ограничивающие изобретение примеры гетероциклических колец включают пиперидин, кетопиперазин, кетодиазепин, пролин, пиперазин, пирролин и пирролидон.

Не ограничивающие изобретение примеры неароматических карбоциклических и гетероциклических колец включают:

a)

;

b)

;

c)

;

d)

;

e)

;

f)

;

g)

;

h)

;

i)

;

j)

;

k)

;

где фрагменты W, Y и Z описаны ниже.

Т выбран из группы, включающей:

i) -C(R')_d-, где каждый R' независимо представляет водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил, -SUB или их смесь, d представляет индекс, имеющий значение 1 или 2;

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' представляет водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил, -SUB или фрагмент W, Y или Z; в некоторых вариантах R' представляет водород, не ограничивающие изобретение примеры которых включают конформационно ограниченные аналоги с кольцами, имеющими формулы:

iv) -O-

v) -S-

vi) -P(O)-, например, в сочетании с конформационно ограниченными аналогами, кольца которых имеют формулы:

.

J выбран из группы, включающей:

i) -[C(R")_d]_k-, где каждый R" независимо представляет водород, С₁-С₁₂ линейный или разветвленный алкил, -SUB, два фрагмента R", взятые вместе с атомом кислорода, могут образовывать карбонильную группу, два фрагмента R" от любых фрагментов J или фрагмент R" и фрагмент R' от фрагмента T, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое конденсированное кольцо, бициклическое кольцо или спироаннелированное кольцо, включающее от 3 до 7 атомов; индекс d имеет значение 1 или 2; индекс k имеет значение 1 или 2; в одном варианте, по меньшей мере, один фрагмент J включает группу -CF₂-; в другом варианте J имеет формулу -CH₂-, -С(О)- и их смесь; варианты конденсированных колец J включают конформационно ограниченные кольца, имеющие формулу:

однако R" может образовывать гетероциклические кольца, например, циклический простой эфир, имеющий формулу:

ii) -N-;

iii) -NR'-, где R' обозначает водород, С₁-С₆ линейный или разветвленный алкил или фрагмент SUB;

iv) -O-;

v) -S-;

vi) -P(O)- или -P(O)₂-, например, в сочетании с другими фрагментами J или Т могут образовывать части, имеющие формулу -OP(O)-, -OP(O)R³⁰-, -OP(O)O- или -OP(O)R³⁰O-;

vii) и их смеси.

Боковые фрагменты W

Фрагменты W настоящего изобретения представляют собой первый боковой фрагмент, присоединенный к конформационно ограниченному кольцу. Вообще фрагмент W имеет формулу:

где J такой, как определено здесь выше. Фрагменты W настоящего изобретения имеют несколько аспектов, которые, между прочим, касаются выбора фрагмента В, выбора фрагментов, которые включают основную цепь фрагмента W, и выбора фрагмента R.

Фрагменты R

R выбран из группы, включающей:

a) замещенные или незамещенные неароматические карбоциклические кольца;

b) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

c) замещенные или незамещенные неароматические гетероциклические кольца;

d) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца;

где указанные кольца содержат от 3 до 12 атомов. Не ограничивающие изобретение примеры ароматических и неароматических карбоциклических колец включают циклопропил, циклобутанил, циклопентанил, циклогексанил, циклогексенил, циклогептанил, бицикло[0.1.1]бутанил, бицикло[0.1.2]пентанил, бицикло[0.1.3]гексанил (туйянил), бицикло[0.2.2]гексанил, бицикло[0.1.4]гептанил (каранил), бицикло[2.2.1]гептанил (норборанил), бицикло[0.2.4]октанил (кариофилленил), спиропентанил, дициклопентанспиранил, декалинил, фенил, бензил, нафтил, инденил, 2Н-инденил, азуленил, фенантренил, антраценил, флуоренил, аценафтиленил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и подобные. Не ограничивающие изобретение примеры ароматических и неароматических гетероциклических колец включают: пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, втор.-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2H-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролинил, хиноксалинил, пирролил, фуранил, тиофенил, бензимидазолил и подобные. Каждое из таких колец может быть замещено подходящим образом одним или более фрагментами -SUB.

В одном варианте настоящего изобретения фрагменты R представляют фенил и замещенный фенил, среди прочего, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлорфенил и 4-гидроксифенил.

В другом варианте настоящего изобретения фрагменты R включают кольца, которые выбраны из группы, включающей замещенный и незамещенный фенил, α-нафтил, β-нафтил, 1-хинолинил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 5-хинолинил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 8-хинолинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пиридинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил.

Другой вариант включает фрагменты R, которые представляют фенил, α-нафтил или β-нафтил.

Фрагменты L

L представляет связывающую группу, которая служит для соединения двух или более фрагментов конформационно ограниченных лигандов рецепторов. Следующее описание фрагментов L применимо к связывающим группам настоящего изобретения. Связывающие группы настоящего изобретения могут включать любые атомы или группы атомов, которые подходящим образом связывают два или более фрагментов. Один пример подходящего класса фрагментов L относится к классу связывающих фрагментов с "пептидной связью, карбонилом и модифицированным карбонильным фрагментом". В одном или более вариантах настоящего изобретения фрагменты L могут отсутствовать.

Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов L из данного класса пептидных связей, карбонильных и модифицированных карбонильных фрагментов выбраны из группы, включающей:

i) -[C(R¹¹)₂]_p-, где р равно от 0 до 12;

ii) -[C(R¹¹)₂]_p(СН=СН)_q-, где р равно от 0 до 12; q равно от 1 до 6;

iii) -(R¹²)_tC(X)(R¹²)_t-;

iv) -C(X)NR¹¹-;

v) -C(X)R¹²C(X)-;

vi) -C(X)NR¹¹C(X)-;

vii) -C(X)NR¹¹R¹²NR¹¹C(X)-;

viii) -NR¹¹C(X)-;

ix) -NR¹¹C(X)NR¹¹-;

x) -NR¹¹C(X)R¹²NR¹¹-;

xi) -NR¹¹R¹²C(X)NR¹¹-;

xii) -NR¹¹C(X)R¹²C(X)O-;

xiii) -OC(X)R¹²C(X)NR¹¹-;

xiv) -NR¹¹C(X)NR¹¹R¹²-;

xv) -R¹²NR¹¹C(X)NR¹¹-;

xvi) -R¹²NR¹¹C(X)NR¹¹R¹²-;

xvii) -NR¹¹-;

xviii) -R¹²NR¹¹-;

xix) -NR¹¹R¹²-;

xx) -NR¹¹N=N-;

xxi) -NR¹¹NR¹¹-;

xxii) -OR¹²-;

xxiii) -R¹²O-;

xxiv) -(R¹²)_tOC(O)(R¹²)_t-;

xxv) -(R¹²)_tC(O)O(R¹²)_t-;

xxvi) -(R¹²)_tOC(O)O(R¹²)_t-;

xxvii) -S-;

xxviii) -(R¹²)_tS(R¹²)_t-;

xxix) -(R¹²)_tS(X)(R¹²)_t-;

xxx) -(R¹²)_tS(X)₂(R¹²)_t-;

xxxi) -(R¹²)_tNR¹¹S(X)(R¹²)_t-;

xxxii) -(R¹²)_tS(X)NR¹¹(R¹²)_t-;

xxxiii) -(R¹²)_tNR¹¹S(X)₂(R¹²)_t-;

xxxiv) -(R¹²)_tS(X)₂NR¹¹(R¹²)_t-;

где R¹¹ представляет водород, линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкил, гидроксил, -SUB или их смеси; R¹² представляет С₁-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкилен, замещенный или незамещенный фенилен или их смеси; или R¹¹ и R¹², взятые вместе, могут образовывать кольцо; Х представляет кислород, серу, =NR¹¹ и их смеси; t равно 0 или 1.

Следующий список относится к одному из вариантов фрагментов L:

i) -C(O)NH-;

ii) -C(O)NHC(O)-;

iii) -NHC(O)-;

iv) -NH-;

v) -(CH₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3;

vi) -NH(CH₂)_b-, где b равно от 1 до 3.

Следующий список относится к другому варианту фрагментов L:

i) -(CH₂)_p-, где p равно от 0 до 12;

ii) -C(O)-;

iii) -(CH₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3.

Другие варианты настоящего изобретения могут использовать только -NH- группу в качестве связывающего фрагмента, тогда как некоторые варианты используют оба фрагмента -С(О)NH- и -NHC(О)-. Еще другие варианты выбирают в равной степени из следующих фрагментов L:

i) -C(O)NH)-;

ii) -NHC(O);

iii) -NH-.

Другие варианты могут включать комбинации карбонильных и модифицированных карбонильных фрагментов L, например имеющих следующие формулы:

i) -C(O)-;

ii) -C(=NH)-;

iii) -C(O)NH-;

iv) -C(=NH)NH-;

v) -NHC(O)-;

vi) -NHC(=NH)-;

vii) -NHC(=NH)NH-;

или только модифицированные карбонильные фрагменты, имеющие следующие формулы:

i) -C(=NH)-;

ii) -C(=NH)NH-;

iii) -NHC(=NH)-;

iv) -NHC(=NH)NH-.

Примеры фрагментов L, где R¹¹ и R¹², два фрагмента R¹¹ или два фрагмента R¹², взятые вместе, образуют кольцо, включают конформационно ограниченные фрагменты L:

однако кольца, образованные R¹¹ и R¹², могут также включать один или более гетероатомов, например, в связывающих фрагментах формулы:

Фрагменты В

Фрагменты В настоящего изобретения включают несколько определенных аспектов, причем каждый аспект имеет много вариантов в зависимости от требований, которые специалист устанавливает для лигандов рецептора.

Фрагменты В не требуют наличия хирального центра, но многие варианты В, описанные здесь, включают хиральный центр. Некоторые не ограничивающие изобретение примеры В, имеющие и не имеющие хирального центра, перечислены ниже.

Специалист в области лигандов рецепторов МС-4, МС-3 и МС-4 и МС-3 будет понятно, что когда любые два из R², R³ и R⁴ являются одинаковыми, то В не содержит хирального центра, пока ни один из R², R³ и R⁴ не содержит хирального центра, или два из R², R³ и R⁴, взятые вместе, не образуют кольцо с хиральным центром. Фрагменты В представлены следующей формулой:

где R², R³ и R⁴ описаны ниже.

Первый аспект В относится к фрагментам, где R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы:

А) колец, включающих

a) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

b) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца; и

c) их смеси;

B) водорода;

С) SUB-фрагментов и

D) их смесей.

Не ограничивающие изобретение примеры замещенных или незамещенных колец, соответствующих (А), приведенных выше, включают: бензил, 4-гидроксибензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3,5-дихлорбензил, 4-фторбензил, (имидазол-2-ил)метил, (имидазол-4-ил)метил, 2-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил, 3-(4-гидроксифенил)пропил и подобные.

В одном конкретном варианте данного первого аспекта фрагментов В, указанные фрагменты В включают хиральный фрагмент, имеющий формулу:

где R² и R³ каждый независимо представляет водород, -С(X)N(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -N⁺(R¹³)₃D^-, -С(X)N⁺(R¹³)₃D^-, -N(R¹³)С(X)R¹⁴ и их смеси, при условии, что R² и R³ не являются одинаковыми; R¹³ представляет водород, С₁-С₁₀алкил или их смеси; R¹⁴ представляет С₁-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, С₇-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкиленарил; Х представляет кислород, серу, =NR¹³ и их смеси; D представляет солеобразующий анион; R⁴ представляет С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен, среди прочих, бензил и замещенный бензил. Конкретные примеры R² и R³ включают -СН₂С(О)СН₃, -NHC(О)СН₃, -NHC(О)СН₂СН₃ и -NHC(О)СН₂СН₂СН₃.

Один аспект W включает фрагменты, имеющие формулу:

где J имеет формулу -СН₂-, -С(О)-, и их смеси;

фрагменты L выбраны из группы, включающей

i) -C(O)NH-;

ii) -C(O)NHC(O)-;

iii) -NHC(O)-;

iv) -NH-;

v) -(CH₂)_bNH-, где b равно от 1 до 3; и

vi) -NH(CH₂)_b-, где b равно от 1 до 3;

R представляет замещенный или незамещенный арил;

В представляет водород или фрагмент формулы:

где R², R³ или R⁴ независимо выбраны из группы:

a) колец, включающих

i) замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические кольца;

ii) замещенные или незамещенные ароматические гетероциклические кольца; и

iii) их смеси

b) водорода;

c) фрагмента, выбранного из группы, включающей -СН₂С(О)СН₃, -NHC(О)СН₃, -NHC(О)СН₂СН₃ и -NHC(О)СН₂СН₂СН₃;

d) по меньшей мере, двух из R², R³ или R⁴, взятых вместе, образующих кольцо; и

e) их смесей.

Один особо предпочтительный вариант данного аспекта В включает фрагменты R³, которые представляют водород, и фрагменты R², которые имеют формулу -NR¹³C(X)R¹⁴, где R¹⁴ представляет С₁-С₄ линейный алкил. В одной конкретной серии вариантов R² представляет -NHC(О)СН₃ и R³ представляет водород, тогда как R⁴ представляет один или более фрагментов, выбранных из группы, включающей бензил, 4-гидроксибензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-нитробензил и их смеси, при том что другой вариант объединяет эти два фрагмента с фрагментами R⁴, выбранными из группы, включающей бензил, 2-имидазолилметил, 4-имидазолилметил, 4-фторбензил, 4-гидроксибензил и 4-ацетоксибензил. Эти варианты данного аспекта представлены также здесь ниже в таблице аналогов.

Варианты данного аспекта могут легко применять L-аминокислоты и их производные в качестве источника фрагментов В.

Один вариант данного аспекта фрагментов W относится к сочетанию фрагмента В, производного L-аминокислоты, с фрагментом R, производным D-аминокислоты. Например, фрагмент W, содержащий диаминокислотный остаток N-ацетилтирозинил-D-фенилаланин (N-ацетил-Yf), имеет формулу:

где J представляет -С(О)-, J* представляет -СН₂-, R представляет фенил, L представляет -NHC(О)-.

Другой вариант данного аспекта настоящего изобретения касается фрагментов В, которые можно получить обычным образом из D-аминокислот как источника хирального атома углерода, например, фрагмент В, имеющий формулу:

где R³ представляет водород, R² представляет один или более фрагментов, выбранных из группы, включающей бензил, 4-гидроксибензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 3-нитробензил и их смеси; R⁴ представляет фрагменты, выбранные из -С(О)N(Н)₂, -N(Н)₂, -N⁺(Н)₃D^-, -С(О)N⁺(R¹⁴)₃D^-, -N(Н)С(О)R¹⁴ и их смесей; R¹⁴ представляет С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен, не ограничивающими изобретение, примерами которого являются бензил, 4-гидроксибензил, 2-фенилэтил, 3-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил и подобные; D представляет солеобразующий анион.

Один вариант фрагментов W относится к соединениям, включающим первичный амин, например, фрагмент W формулы:

где SUB-фрагмент представляет одну или более замен атомов водорода, как определено выше. Другие неограничивающие примеры данного варианта включают:

Еще один аспект настоящего изобретения касается фрагментов В, взятых вместе с сульфонамидным связывающим фрагментом, обеспечивая лиганды рецепторов, имеющие фрагмент W формулы:

где R², R³ и R⁴ определены выше. Один вариант данного аспекта касается лигандов рецепторов, в которых, по меньшей мере, два из R², R³ или R⁴, взятые вместе, образуют кольцо, или R⁴ включает арильную или гетероарильную группу, причем указанные фрагменты выбраны из группы, включающей фенил, бензил, 2-фенетил, нафтил, нафталин-2-илметил, нафталин-2-илэтил и 6-гидроксинафталин-2-илметил; не ограничивающий изобретение пример включает скелет, имеющий формулу:

где R, R⁹ и R¹⁵ представляют любые описанные группы.

Другой аспект настоящего изобретения касается фрагментов В, где, по меньшей мере, один, предпочтительно два из R², R³ и R⁴ включают фрагмент, образующий водородную связь, выбранный из группы:

A) С₁-С₁₂ линейных или разветвленных алкильных фрагментов, замещенных одним или более SUB'-фрагментами, образующими водородные связи;

B) С₂-С₁₂ линейных или разветвленных алкенильных фрагментов, замещенных одним или более SUB'-фрагментами, образующими водородные связи;

C) водорода;

D) SUB'-фрагментов и

E) их смесей,

где SUB'-фрагменты представляют "замещения атома водорода, которые включают фрагменты, образующие водородные связи".

Не ограничивающие изобретение примеры SUB'-фрагментов выбраны из группы, включающей:

i) -NHCOR³⁰;

ii) -OH;

iii) -COOH;

iv) -C(=NH)NH₂;

v) -NH₂;

vi) -NHC₆H₅;

vii) -CONH₂;

viii) -CONHNH₂;

ix) -NHCN;

x) =O;

xi) -NHCHO;

xii) -NHNH₂;

xiii) =NH;

xiv) =NOH;

xv) -NHOH;

xvi) -CNO;

xvii) -SO₃M;

xviii) -OSO₃M;

xix) -P(O)(OH)R³⁰;

xx) -P(O)(R³⁰)R³⁰;

xxi) -P(O)(OH)₂;

xxii) -SO₂NH₂;

xxiii) -NO₂;

xxiv) и их смеси.

Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов W, которые включают фрагмент В, имеющий, по меньшей мере, два фрагмента, образующих водородные связи, имеют формулу:

Другой аспект фрагментов В касается R², R³ и R⁴, один из которых содержит фрагмент, образующий водородную связь, присоединенный к кольцу, или два или три из R², R³ и R⁴, взятые вместе, образуют кольцо, пример которого имеет формулу:

Другие примеры данного аспекта фрагментов W имеют формулы:

Фрагменты Y имеют формулу:

-L-R¹⁵

где R¹⁵ представляет группу, содержащую гетероатом.

Первый аспект фрагментов Y касается сложных эфиров алкилов или алкенилов с короткой цепью (низших углеводородных радикалов), имеющих формулу:

-(СН₂)_b-R¹⁵

где индекс b равен от 1 до 4; R¹⁵ представляет линейный сложный эфир или амид, неограничивающие примеры которых включают: -C(O)OCH₃; -C(O)OCH₂CH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH₂CH₃; -C(O)OCH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂CH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂CH=CHCH₃; -C(O)OCH₂CH₂CH(CH₃)₂; -C(O)OCH₂C(CH₃)₃; -OC(O)CH₃; -OC(O)CH₂CH₃; -OC(O)CH₂CH₂CH₃; -OC(O)CH(CH₃)₂; -OC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃; -OC(O)CH₂CH(CH₃)₂; -OC(O)CH₂CH=CHCH₃; -OC(O)CH₂C(CH₃)₃; -OC(O)CH₂CH₂CH(CH₃)₂; и подобные; и замещенные или незамещенные амиды с короткой цепью, не ограничивающие примеры которых включают -C(O)NHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₃; -C(O)NHCH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH₂CH₂CH₂CH₃; -C(O)NHCH₂CH(CH₃)₂; -C(O)NH₂; -C(O)NHCH₂CH=CHCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂CH(CH₃)₂; -C(O)NHCH₂C(CH₃)₃; -C(O)NHCH₂CH₂SCH₃; -C(O)NHCH₂CH₂OH; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂CH₂CH₃; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)CH(CH₃)₂; -NHC(O)CH₂CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂CH₂CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂CH(CH₃)₂; -NHC(O)₂; -NHC(O)CH₂CH=CHCH₃; -NHC(O)CH₂CH₂CH(CH₃)₂; -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃; -NHC(O)CH₂CH₂SCH₃; -NHC(O)CH₂CH₂OH; -NHC(O)CH₃; -NHC(O)CH₂CH₃; -NHC(O)CH₂CH₂CH₃; и подобные.

Второй аспект фрагментов Y касается частей молекул, которые включают гуанидин и миметики гуанидина, имеющие формулу:

-(СН₂)_z-R¹⁵

где R¹⁵ представляет фрагмент, выбранный из группы, включающей:

a) -С(X)N(R¹⁶)₂,

b) -C(X)NR¹⁶N(R¹⁶)₂,

c) -NR¹⁶С(X)N(R¹⁶)₂ и

d) -NHN(R¹⁶)₂,

где Х представляет =О, =S, NR¹⁶ и их смеси, R¹⁶ представляет водород, метил, циано, гидрокси, нитро и их смеси; индекс z равен от 0 до 5.

Не ограничивающие изобретение примеры фрагментов R¹⁵, которые составляют второй аспект фрагментов Y, включают:

Третий аспект настоящего изобретения в отношении фрагментов Y включает 5-членные гетероциклические кольца, где R⁵ выбран из группы, включающей:

i) триазолил, имеющий формулу:

;

ii) тетразолил, имеющий формулу:

;

iii) тиазолил, 2-метилтиазолил, 4-метилтиазолил, 5-метилтиазолил, имеющие формулы:

iv) 1,3,4-тиадиазолил, 2-метил-1,3,4-тиадиазолил, имеющие формулы:

v) 1,2,5-тиадиазолил, 3-метил-1,2,5-тиадиазолил, имеющие формулы:

vi) оксазолил, 2-метилоксазолил, 4-метилоксазолил, 5-метилоксазолил, имеющие формулы:

vii) имидазолил, 2-метилимидазолил, 5-метилимидазолил, имеющие формулы:

viii) 5-метил-1,2,4-оксадиазолил, 2-метил-1,3,4-оксадиазолил, 5-амино-1,2,4-оксадиазолил, имеющие формулы:

ix) 1,2-дигидро[1,2,4]триазол-3-он-1-ил, 2-метил-1,2-дигидро[1,2,4]триазол-3-он-5-ил, имеющие формулы:

x) оксазолидин-2-он-3-ил, 4,4-диметилоксазолидин-2-он-3-ил, имидазолидин-2-он-1-ил, 1-метилимидазолидин-2-он-1-ил, имеющие формулы:

xi) 2-метил-1,3,4-оксадиазолил, 2-амино-1,3,4-оксадиазолил, 2-(N,N-диметиламино)-1,3,4-оксадиазолил, имеющие формулы:

Эти фрагменты R¹⁵, взятые вместе с фрагментами L, выбранными из группы, включающей:

i) -[CR¹¹)₂]_p-, где р равно от 0 до 12, и

ii) -R¹²NR¹¹-;

дают гетероциклические фрагменты Y, неограничивающие примеры которых включают фрагменты, имеющие формулы:

.

Четвертый аспект фрагментов Y касается частей, где R¹⁵ включает шестичленное гетероциклическое кольцо, неограничивающие примеры которого включают:

i) пиридинильные фрагменты, имеющие формулы:

;

ii) пиримидинильные фрагменты, имеющие формулы:

;

iii) пиперидинильные фрагменты, имеющие формулы:

.

Другой аспект настоящего изобретения касается фрагментов R¹⁵, которые представляют -NH₂ и ОН.

Однако в наиболее широком смысле R¹⁵, взятый вместе со связывающей группой, имеющей -(CH₂)_р-, где р равно от 0 до 12, может быть любым фрагментом, выбранным из группы, включающей амино, гуанидино, гуанил, амидино, пирролил, 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, пиразолил, 2Н-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,2,3-изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-пиран-2-онил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, втор.-триазинил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 1,4-оксазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, 4Н-1,2-диазепинил, инденил, 2Н-инденил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, 3Н-индолил, 1Н-индолил, бензоксазолил, 2Н-1-бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, пирролидинил, пирролидонил, пирролинил, хиноксалинил, пирролил, бензимидазолил и их смеси.

Фрагменты Z

Фрагменты Z имеют формулу:

где R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет

i) водород;

ii) замещенный или незамещенный фенил;

iii) С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен;

iv) нафтил;

v) хинолинил;

vi) имидазолил;

vii) индолил;

viii) пиридинил;

ix) С₃-С₁₀ замещенное или незамещенное неароматическое карбоциклическое кольцо;

x) С₂-С₁₀ замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо;

xi) и их смеси;

R¹⁰ представляет водород, -С(X)N(R¹⁶)₂, -N(R¹⁶)₂, -N⁺(R¹⁶)₃D^-, -C(X)N⁺(R¹⁶)₃D^-, -NR¹⁶С(X)R¹⁷ и их смеси; R¹⁶ представляет водород, С₁-С₁₀алкил или их смеси; R¹⁷ представляет С₁-С₁₀ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, С₇-С₁₆ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкиленарил; Х обозначает кислород, серу, =NR¹⁶ и их смеси; D представляет солеобразующий анион.

В одном варианте настоящего изобретения R⁸ представляет водород, R⁹ представляет индолил или нафтил, и R¹⁰ представляет -NHC(O)CH₃.

Однако фрагменты Z могут включать хиральный центр, представленный формулой:

где R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеют значения, указанные выше.

Другой вариант настоящего изобретения включает фрагменты Z, которые присоединены к конформационно ограниченному кольцевому компоненту посредством фрагмента Т, содержащего -О-, -NH-, -S- и подобное, и имеют формулу:

где R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет

i) водород;

ii) замещенный или незамещенный фенил;

iii) С₇-С₁₆ замещенный или незамещенный алкиларилен;

iv) нафтил;

v) хинолинил;

vi) имидазолил;

vii) индолил;

viii) пиридинил;

ix) и их смеси.

В одном варианте данного присоединения, содержащего фрагмент Т, R⁸ и R⁹ каждый представляет водород, и R¹⁰ выбран из:

i) замещенного или незамещенного фенила;

ii) С₇-С₁₆ замещенного или незамещенного алкиларилена;

iii) нафтила, или α-, или β-связанного;

iv) хинолинила;

v) имидазолила;

vi) индолила;

vii) пиридинила;

viii) и их смесей.

Лиганды рецепторов и варианты

Один аспект настоящего изобретения касается комбинации различных аспектов боковых фрагментов W с разнообразными конформационно ограниченными кольцами А и различными боковыми фрагментами Y и Z. Некоторые аспекты фрагментов W включают дипептидную основную цепь, дипептиды или миметики дипептидов. Данные вариации W могут быть комбинированы с конформационно ограниченным кольцом любого размера, например 5-, 6- и 7-атомными кольцами, что обеспечивает скелеты для лигандов рецепторов формулы:

где R представляет фрагмент, включающий, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Данный вариант настоящего изобретения иллюстрирует широкий диапазон независимых замещений, которые может производить специалист по положениям F и G относительно размера кольца А и боковых фрагментов Y и Z. В приведенных выше примерах фрагменты G могут представлять боковую цепь аминокислоты, тогда как фрагменты F могут представлять водород подходящей блокирующей группы.

В первом варианте данного аспекта R представляет арил, W представляет дипептидный миметик, содержащий фрагменты G и F, которые определены ниже.

Фрагменты F включают:

a) водород;

b) фрагменты SUB, неограничивающие примеры которых включают:

i) -NXC(X)R³⁰,

ii) -С(X)R³⁰,

iii) -C(X)N(R³⁰)₂,

iv) -R³⁰,

где R³⁰ представляет С₁-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил; С₃-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклоалкил; С₂-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкенил; С₃-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклоалкенил; С₁-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный гетероалкил; С₁-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклогетероалкил; С₂-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный гетероалкенил; С₂-С₂₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный циклогетероалкенил и их смеси.

Фрагменты G включают:

a) С₆-С₁₂ замещенный или незамещенный арил, например фенил, 4-гидроксифенил, 4-метилфенил, нафтил;

b) С₆-С₁₂ замещенный или незамещенный гетероарил, например индолил;

c) С₇-С₁₇ замещенный или незамещенный алкиленарил, например бензил, 4-гидроксибензил;

d) С₃-С₁₇ замещенный или незамещенный алкиленгетероарил, и

e) их смеси.

Однако один аспект варианта с дипептидным миметиком касается непептидных основных цепей, например, скелетов для лигандов рецепторов, имеющих формулу:

Настоящее изобретение включает также некоторые аспекты, которые касаются присутствия 4-углеродного конформационно ограниченного сегмента, связывающего дипептидный фрагмент W или дипептидный миметик W и фрагмент Z.

Один вариант настоящего изобретения, касающийся аналогов, имеющих четырехатомный сегмент, соединяющий фрагменты W и Z, имеет формулу:

где Т представляет -СН-, -N- и их смеси; R, J, L, Y, B и Z такие, как определено выше, индекс n равен от 1 до 4.

Для данного варианта 4-атомного углеродного сегмента фрагменты -J*R, взятые вместе, образуют фрагменты, выбранные из группы, включающей С₁-С₁₂ линейный или разветвленный алкил, С₆-С₁₂ замещенный или незамещенный арил, С₆-С₁₂ замещенный или незамещенный гетероарил, С₇-С₁₇ замещенный или незамещенный алкиленарил, С₃-С₁₇ замещенный или незамещенный алкиленгетероарил и их смеси.

Другой пример данного аспекта имеет формулу:

где R, J, L, J*, T, Y, B и Z такие, как определено выше, индекс n равен от 1 до 4.

Один аспект лигандов рецепторов настоящего изобретения касается конформационно ограниченных пептидов, содержащих 4 аминокислоты, или миметиков пептидов, имеющих Y-f-R-W в качестве центральных аминокислотных элементов [тирозинил-D-фенилаланиларгининилтриптофанамид (Tyr-D-Phe-Arg-Trp-NH₂)], с основной структурой общей формулы:

где фрагмент Т в положении 4 представляет -NH; фрагмент J в положениях 3 и 6 каждый представляет -С(О)-, при условии, что конформационно ограниченное кольцо имеет формулу:

Другой вариант тирозинил-D-фенилаланильного остатка, содержащего фрагмент W, касается соединений, примером которых является лиганд рецептора, имеющий формулу:

Другой вариант конформационного ограничения тетрапептида касается пептида с 4 остатками, имеющего Н-f-R-W в качестве центральных аминокислотных элементов, гистидинил-D-фенилаланиларгининилтриптофанамид (His-D-Phe-Arg-Trp-NH₂), конформационно ограничен и затем необязательно модифицирован с образованием одной или более основных структур общей формулы:

где W представляет остаток His-D-Phe. Благодаря наличию аминокислоты гистидина как части фрагмента W данный вариант содержит фрагмент В, имеющий гетероциклический фрагмент R⁴, который включает аспект фрагментов В, который касается конформационно ограниченных фрагментов В, образующих водородные связи. Вариации данных кольцевых структур, где фрагменты Y и Z модифицированы, так же как и фрагменты J, включают вариант настоящего изобретения, который отражается в перечисленных ниже примерах.

Далее приведены не ограничивающие изобретение примеры вариантов данной конформационно ограниченной структуры:

Другой вариант настоящего изобретения касается 5-членных кольцевых лигандов рецепторов МС-4 и МС-4 и/или МС-3, например, лигандов, имеющих конформационно ограниченную структуру формулы:

с их модификациями, которые обеспечивают следующие неограничивающие примеры лигандов рецепторов:

Ниже приведено не ограничивающее изобретение описание некоторых вариантов настоящего изобретения. Далее указан код к последующим таблицам конформационно ограниченных лигандов рецепторов МС-4, МС-3 и МС-4 и МС-3.

Следующие формулы представляют неограничивающие примеры конформационно ограниченных колец с указанием положения фрагментов W, Y и Z.

Один вариант настоящего изобретения включает 3-гуанидинопропильный фрагмент Y, присоединенный к кольцам A-W, однако другой аспект настоящего изобретения заменяет 3-гуанидинопропил приведенными ниже фрагментами Y. Y выбраны из группы, состоящей из:

i) -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂;

ii) -(CH₂)₄NHC(=NH)NH₂;

iii) -(CH₂)₅NHC(=NH)NH₂;

iv) -(CH₂)₃C(=NH)NH₂;

v) -(CH₂)₄C(=NH)NH₂;

vi) -(CH₂)₅C(=NH)NH₂;

vii) -(CH₂)₃NH₂;

viii) -(CH₂)₄NH₂;

ix) -(CH₂)₅NH₂;

x) -(CH₂)₆NH₂;

Первая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению относится к конформационно ограниченным кольцам, содержащим пирролидиновый скелет формулы:

где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица I содержит не ограничивающие изобретение примеры аналогов, составляющих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице I, однако 3-аминопропильные промежуточные продукты, которые описаны в примере 1, также являются подходящими аналогами лигандов рецепторов и представляют повторение данного аспекта настоящего изобретения.

ТАБЛИЦА I№RR²R³R⁴R⁹1фенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил2бензил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил33-фторфенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил44-фторфенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил53,5-дифторфенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил64-хлорфенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил74-гидроксифенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил8фенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил9бензил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил103-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил114-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил123,5-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил134-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил144-гидроксифенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил15фенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил16бензил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил173-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил184-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил193,5-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил204-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил214-гидроксифенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил22фенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил23бензил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил243-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил254-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил263,5-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил274-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил284-гидроксифенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил29фенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил30бензил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил313-фторфенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил324-фторфенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил333,5-дифторфенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил344-хлорфенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил354-гидроксифенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил36фенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил37бензил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил383-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил394-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил403,5-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил414-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил424-гидроксифенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил43фенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил44бензил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил453-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил464-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил473,5-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил484-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил494-гидроксифенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил50фенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил51бензил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил523-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил534-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил543,5-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил554-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил564-гидроксифенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил574-фторфенилННбензил2-нафтил58фенилHНбензил2-нафтил594-фторфенилHН4-гидроксибензил2-нафтил60фенил-NHC(O)CH₃Н2-нафтилметил2-нафтил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 1-60, однако можно получить другие варианты пирролидонового скелета, применяя модификации данной общей схемы.

Реагенты и условия: (а) (Вос)₂О, ТЭА, от 0°С^{до комн.т.; (b) TMEDA, втор-BuLi, от -78°С до -40°С; СН₂=CHCH₂Br от -78°С до комн.т.}

Для соединений 60-88 R⁹ = фенил; для соединений 89-120 R⁹ = 2-нафтил.

Реагенты и условия: (с) NaH, PhCH₂Br (аналоги 60-88), NaphCH₂Br (аналоги 61-120), от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (d) BH₃-ТГФ, Н₂О₂/NaOH, комн.т.; (e) CH₃SO₂Cl, ТЭА, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (f) NaN₃, 70°С; (g) TFA-H₂O-CH₂Cl₂, комн.т.;

Реагенты и условия: (h) Boc-D-Phe (аналоги 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 58 и 60); Boc-homo-D-Phe (аналоги 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44 и 51); Boc-D-Phe(3-F) (аналоги 3, 10, 17, 24, 31, 38, 45 и 52); Boc-D-Phe(4-F) (аналоги 4, 11, 18, 25, 32, 39, 46, 53, 57 и 59); Boc-D-Phe(3,5-F) (аналоги 5, 12, 19, 26, 33, 40, 47 и 54); Boc-D-Phe(4-Cl) (аналоги 6, 13, 20, 27, 34, 41, 48 и 55); Boc-D-Phe(4-OH) (аналоги 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 и 56); 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, комн.т.

Реагенты и условия: (i) TFA-H₂O-CH₂Cl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (j) AcNHCH(CH₂Phe)CO₂H (аналоги 1-7, 29-35, 57 и 58); N-Ac-гистидин (аналоги 8-14 и 36-42); AcNHCH[CH₂Phe(4-Cl)]CO₂H (аналоги 15-21, 43-49); N-Ac-тирозин (аналоги 22-28, 50-56 и 59); AcNHCH(CH₂Naph)CO₂H (аналог 60); 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, комн.т.

Реагенты и условия: (k) H₂, Pd/C

Реагенты и условия: (l) BocNHC(SCH₃)=NBoc, HgCl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (m) TFA:CH₂Cl₂:анизол, комн.т.

ПОЛУЧЕНИЕ ПИРРОЛИДИНОВЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

Далее приведена методика получения промежуточного продукта с пирролидиновым скелетом формулы:

где R⁹ для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.

2-S-(3-Азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин

Получение N-Boc-3-R-гидроксипирролидина (1): ди-трет-Бутилдикарбонат (14,0 г, 63,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-R-гидроксипирролидина (5,0 г, 57,4 моль) и триэтиламина (16 мл, 114,8 ммоль) в дихлорметане (58 мл) при 0°С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Данный раствор разбавляют дихлорметаном (50 мл), промывают дважды 1N HCl и дважды водным раствором NaHCO₃. Затем органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (9,9 г, 92%) в виде белого твердого вещества, которое является достаточно чистым для применения без дополнительной очистки.

Получение N-Boc-2-S-аллил-4-R-гидроксипирролидина (2): Раствор N-Boc-3-R-гидроксипирролидина 1 (3,0 г, 16,0 ммоль) и TMEDA (6,4 мл, 40,1 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до -78°С. К данной реакционной смеси добавляют при перемешивании раствор 1,3М втор-бутиллития (50 мл) в циклогексане. Полученной смеси, окрашенной в оранжевый цвет, дают нагреться до -40°С и перемешивают 2,75 часов. Данную смесь снова охлаждают до -78°С и добавляют аллилбромид (3,1 мл, 35,3 ммоль). Данную смесь медленно нагревают до комнатной температуры при перемешивании в течение 4,5 часов. Реакционную смесь гасят водным раствором NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом (150 мл). Затем органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (СН₂Cl₂/ацетон, 3:1), получая требуемый продукт (2,0 г, 56%) в виде бесцветного масла.

Получение N-Boc-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (3): Гидрид натрия (408 мг, 11,5 ммоль) добавляют частями к перемешиваемому раствору N-Boc-2-S-аллил-4-R-гидроксипирролидина 2 (2,0 г, 8,8 ммоль) в ДМФ при 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Затем добавляют 2-(бромметил)нафталин (2,9 г, 13,2 ммоль) в ДМФ (5 мл) и полученный раствор перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водным раствором NH₄Cl и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое масло. Данный маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 6:1), получая требуемый продукт (2,7 г, 84%) в виде бесцветного масла.

Получение N-Boc-2-S-(3-гидроксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (4): 1,0М Раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в ТГФ (11 мл, 11 ммоль) медленно добавляют к раствору N-Boc-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 3 (2,7 г, 7,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивают 0,5 часа, после чего осторожно добавляют Н₂О (4,1 мл), а затем добавляют 3,0 М NaOH (7,3 мл) и 33% Н₂O₂ (5,0 мл). Данную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до желтого масла. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 1:1), получая требуемый продукт (712 мг) в виде масла.

Получение N-Boc-2-S-(3-метансульфонилоксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (5): Метансульфонилхлорид (0,215 мл, 2,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору N-Boc-2-S-(3-гидроксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 4 (712 мг) и триэтиламина (0,39 мл, 2,8 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,75 часа. Данную реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют дважды дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (856 мг, 100%) в виде масла, которое является достаточно чистым для применения без дополнительной очистки.

Получение N-Boc-2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (6): Азид натрия (361 мг, 5,50 ммоль) добавляют к раствору N-Boc-2-S-(3-метансульфонилоксипропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина 5 (856 мг, 1,85 ммоль) в ДМСО (7 мл) и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 часов. Данную реакционную смесь гасят Н₂О и экстрагируют EtOAc (30 мл). Экстракт сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла, окрашенного в оранжевый цвет. Маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 3:1), получая требуемый продукт (584 мг, 78%) в виде бесцветного масла.

Получение 2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина (7): Приготовленный раствор TFA:H₂O:CH₂Cl₂ (1:0,1:1; 20 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую N-Boc-2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин 6 (2,85 г, 6,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Данную смесь концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт (3,0 г, 100%) в виде соли TFA. Сырое масло используют в качестве промежуточного продукта в синтезе соединений настоящего изобретения без дополнительной очистки.

Пирролидиновый синтетический промежуточный продукт, имеющий формулу:

можно получить заменой 2-(бромметил)нафталина бензилбромидом в условиях, описанных выше для получения соединения 3.

ПРИМЕР 1

2-S-Ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (11)

Получение 2-S-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она (8): К раствору 2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидина(1,0 г, 2,36 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-D-фенилаланина (625 мг, 2,36 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (641 мг, 4,72 ммоль) и N-метилморфолина (0,8 мл, 7,07 ммоль) в ДМФ (9,4 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (506 мг, 2,83 ммоль) и данную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 час. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагируют EtOAc (75 мл). Органический слой промывают Н₂О (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла, окрашенного в коричневый цвет. Сырой маслянистый остаток очищают на силикагеле (гексан/EtOAc, 3:2), получая требуемый продукт (986 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Получение 2-S-амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она (9): Раствор TFA:CH₂Cl₂:H₂O (1:1:0,1; 10 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую 2-S-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он 8 (986 мг, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,0 часа. Данный раствор концентрируют, получая соль трифторуксусной кислоты требуемого соединения (1,0 г, 99%) в виде бесцветного масла, которое является достаточно чистым для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

Получение 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (10): К раствору 2-S-амино-1-[2-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-3-фенилпропан-1-она 9 (1,5 г, 2,63 ммоль), N-ацетил-L-тирозина (586 мг, 2,63 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (709 мг, 5,25 ммоль) и N-метилморфолина (0,9 мл, 7,88 ммоль) в ДМФ (8,8 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (564 мг, 3,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl и дважды экстрагируют EtOAc (75 мл). Объединенные органические слои промывают Н₂О (80 мл), насыщенным раствором соли (80 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла. Сырое масло очищают на силикагеле (ацетон/CH₂Cl₂, 3:2), получая требуемое соединение (1,03 г, 60%) в виде белого твердого вещества.

Получение 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (11): Раствор 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-азидопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 10 (1,03 г, 1,56 ммоль) и пиридина (0,07 мл, 0,78 ммоль) в метаноле (5,0 мл) продувают аргоном и затем добавляют 10 (мас.%) палладий на углероде (500 мг). Данную реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 5 часов. Далее реакционную смесь фильтруют через слой целита для удаления катализатора и концентрируют фильтрат в вакууме, получая соединение настоящего изобретения (871 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.

Данную методику можно применять для получения 3-аминопропильных аналогов, которые представляют повторение пирролидинильных скелетов. Вещества, получаемые таким образом, являются достаточно чистыми для применения непосредственно при получении гуанидинопирролидиновых аналогов настоящего изобретения.

ПРИМЕР 2

2-S-Ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (13)

Получение 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (12): Хлорид ртути(II) (113 мг, 0,24 ммоль) добавляют к раствору 2-S-ацетиламино-N-{2-[2-S-(3-аминопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-R-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 11 (125 мг, 0,20 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (57 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,59 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc (75 мл), фильтруют через слой целита и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт в виде масла. Сырой продукт очищают на силикагеле (CH₂Cl₂/метанол, 14:1), получая требуемый продукт (170 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.

Получение 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (13): Раствор TFA:CH₂Cl₂:анизол (40:55:5; 3,0 мл) добавляют в круглодонную колбу, содержащую 2-S-ацетиламино-N-{1-R-бензил-2-[2-S-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-4-R-(нафталин-2-илметокси)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид 12 (170 мг, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 3,25 часов. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорэтаном и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая соединение № 50 из таблицы I (57 мг, 44%) в виде белого порошка.

Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих пиперидиновый скелет, формулы:

где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица II содержит не ограничивающие настоящее изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице II.

ТАБЛИЦА II№RR²R³R⁴R⁹61фенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил624-хлорфенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил634-фторфенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил643,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Нбензилфенил65фенил-NHC(O)CH₃Н2-имидазолилметилфенил664-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н2-имидазолилметилфенил674-фторфенил-NHC(O)CH₃Н2-имидазолилметилфенил683,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н2-имидазолилметилфенил69фенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил704-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил714-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил723,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметилфенил73фенил-NHC(O)CH₃Н4-фторбензилфенил744-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-фторбензилфенил754-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-фторбензилфенил763,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-фторбензилфенил77фенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил784-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил794-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил803,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензилфенил81фенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил824-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил834-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил843,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензилфенил85фенил-NHC(O)CH₃Н4-ацетоксибензилфенил864-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-ацетоксибензилфенил874-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-ацетоксибензилфенил883,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-ацетоксибензилфенил89фенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил904-хлорфенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил914-фторфенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил923,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Нбензил2-нафтил93фенил-NHC(O)CH₃Н2-имидазолилметил2-нафтил944-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н2-имидазолилметил2-нафтил954-фторфенил-NHC(O)CH₃Н2-имидазолилметил2-нафтил963,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н2-имидазолилметил2-нафтил97фенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил984-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил994-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил1003,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил101фенил-NHC(O)CH₃Н4-фторбензил2-нафтил1024-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-фторбензил2-нафтил1034-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-фторбензил2-нафтил1043,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-фторбензил2-нафтил105фенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил1064-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил1074-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил1083,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил109фенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил1104-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил1114-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил1123,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил113фенил-NHC(O)CH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтил1144-хлорфенил-NHC(O)CH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтил1154-фторфенил-NHC(O)CH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтил1163,4-дифторфенил-NHC(O)CH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтил117фенилННбензил2-нафтил1184-хлорфенилHНбензил2-нафтил1194-фторфенилHНбензил2-нафтил1203,4-дифторфенилHНбензил2-нафтил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 61-120, однако можно получить другие варианты соединений с пиперидиновым скелетом, применяя модификации этой общей схемы.

Реагенты и условия: (а) CbzCl, 0°С; СН₂=CHCH₂MgCl от -78°С до 0°С; (b) Zn/HOAc.

Для соединений 1-28 R⁹ = фенил; для соединений 29-60 R⁹ = 2-нафтил.

Реагенты и условия: (с) К-селектрид, 10°С; (d) NaH, PhCH₂Br (соединения 1-28), NaphCH₂Br (аналоги 89-120), от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (e) BH₃-ТГФ, Н₂О₂/NaOH, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (f) (BocNH)₂С=NH, диизопропилазодикарбоксилат Ph₃P, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (g) Н₂, Pd/C, пиридин, комн.т.

Реагенты и условия: (h) Fmoc-D-фенилаланин (аналоги 61, 65, 69, 73, 77, 71, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113 и 57); Fmoc-D-(4-хлор)фенилаланин (аналоги 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114 и 118); Fmoc-D-(4-фтор)фенилаланин (аналоги 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115 и 119); Fmoc-D-(3,4-дифтор)фенилаланин (аналоги 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116 и 120); (изопропил)₂NEt, PyBroP, -20^оC.

Реагенты и условия: (i) пиперидин, комн.т.

Реагенты и условия: (j) EDCI, HOBt, N-ацетил-L-фенилаланин (аналоги 61-64, 89-92 и 117-120); N-ацетил(2-имидазолинил)-L-гистидин (аналоги 65-68 и 93-96); N-ацетил-L-гистидин (аналоги 69-72 и 97-100); N-ацетил-L-(4-фтор)фенилаланин (аналоги 73-76 и 101-104); N-ацетил-L-тирозин (аналоги 77-80 и 105-108); N-ацетил-L-(4-хлор)фенилаланин (соединения 81-84 и 109-112), N-ацетил-L-(4-ацетил)тирозин (аналоги 85-88 и 113-116).

Реагенты и условия: (k) TFA, комн.т.

ПОЛУЧЕНИЕ ПИПЕРИДИНОВЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

Далее приведена методика получения промежуточного продукта с пирролидиновым скелетом формулы:

где R⁹ для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.

N,N'-Ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидин (20)

Получение N-Cbz-6-аллил-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она (14): К раствору 4-метоксипиридина (50 мл, 0,492 моль) в толуоле (1 л) добавляют бензилхлорформиат (70,3 мл, 0,492 моль) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, а затем охлаждают до -75°С и добавляют аллилмагнийхлорид (295,5 мл, 0,591 моль). Раствор выдерживают при -75°С в течение 4 часов и дают ему нагреться до 0°С, тогда добавляют 20% раствор HCl, чтобы погасить реакцию. Органический слой отделяют и очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Получение N-Cbz-2-S-аллилпиперидин-4-она (15): К раствору N-Cbz-6-аллил-2,3-дигидро-1Н-пиридин-4-она 14 (34,2 г, 0,126 моль) в HOAc (238 мл) при комнатной температуре добавляют цинковую пыль. Раствор кипятят с обратным холодильником 30 минут, охлаждают до комнатной температуры и удаляют твердые вещества фильтрованием через целит. Продукт выделяют путем обработки до нейтрального продукта.

Получение N-Cbz-2-S-аллил-4-R-гидроксипиперидина (16): К раствору N-Cbz-2-S-аллилпиперидин-4-она 15 (34,2 г, 0,125 моль) в ТГФ (700 мл) при 10°С добавляют К-селектрид (135 мл, 0,150 моль). Через 5 минут реакцию гасят водой (60 мл). Обработка до нейтрального продукта дает требуемое вещество, которое очищают на силикагеле.

Получение N-Cbz-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (17): К раствору N-Cbz-2-S-аллил-4-R-гидроксипиперидина 16 (22,11 г, 0,08 моль) в ДМФ (300 мл) при 0°С добавляют 60% NaH (4,2 г, 0,103 моль). После перемешивания в течение 30 минут добавляют 2-(бромметил)нафталин (21,3 г, 0,096 моль) и перемешивают реакционную смесь 24 часа при комнатной температуре, после чего реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят, добавляя воду. Обработка до нейтральной реакции после очистки на силикагеле дает требуемый продукт.

Получение N-Cbz-2-S-(3-гидрокси)пропил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (18): к раствору N-Cbz-2-S-аллил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина 17 (1,59 г, 3,83 ммоль) в ТГФ (39 мл) при 0°С добавляют боран/ТГФ (4,2 мл, 4,221 ммоль) и дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение 30 минут. Реакцию гасят водой, затем 3М NaOH (2,4 мл) и 30% пероксидом водорода (2,4 мл). Обработка до нейтральной реакции после очистки на силикагеле дает требуемый продукт.

Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)-N-Cbz-пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (19): К раствору N-Cbz-2-S-(3-гидрокси)пропил-4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидина (4,96 г, 11,89 ммоль), трифенилфосфина (3,74 г, 14,26 ммоль) и 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидина (3,7 г, 14,27 ммоль) в ТГФ добавляют диизопропилазодикарбоксилат (2,81 мл, 14,27 ммоль) при температуре менее 3°С. Раствору дают нагреться до комнатной температуры, гасят, добавляя воду, обрабатывают до нейтрального продукта, затем очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (20): Суспензию N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)-N-Cbz-пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 19 (9,05 г, 13,43 ммоль), пиридина (1,06 г, 13,42 ммоль) и 10% Pd/C (4,5 г) в метаноле (120 мл) гидрируют при комнатной температуре. Твердые вещества удаляют фильтрованием и полученный остаток после концентрирования очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Пиперидиновый синтетический промежуточный продукт формулы:

можно получить, заменяя 2-(бромметил)нафталин бензилбромидом в условиях, описанных выше для получения соединения 17.

ПРИМЕР 3

2-Ацетиламино-N-{1-(4-фторбензил)-2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (24)

Получение 9Н-флуорен-9-илметилового эфира [2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (21): К раствору N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-S-[4-R-(нафталин-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 20 (0,41 г, 0,759 ммоль), N-Fmoc-(4-фтор)фенилаланина (0,339 г, 0,836 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,529 мл, 3,036 ммоль) в дихлорметане добавляют PyBroP (0,707 г, 1,517 ммоль) при -20°С. Раствор выдерживают при -20°С в течение 24 часов, после чего удаляют растворитель в вакууме и полученный остаток очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Получение N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина (22): Раствор 9Н-флуорен-9-илметилового эфира [2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты 21 (0,122 г, 0,132 ммоль) и пиперидина (0,25 мл) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Концентрирование в вакууме дает сырой продукт, который очищают на силикагеле.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (23): К раствору N,N'-ди-трет-бутоксикарбонил-N"-{3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-2-ил]пропил}гуанидина 22 (77 мг, 0,109 ммоль), N-ацетилтирозина (29,3 мг, 0,131 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (31 мг, 0,162 ммоль) в ДМФ (2 мл) при 0°С добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Раствор перемешивают при 0°С в течение 2 часов, затем распределяют между эфиром и водным бикарбонатом, органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и очищают на силикагеле, получая требуемый продукт.

Получение 2-ацетиламино-{1-(4-фторбензил-2-[2-(3-гуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (24): К раствору 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N"-ди-трет-бутоксикарбонилгуанидино)пропил]-4-(нафтилен-2-илметокси)пиперидин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 23 (55 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,3 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Концентрирование и очистка на силикагеле дают требуемый продукт, аналог 107 из таблицы II.

Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих 5-кетопиперазиновый скелет, формулы:

где каждый углерод, отмеченный звездочкой, может иметь любую конфигурацию. Таблица II содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице III.

ТАБЛИЦА III№RR²R³R⁴R⁹121фенил-NHCOCH₃Нбензилбензил1224-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил1234-фторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил1243,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил125фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил1264-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил1274-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил1283,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил129фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил1304-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил1314-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил1323,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил133фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил1344-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил1354-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил1363,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил137фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил1384-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил1394-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил1403,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил141фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил1424-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил1434-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил1443,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил145фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил1464-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил1474-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил1483,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил149фенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил1504-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил1514-фторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил1523,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил153фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил1544-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил1554-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил1563,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил157фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил1584-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил1594-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил1603,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил161фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил1624-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил1634-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил1643,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил165фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил1664-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил1674-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил1683,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил169фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил1704-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил1714-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил1723,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил173фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил1744-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил1754-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил1763,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил177фенилННбензил2-нафтилметил1784-хлорфенилHНбензил2-нафтилметил1794-фторфенилHНбензил2-нафтилметил1803,4-дифторфенилHНбензил2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 121-180, однако можно получить другие варианты соединений с 5-кетопиперазиновым скелетом, применяя модификации этой общей схемы.

Реагенты и условия: (а) уксусный ангидрид/пиридин, комн. т.

Реагенты и условия: (b) O,N-диметилгидроксиламин, HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (с) LAH, ТГФ, -60°С.

Реагенты и условия: (d) NaBH(OAc)₃, ДМФ, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (е) ClCH₂COCl, Et₃N, CH₂Cl₂, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (f) TFA/CH₂Cl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (g)) пиридин, CH₂Cl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (h) N-Вос-аминокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (i) TFA/CH₂Cl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (j) N-ацетиламинокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (k) H₂, PtO₂, MeOH.

ПОЛУЧЕНИЕ 5-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения 5-кетопиперазинового промежуточного продукта, имеющего формулу:

где R⁹ для данного примера представляет 2-нафтилметильный фрагмент.

3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрил (31)

Получение 2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-цианобутановой кислоты (25): В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонилглутамин (24,6 г, 100 ммоль), уксусный ангидрид (112 г, 110 ммоль) и пиридин (180 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между EtOAc и водой и органический слой промывают несколько раз раствором лимонной кислоты, затем насыщенным NaCl. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт, который используют без дополнительной очистки.

Получение трет-бутилового эфира [3-циано-1-(метоксиметилкарбамоил)пропил]карбаминовой кислоты (26): Раствор 2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-цианобутановой кислоты 25 (22,8 г, 100 ммоль), гидрохлорида O,N-диметоксигидроксиламина (10,6 г, 110 ммоль), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который растирают со смесью диэтиловый эфир/гексан, получая белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием. Продукт является достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.

Получение 2-S-N-Boc-амино-4-цианобутиральдегида (27): К раствору трет-бутилового эфира [3-циано-1-(метоксиметилкарбамоил)пропил]карбаминовой кислоты 26 (27,1 г, 100 ммоль) в 500 мл ТГФ при температуре от -30°С до -25°С добавляют LAH (100 мл 1М раствора в ТГФ) примерно за 10 минут, а затем реакционную смесь охлаждают до -55°С и продолжают перемешивание в течение 3 часов. После охлаждения до -60°С реакцию гасят, добавляя лимонную кислоту в метаноле (1:1 масс.). При гашении температуру поддерживают примерно при -45°С. Затем смеси дают нагреться до комнатной температуры и распределяют между EtOAc и водой и водную фазу снова экстрагируют EtOAc. Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой альдегид, который используют без дополнительной очистки.

Получение 3-S-N-Boc-амино-4-(2-нафталин-2-илэтиламино)бутилнитрила (28): Сырой альдегид 2-S-N-Boc-амино-4-цианобутиральдегид 27 растворяют в ДМФ (200 мл) и добавляют раствор 2-нафтилэтиламина (17,1 г, 100 ммоль) в 125 мл ДМФ. Данный раствор охлаждают до 0°С и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (42,4 г, 200 ммоль). Суспензию перемешивают при 0°С и дают нагреться в течение 2 час до комнатной температуры. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, пока не прекратится выделение газа. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле.

Получение 3-S-N-Boc-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила (29): К раствору 3-S-N-Boc-амино-4-(2-нафталин-2-илэтиламино)бутилнитрила 28 (36,8 г, 100 ммоль) и триэтиламина (27,8 мл, 200 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при 0°С добавляют по каплям хлорацетилхлорид (14,7 г, 130 ммоль). Полученный раствор выдерживают на бане со льдом еще час, раствор концентрируют в вакууме и сырое вещество очищают на силикагеле.

Получение 3-S-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила (30): Раствор 3-S-N-Boc-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила 29 (44,4 г, 100 ммоль), трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт можно использовать без дополнительной очистки.

Получение 3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила (31): Соль трифторуксусной кислоты 3-S-амино-4-[(2-хлорацетил-2-нафталин-2-илэтил)амино]бутилнитрила 30 (45,8 г, 100 ммоль) помещают в дихлорметан (1000 мл) и добавляют пиридин (50 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают на силикагеле, получая требуемый продукт в виде трифторацетатной соли.

ПРИМЕР 4

2-Ацетиламино-N-{2-[2-(3-аминопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-бензил-2-оксоэтил}-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (34)

Получение трет-бутилового эфира [2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты (32): Раствор соли трифторуксусной кислоты 3-S-[4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила 31 (42,1 г, 100 ммоль), (R)-2-N-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (34,0 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая белый пенистый остаток.

Получение 3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила (33): Раствор трет-бутилового эфира [2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты 32 (57,2 г, 100 ммоль), трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и промывают органический слой насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме. Требуемый продукт получают с выходом 94%.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (34): Раствор 3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-2-ил]пропионитрила 33 (47,2 г, 100 ммоль), N-ацетил-L-тирозина (22,3 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-аминоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (35): К суспензии 2-ацетиламино-N-[2-[2-(2-цианоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 34 (57 мг) и PtO₂ (11 мг, 20 мас.%) в метаноле (3 мл) добавляют одну каплю концентрированной HCl. Раствор гидрируют при давлении 3,15 кг/см² (45 psi) в течение 1,5 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая конечный продукт, который очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя смесь ацетонитрил:TFA:вода и получая 26 мг. Данный продукт соответствует аналогу 167 из таблицы III.

Другой аспект данной категории аналогов лигандов рецепторов касается конформационно ограниченных колец, включающих 5-кетопиперазиновый скелет, формулы:

где Y включает гуанидино-фрагмент. Таблица IV содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице IV.

ТАБЛИЦА IV№RR²R³R⁴R⁹181фенил-NHCOCH₃Нбензилбензил1824-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил1834-фторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил1843,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил185фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил1864-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил1874-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил1883,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил189фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил1904-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил1914-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил1923,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил193фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил1944-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил1954-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил1963,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил197фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил1984-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил1994-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил2003,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил201фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил2024-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил2034-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил2043,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил205фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил2064-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил2074-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил2083,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил209фенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил2104-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил2114-фторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил2123,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил213фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил2144-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил2154-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил2163,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил217фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил2184-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил2194-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил2203,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил221фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил2224-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил2234-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил2243,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил225фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил2264-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил2274-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил2283,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил229фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил2304-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил2314-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил2323,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил233фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил2344-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил2354-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил2363,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил237фенилННбензил2-нафтилметил2384-хлорфенилHНбензил2-нафтилметил2394-фторфенилHНбензил2-нафтилметил2403,4-дифторфенилHНбензил2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 181-240 исходя из синтетического промежуточного продукта, который можно получить аналогично соединению, описанному в примере 3, аналог 167 выше.

Реагенты и условия: (а) BocNHC(SCH₃)=NBoc, HgCl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (b) TFA:CH₂Cl₂, комн.т.

ПРИМЕР 5

2-Ацетиламино-N-[2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамид (37)

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N''-ди-Вос-гуанидино)пропил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (36): Хлорид ртути(II) (10,3 мг, 0,038 ммоль) добавляют к раствору 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-аминоэтил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 35 (26 мг, 0,038 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (11 мг, 0,038 ммоль) и триэтиламина (21 мкл, 0,152 ммоль) в сухом ДМФ (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc, фильтруют через слой целита и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт в виде масла. Выделенный сырой продукт очищают на силикагеле (СН₂Cl₂/метанол, 14:1), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

Получение 2-ацетиламино-N-[2-[2-(3-гуанидинопропил)-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида (37): Раствор 2-ацетиламино-N-[2-[2-[3-(N',N''-ди-Boc-гуанидино)пропил]-4-(2-нафталин-2-илэтил)-5-оксопиперазин-1-ил]-1-(4-фторбензил)-2-оксоэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропионамида 36 (35 мг, 38 ммоль), трифторуксусной кислоты (1 мл) и дихлорметана (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Данный раствор концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают на силикагеле (ацетонитрил:TFA:вода), получая 24 мг (выход 84%) конечного продукта, который соответствует аналогу 227 (таблица IV).

Другая категория аналогов лигандов рецепторов согласно настоящему изобретению касается конформационно ограниченных колец, включающих 3-кетопиперазиновый скелет, формулы:

где углероды, отмеченные звездочками, могут иметь любую конфигурацию. Таблица V содержит не ограничивающие данное изобретение примеры аналогов, включающих первый аспект данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице V.

ТАБЛИЦА V№RR²R³R⁴R⁹241фенил-NHCOCH₃Нбензилбензил2424-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил2434-фторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил2443,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил245фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил2464-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил2474-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил2483,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил249фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил2504-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил2514-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил2523,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил253фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил2544-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил2554-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил2563,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил257фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил2584-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил2594-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил2603,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил261фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил2624-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил2634-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил2643,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил265фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил2664-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил2674-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил2683,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил269фенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил2704-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил2714-фторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил2723,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил273фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил2744-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил2754-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил2763,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил277фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил2784-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил2794-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил2803,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил281фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил2824-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил2834-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил2843,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил285фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил2864-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил2874-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил2883,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил289фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил2904-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил2914-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил2923,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил293фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил2944-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил2954-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил2963,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил297фенилННбензил2-нафтилметил2984-хлорфенилHНбензил2-нафтилметил2994-фторфенилHНбензил2-нафтилметил3003,4-дифторфенилHНбензил2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 241-300, однако можно получить другие варианты соединений пиперазинового скелета, используя модификации этой основной схемы.

Реагенты и условия: (а) EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (b) TFA:CH₂Cl₂:H₂О, комн.т.; (с) 2-нитросульфонилхлорид, ТЕА, CH₂Cl₂, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (d) BrCH₂CH₂Br, K₂CO₃, ДМФ, 55°С.

Реагенты и условия: (e) пара-тиофенол, K₂CO₃, ацетонитрил, комн.т.

Реагенты и условия: (f) EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (g) H₂:PtO₂, MeOH.

ПОЛУЧЕНИЕ 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения 3-кетопиперазинового промежуточного продукта формулы:

где R⁹ для данного примера представляет 2-нафтильный фрагмент.

Метиловый эфир 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (42)

Получение метилового эфира 2-(5-N-Cbz-амино-2-N-Boc-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (38): Раствор метилового эфира 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (22,9 г, 100 ммоль), 5-бензилоксикарбониламино-2-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты (33,6 г, 100 мл), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают нагреться и перемешивают при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Получение метилового эфира 2-(2-амино-5-N-Cbz-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (39): метиловый эфир 2-(5-N-Cbz-амино-2-N-Boc-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 38 (6,0 г, 10,3 ммоль) растворяют в 32 мл раствора, полученного из 2:1:0,1 частей дихлорметана/TFA/воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 1,2-дихлорметаном, который также удаляют в вакууме. Это повторяют несколько раз и получают 9,84 г сырого остатка, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение метилового эфира 2-[5-N-Cbz-амино-2-(2-нитробензолсульфониламино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (40): метиловый эфир 2-(2-амино-5-N-Cbz-аминопентаноиламино)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 39 растворяют в дихлорметане (200 мл), триэтиламине (0,5 мл) и охлаждают раствор на бане со льдом. Добавляют орто-нитросульфонилхлорид (4,5 г, 20,6 ммоль) и продолжают перемешивание с охлаждением в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре еще 6 часов. Реакционную смесь обрабатывают 1М лимонной кислотой и экстрагируют раствор этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия и водой. Сырое вещество очищают на силикагеле (1:1 гексан/этилацетат), получая требуемый продукт (3,6 г).

Получение метилового эфира 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (41): Смесь метилового эфира 2-[5-бензилоксикарбониламино-2-(2-нитробензолсульфониламино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 40 (2,4 г, 3,63 ммоль), дибромэтана (3,8 мл, 4,36 ммоль), карбоната калия (5,0 г, 36,3 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивают при 55°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 1М KHSO₄ и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесью EtOAc/гексан 1:2, 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% МеОН), получая 2,76 г требуемого продукта.

Получение метилового эфира 2-[3-(3-N-бензилоксикарбониламинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (42): Смесь метилового эфира 2-[3-(3-бензилоксикарбониламинопропил)-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 41 (1,9 г, 2,8 ммоль), пара-тиофенола (1,6 г, 12,4 ммоль) и K₂CO₃ (2,3 г, 16,6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток обрабатывают 1М HCl (10 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc и очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесью EtOAc/гексан 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% МеОН), получая 2,58 г требуемого продукта.

3-Кетопиперазиновый промежуточный продукт формулы:

можно получить, заменяя метиловый эфир 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты фенилаланином в синтезе соединения 38, описанном здесь выше.

ПРИМЕР 6

2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (44)

Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (43): Раствор метилового эфира 2-[3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 42 (50,4 г, 100 ммоль), 2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (38,8 г, 100 ммоль), гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, а затем дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 2 часа. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (44): Раствор метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N-Cbz-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 43 (8,74 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C при давлении 2,81 кг/см² (40 psi) в течение 16 часов. Раствор фильтруют для удаления катализатора и сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя линейный градиент ацетонитрила в воде с 0,1% TFA, получая требуемый продукт, соответствующий аналогу 287 таблицы V.

Другая итерация данной категории аналогов лигандов рецепторов касается аналогов формулы:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице VI.

ТАБЛИЦА VI№RR²R³R⁴R⁹301фенил-NHCOCH₃Нбензилбензил3024-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил3034-фторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил3043,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил305фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил3064-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил3074-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил3083,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил309фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил3104-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил3114-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил3123,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил313фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил3144-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил3154-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил3163,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил317фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил3184-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил3194-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил3203,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил321фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил3224-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил3234-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил3243,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил325фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил3264-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил3274-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил3283,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил329фенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил3304-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил3314-фторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил3323,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил333фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил3344-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил3354-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил3363,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил337фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил3384-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил3394-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил3403,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил341фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил3424-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил3434-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил3443,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил345фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил3464-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил3474-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил3483,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил349фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил3504-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил3514-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил3523,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил353фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил3544-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил3554-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил3563,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил3574-гидроксифенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил3584-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил3594-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил3604-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 301-360, однако можно получить другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, используя модификации этой общей схемы.

Реагенты и условия: (h) BocNHC(SCH₃)=NBoc, HgCl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (i) TFA:CH₂Cl₂, комн.т.

ПРИМЕР 7

Метиловый эфир 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (46)

Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (45): Хлорид ртути(II) (5,7 г, 12 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 44 (7,4 г, 10 ммоль), 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (2,9 г, 10 ммоль) и триэтиламина (4,2 мл, 30 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc, фильтруют через целит и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт. Выделенный сырой продукт очищают на силикагеле (СН₂Cl₂/метанол, 14:1), получая требуемый продукт.

Получение метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты (46): Раствор метилового эфира 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-N,N'-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]пропионовой кислоты 45 (10,4 г, 10 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Другой аспект данной категории касается аналогов, где R¹⁰ представляет фрагмент -CONH₂, который обеспечивает лиганды рецепторов формулы:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице VII, или лиганды формулы:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены в таблице VIII.

ТАБЛИЦА VII№RR²R³R⁴R⁹361фенил-NHCOCH₃Нбензилбензил3624-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил3634-фторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил3643,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил365фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил3664-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил3674-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил3683,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил369фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил3704-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил3714-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил3723,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил373фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил3744-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил3754-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил3763,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил377фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил3784-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил3794-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил3803,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил381фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил3824-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил3834-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил3843,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил385фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил3864-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил3874-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил3883,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил389фенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил3904-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил3914-фторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил3923,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил393фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил3944-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил3954-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил3963,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил397фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил3984-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил3994-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил4003,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил401фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил4024-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил4034-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил4043,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил405фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил4064-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил4074-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил4083,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил409фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил4104-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил4114-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил4123,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил413фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил4144-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил4154-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил4163,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил4174-гидроксифенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил4184-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил4194-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил4204-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил

ТАБЛИЦА VIII№RR²R³R⁴R⁹421фенил-NHCOCH₃Нбензилбензил4224-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил4234-фторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил4243,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензилбензил425фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил4264-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил4274-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил4283,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметилбензил429фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил4304-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил4314-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил4323,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметилбензил433фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил4344-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил4354-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил4363,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензилбензил437фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил4384-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил4394-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил4403,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензилбензил441фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил4424-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил4434-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил4443,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензилбензил445фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил4464-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил4474-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил4483,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензилбензил449фенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил4504-хлорфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил4514-фторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил4523,4-дифторфенил-NHCOCH₃Нбензил2-нафтилметил453фенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил4544-хлорфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил4554-фторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил4563,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил457фенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил4584-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил4594-фторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил4603,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-имидазолилметил2-нафтилметил461фенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил4624-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил4634-фторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил4643,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил465фенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил4664-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил4674-фторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил4683,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил469фенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил4704-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил4714-фторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил4723,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил473фенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил4744-хлорфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил4754-фторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил4763,4-дифторфенил-NHCOCH₃Н4-ацетоксибензил2-нафтилметил4774-гидроксифенил-NHCOCH₃Н2-имидазолилметил2-нафтилметил4784-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-фторбензил2-нафтилметил4794-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-гидроксибензил2-нафтилметил4804-гидроксифенил-NHCOCH₃Н4-хлорбензил2-нафтилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 361-420. На следующей схеме R⁹ представляет 2-нафтилметил, однако можно получить другие варианты соединений с пиперазиновым скелетом, используя модификации этой общей схемы. Например, если 1-амино-3-нафталин-2-илпропионовую кислоту заменить на фенилаланин в синтезе соединения 38, в результате получатся аналоги, где R⁹ представляет бензил.

Реагенты и условия: (а) LiOH, 0°С.

Реагенты и условия: (b) NH₂CH₃, PyBOP, комн.т.

Реагенты и условия: (с) TFA/CH₂Cl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (d) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (e) H₂, 10% Pd/C, MeOH.

ПРИМЕР 8

2-[4-[2-[2-Ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (51)

Получение 2-{3-(N-Cbz-аминопропил)-4-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-ил}пропионовой кислоты (47): Смесь метилового эфира 2-[5-N-Cbz-амино-2-(2-N-Boc-амино)пентаноиламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (0,755 г, 1 ммоль) в ТГФ (15 мл) охлаждают на бане со льдом и обрабатывают раствором LiOH (0,12 г, 5 ммоль) в воде (7,5 мл). Данный раствор перемешивают в течение 1 часа при 0°С, затем дают ему нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь разбавляют водой (30 мл), охлаждают на бане со льдом и подкисляют 1М HCl до рН 3-4. Полученный раствор экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая 0,58 г (75%) требуемого продукта.

Получение бензилового эфира {3-[1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (48): К смеси 2-{3-(N-Cbz-аминопропил)-4-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-ил}пропионовой кислоты 47 (0,6 г, 0,77 ммоль), 2М метиламина (3 мл) в ДМФ (15 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинолфосфония (PyBOP) (0,6 г, 1,15 ммоль). Данный раствор перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют раствор EtOAc. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан, 1:3, затем 1:1 и 10% метанол в EtOAc), получая 0,56 г требуемого продукта.

Получение бензилового эфира {3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (49): Раствор бензилового эфира {3-[1-[2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 48, трифторуксусной кислоты (50 мл) и дихлорметана (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение бензилового эфира {3-[1-[2-[2-ацетиламино-2-(4-гидроксифенил)-2-ацетиламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилен-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты (50): Бензиловый эфир {3-[1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 49 (66,8 г, 100 ммоль), N-ацетил-L-тирозин (26,8 г, 120 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолин (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемое соединение.

Получение 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(3-аминопропил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (51): Бензиловый эфир {3-[1-[2-[2-ацетиламино-2-(4-гидроксифенил)-2-ацетиламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафтилен-2-илэтил)-3-оксопиперазин-2-ил]пропил}карбаминовой кислоты 50 (8,59 г, 10 ммоль) суспендируют в метаноле (100 мл) и гидрируют в присутствии 10% Pd/C при 2,81 кг/см² (40 psi) в течение 16 часов. Раствор фильтруют, удаляя катализатор, и сырой продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ, используя линейный градиент ацетонитрила в воде с 0,1% TFA и получая требуемый продукт, аналог лиганда рецептора 457.

Примеры лигандов рецепторов настоящего изобретения, представленные в таблице VIII, аналоги 421-480, включают гуанидинопропильный фрагмент. Данные аналоги можно удобно получить модификацией методик, которые описаны здесь выше для превращения соединения 35 в соединение 37.

Другой аспект настоящего изобретения касается 3-кетопиперазиновых лигандов рецепторов формулы:

где R, R², R⁴, R⁹ и R¹⁷ определены здесь далее в таблице IX.

ТАБЛИЦА IX№RR²R⁴R⁹R¹⁷481фенил-NHCOCH₃бензилфенилметил4824-хлорфенил-NHCOCH₃бензилфенилметил4834-фторфенил-NHCOCH₃бензилфенилметил4843,4-дифторфенил-NHCOCH₃бензилфенилметил485фенил-NHCOCH₃2-имидазолилметилфенилметил4864-хлорфенил-NHCOCH₃2-имидазолилметилфенилметил4874-фторфенил-NHCOCH₃2-имидазолилметилфенилметил4883,4-дифторфенил-NHCOCH₃2-имидазолилметилфенилметил489фенил-NHCOCH₃4-имидазолилметилфенилметил4904-хлорфенил-NHCOCH₃4-имидазолилметилфенилметил4914-фторфенил-NHCOCH₃4-имидазолилметилфенилметил4923,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-имидазолилметилфенилметил493фенил-NHCOCH₃4-фторбензилфенилметил4944-хлорфенил-NHCOCH₃4-фторбензилфенилметил4954-фторфенил-NHCOCH₃4-фторбензилфенилметил4963,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-фторбензилфенилметил497фенил-NHCOCH₃4-гидроксибензилфенилметил4984-хлорфенил-NHCOCH₃4-гидроксибензилфенилметил4994-фторфенил-NHCOCH₃4-гидроксибензилфенилметил5003,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-гидроксибензилфенилметил501фенил-NHCOCH₃4-хлорбензилфенилметил5024-хлорфенил-NHCOCH₃4-хлорбензилфенилметил5034-фторфенил-NHCOCH₃4-хлорбензилфенилметил5043,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-хлорбензилфенилметил505фенил-NHCOCH₃4-ацетоксибензилфенилметил5064-хлорфенил-NHCOCH₃4-ацетоксибензилфенилметил5074-фторфенил-NHCOCH₃4-ацетоксибензилфенилметил5083,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-ацетоксибензилфенилметил509фенил-NHCOCH₃бензил2-нафтилметилметил5104-хлорфенил-NHCOCH₃бензил2-нафтилметилметил5114-фторфенил-NHCOCH₃бензил2-нафтилметилметил5123,4-дифторфенил-NHCOCH₃бензил2-нафтилметилметил513фенил-NHCOCH₃2-имидазолилметил2-нафтилметилметил5144-хлорфенил-NHCOCH₃2-имидазолилметил2-нафтилметилметил5154-фторфенил-NHCOCH₃2-имидазолилметил2-нафтилметилметил5163,4-дифторфенил-NHCOCH₃2-имидазолилметил2-нафтилметилметил517фенил-NHCOCH₃4-имидазолилметил2-нафтилметилметил5184-хлорфенил-NHCOCH₃4-имидазолилметил2-нафтилметилметил5194-фторфенил-NHCOCH₃4-имидазолилметил2-нафтилметилметил5203,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-имидазолилметил2-нафтилметилметил521фенил-NHCOCH₃4-фторбензил2-нафтилметилметил5224-хлорфенил-NHCOCH₃4-фторбензил2-нафтилметилметил5234-фторфенил-NHCOCH₃4-фторбензил2-нафтилметилметил5243,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-фторбензил2-нафтилметилметил525фенил-NHCOCH₃4-гидроксибензил2-нафтилметилметил5264-хлорфенил-NHCOCH₃4-гидроксибензил2-нафтилметилметил5274-фторфенил-NHCOCH₃4-гидроксибензил2-нафтилметилметил5283,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-гидроксибензил2-нафтилметилметил529фенил-NHCOCH₃4-хлорбензил2-нафтилметилметил5304-хлорфенил-NHCOCH₃4-хлорбензил2-нафтилметилметил5314-фторфенил-NHCOCH₃4-хлорбензил2-нафтилметилметил5323,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-хлорбензил2-нафтилметилметил533фенил-NHCOCH₃4-ацетоксибензил2-нафтилметилметил5344-хлорфенил-NHCOCH₃4-ацетоксибензил2-нафтилметилметил5354-фторфенил-NHCOCH₃4-ацетоксибензил2-нафтилметилметил5363,4-дифторфенил-NHCOCH₃4-ацетоксибензил2-нафтилметилметил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 481-536, другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, например, с R¹⁷, равным этилу, пропилу, и подобные, можно получить, применяя модификацию данной общей схемы.

Реагенты и условия: (а) TBDMSCl, ДМФ, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (b) 2-нитробензилсульфонилхлорид, К₂CO₃, DME, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (с) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (d) BrCH₂CH₂Br, К₂CO₃, ДМФ, 55°С.

Реагенты и условия: (е) LiOH, 0°С.

Реагенты и условия: (f) NH₂CH₃, PyBOP, комн.т.

Реагенты и условия: (g) пара-тиофенол, К₂CO₃, ацетонитрил комн.т.

Реагенты и условия: (h) (Boc)₂O, TEA, ДХМ, комн.т.

Реагенты и условия: (i) тетрабутиламмонийфторид, вода, комн.т.

Реагенты и условия: (j) Ac₂O, пиридин, DMAP, ДХМ, комн.т.

Реагенты и условия: (k) TFA, ДХМ, комн.т.

Реагенты и условия: (l) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (m) TFA, ДХМ, комн.т.

Реагенты и условия: (n) HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

ПОЛУЧЕНИЕ 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения 3-кетопиперазинового промежуточного продукта, имеющего формулу:

2-{3-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид (58)

Получение 2-амино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)масляной кислоты (52): Имидазол (20,4 г, 300 ммоль) добавляют к раствору гомосерина (11,9 г, 100 ммоль) в ДМФ (100 мл) и перемешивают раствор 15 минут при охлаждении до 0°С. Добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (13,7 г, 91 ммоль) и смесь перемешивают десять минут при 0°С и 4 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (3 л) и полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Выделенный продукт сушат и используют без дополнительной очистки.

Получение 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)масляной кислоты (53): 2-Амино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)масляную кислоту 52 (23,3 г, 10 ммоль) растворяют в смеси 1,2-диметоксиэтана (800 мл), воды (800 мл) и K₂CO₃ (20,7 г, 150 ммоль) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Через 15 минут добавляют 2-нитробензилсульфонилхлорид (26,6 г, 120 ммоль), убирают охлаждающую баню и перемешивают смесь в течение 18 часов. Реакционную смесь подкисляют 1N HCl до рН 3-4 и раствор экстрагируют несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои сушат и концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают на силикагеле, получая 19,3 г (46%) требуемого продукта.

Получение метилового эфира 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)бутириламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (54): Раствор4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)масляной кислоты 53 (41,9 г, 100 ммоль), метиловый эфир 2-амино-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (22,9 г, 100 ммоль), гидроксибензотриазол (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолин (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают 2 часа при 0°С, а затем дают нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле, получая 34,7 г (55%).

Получение метилового эфира 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (55): Смесьметилового эфира 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(2-нитробензолсульфониламино)бутириламино]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 54 (63 г, 100 ммоль), 1,2-дибромэтана (10,3 мл, 120 ммоль), карбоната калия (138 г, 1 моль) в ДМФ (500 мл) перемешивают при 55°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 1М KHSO₄ и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают на силикагеле (последовательное элюирование смесями EtOAc/гексан 1:2, 1:1, 100% EtOAc, затем EtOAc с 5% MeOH), получая 50,8 г (77%) требуемого продукта.

Получение 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (56): Смесьметилового эфира 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 55 (65,6 г, 100 ммоль) в ТГФ (1000 мл) охлаждают на бане со льдом и обрабатывают раствором LiOH (21 г, 500 ммоль) в воде (750 мл). Данный раствор перемешивают при 0°С в течение 1 часа, а затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь разбавляют водой (3 л), охлаждают на бане со льдом и подкисляют 1M HCl до рН 3-4. Полученный раствор экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат и концентрируют в вакууме, получая 48,2 г (75%) требуемого продукта.

Получение 2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (57): К смеси2-[3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты 56 (6,4 г, 10 ммоль), 2М метиламина (40 мл) в ДМФ (200 мл) добавляют гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинолфосфония (PyBOP) (7,8 г, 15 ммоль). Раствор перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан 1:3, затем 1:1 и 10% метанол в EtOAc), получая требуемый продукт.

Получение 2-{3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (58): 2-[3-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(2-нитробензолсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамид 57 (6,5 г, 10 ммоль), трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

ПРИМЕР 9

2-[1-{2-[2-Ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этиловый эфир уксусной кислоты

Получение трет-бутилового эфира 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (59): ди-трет-Бутилдикарбонат (26,2 г, 120 моль) добавляют к перемешиваемому раствору2-{3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида 58 (45,5 г, 100 моль) и триэтиламина (32 мл, 230 моль), растворенных в дихлорметане (150 мл) при 0°С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Затем разбавляют раствор дихлорметаном (100 мл), промывают дважды 1N HCl и дважды водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт, который является достаточно чистым для использования без очистки.

Получение трет-бутилового эфира 2-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (60): Раствор трет-бутилового эфира 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 59 (15,9 г, 23,5 ммоль) и1М тетрабутиламмонийфторида (40 мл) перемешивают в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтруют через слой силикагеля, фильтрат концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc/гексан 1:2, 1:1, затем 5% метанол в EtOAc), получая требуемый продукт.

Получение трет-бутилового эфира 2-(2-ацетоксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (61): Раствор трет-бутилового эфира 2-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 60 (4,4 г, 10 ммоль), уксусного ангидрида (13 мл), пиридина (1 мл) и N,N-диметиламинопиридина (0,25 г) в дихлорметане (50 мл) перемешивают в течение 1,5 часов. Затем раствор экстрагируют водой и 1N HCl. Органическую фазу сушат, концентрируют в вакууме и очищают полученный сырой продукт на силикагеле (EtOAc/гексан 1:3, затем 1:1), получая требуемый продукт.

Получение 2-[4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (62): трет-Бутиловый эфир 2-(2-ацетоксиэтил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты 61 (4,8 г, 10 ммоль), трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение 2-[1-(2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (63): Раствор 2-[4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты 62 (38,3 г, 100 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Получение 2-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил}этилового эфира уксусной кислоты (64): 2-[1-(2-N-Boc-амино-3-(4-фторфенил)пропионил)-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этиловый эфир уксусной кислоты 63, (6,3 г, 10 ммоль),трифторуксусную кислоту (5 мл) и дихлорметан (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Получение 2-[1-{2-[2-ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты (65): Раствор 2-{1-[2-амино-3-(4-фторфенил)пропионил]-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил}этилового эфира уксусной кислоты 64 (54,9 г, 100 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (16,2 г, 120 ммоль) и N-метилморфолина (132 мл, 120 ммоль) в ДМФ (150 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (24,9 г, 130 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc, экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая остаток, который очищают на силикагеле.

Другая итерация данной категории и итерация аспекта данного изобретения, которая касается фрагмента Y, где R¹⁵ включает -NH₂ или -ОН, охватывает лиганды рецепторов формулы:

где R, R², R³, R⁴ и R⁹ определены здесь далее в таблице X.

ТАБЛИЦА X№RR²R³R⁴R⁹537фенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил538бензил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил5393-фторфенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил5404-фторфенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил5413,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил5424-хлорфенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил5434-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил544фенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил545бензил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил5463-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил5474-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил5483,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил5494-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил5504-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил551фенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил552бензил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил5533-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил5544-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил5553,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил5564-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил5574-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил558фенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил559бензил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил5603-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил5614-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил5623,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил5634-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил5644-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил565фенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил566бензил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил5673-фторфенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил5684-фторфенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил5693,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил5704-хлорфенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил5714-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил572фенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил573бензил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил5743-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил5754-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил5763,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил5774-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил5784-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил579фенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил580бензил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил5813-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил5824-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил5833,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил5844-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил5854-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил586фенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил587бензил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил5883-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил5894-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил5903,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил5914-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил5924-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил5934-фторфенилHНбензил2-нафтил594фенилHНбензил2-нафтил5954-фторфенилHН4-гидроксибензил2-нафтил596фенил-NHC(О)CH₃Н2-нафтилметил2-нафтил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 537-596, однако можно получить другие варианты соединений с 3-кетопиперазиновым скелетом, например, 3-гидроксипропильные аналоги и подобные, применяя модификации данной общей схемы.

Реагенты и условия: (а) NaOCH₃/CH₃OH

ПРИМЕР 10

Получение 2-[4-[2-[2-ацетиламино-3-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-N-метил-3-нафталин-2-илпропионамида (66): К раствору 2-[1-{2-[2-ацетиламино-3-(гидроксифенил)пропиониламино]-3-(4-фторфенил)пропионил}-4-(1-метилкарбамоил-2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2-ил]этилового эфира уксусной кислоты 65 (7,5 г, 10 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют свежеприготовленный NaOCH₃ (0,55 г, 10,1 ммоль) и перемешивают раствор в течение ночи. Данный раствор концентрируют в вакууме, полученный остаток распределяют между дихлорметаном и водой, органический слой сушат и концентрируют в вакууме, получая требуемый продукт.

Другая категория аналогов лигандов рецепторов, соответствующих настоящему изобретению, относится к 2,5-замещенным 3-кетопиперазинам, включающим конформационно ограниченный кольцевой скелет формулы:

где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую конфигурацию. Таблица XI включает не ограничивающие настоящее изобретение примеры одного аспекта аналогов данной категории, причем указанные аналоги имеют формулу:

где R, R², R⁴ и R⁹ определены в таблице XI.

ТАБЛИЦА XI№RR²R³R⁴R⁹597фенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил598бензил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил5993-фторфенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил6004-фторфенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил6013,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил6024-хлорфенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил6034-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Нбензилфенил604фенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил605бензил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил6063-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил6074-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил6083,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил6094-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил6104-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметилфенил611фенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил612бензил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил6133-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил6144-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил6153,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил6164-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил6174-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензилфенил618фенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил619бензил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил6203-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил6214-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил6223,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил6234-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил6244-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензилфенил625фенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил626бензил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил6273-фторфенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил6284-фторфенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил6293,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил6304-хлорфенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил6314-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Нбензил2-нафтил632фенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил633бензил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил6343-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил6354-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил6363,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил6374-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил6384-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-имидазолилметил2-нафтил639фенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил640бензил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил6413-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил6424-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил6433,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил6444-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил6454-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-хлорбензил2-нафтил646фенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил647бензил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил6483-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил6494-фторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил6503,5-дифторфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил6514-хлорфенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил6524-гидроксифенил-NHC(О)CH₃Н4-гидроксибензил2-нафтил6534-фторфенилHНбензил2-нафтил654фенилHНбензил2-нафтил6554-фторфенилHН4-гидроксибензил2-нафтил656фенил-NHC(О)CH₃Н2-нафтилметил2-нафтил

Далее приведена схема синтетического пути получения аналогов 597-656, однако можно получить другие варианты и итерации 3-кетопиперазинового скелета, применяя модификации данной общей схемы.

Реагенты и условия: (а) O,N-диметилгидроксиламин, HOBt, EDCI, N-метилморфолин, ДМФ, 0°С.

Реагенты и условия: (b) LAH, ТГФ, -60°С.

Реагенты и условия: (с) NaBH(OAc)₃, ДМФ, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (d) ClCH₂COCl, Et₃N, ДМФ, CH₂Cl₂, от 0°С до комн.т.

Реагенты и условия: (е) N-Вос-аминокислота, EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (f) TFA/CH₂Cl₂, комн.т.

Реагенты и условия: (g) EDCI, HOBt, ДМФ.

Реагенты и условия: (h) Pd-чернь, циклогексан, EtOH/AcOH, кипячение с обратным холодильником.

ПОЛУЧЕНИЕ 2,5-ЗАМЕЩЕННОГО 3-КЕТОПИПЕРАЗИНОВОГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

Далее приведена методика получения промежуточного продукта с 2,5-замещенным 3-кетопиперазиновым скелетом формулы:

где для следующих примеров R⁹ представляет 2-нафтил, а R¹⁵ представляет 1-бензил-1Н-имидазол-4-ил.

3-(1-Бензил-1Н-имидазол-4-илметил)-6-нафталин-2-илметилпиперазин-2-он (70)

Получение трет-бутилового эфира [1-(метоксиметилкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]карбаминовой кислоты (67): 2-N-Boc-амино-3-нафталин-2-илпропионовую кислоту (2,0 г, 6,3 ммоль), гидрохлорид O,N-диметоксигидроксиламина (0,61 г, 6,6 ммоль), гидроксибензотриазол (1,2 г, 9,4 ммоль) и N-метилморфолин (2 мл, 18,9 ммоль) в ДМФ (15 мл) охлаждают до 0°С и медленно добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1,8 г, 9,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, затем дают смеси нагреться и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и полученное твердое вещество собирают фильтрованием, повторно растворяют в EtOAc и экстрагируют водой, сушат и концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток, который очищают на силикагеле, получая 2,0 г (88%) белого твердого вещества.

Получение трет-бутилового эфира (1-формил-2-нафталин-2-илэтил)карбаминовой кислоты (68): К раствору трет-бутилового эфира [1-(метоксиметилкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]карбаминовой кислоты 67 (5,0 г, 13,4 ммоль) в ТГФ (40 мл) при температуре от -30°С до -25°С добавляют за 10 минут LAH (16,7 мл 1М раствора в ТГФ), а затем охлаждают реакционную смесь до -55°С и продолжают перемешивание в течение 3 часов. После охлаждения до -60°С реакцию гасят, добавляя лимонную кислоту в метаноле (1:1, масс.). Во время гашения поддерживают температуру примерно при -45°С. Затем дают смеси нагреться до комнатной температуры и распределяют между EtOAc и водой и водную фазу снова экстрагируют EtOAc. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат и концентрируют в вакууме, получая сырой альдегид в виде белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.

Получение метилового эфира 3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2-(2-N-Boc-амино-3-нафталин-2-илпропил)аминопропионовой кислоты (69): Сырой альдегид: трет-бутиловый эфир (1-формил-2-нафталин-2-илэтил)карбаминовой кислоты 68, растворяют в ТГФ (40 мл) и добавляют раствор гидрохлорида метилового эфира 2-амино-3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты (4,6 г, 13,9 ммоль) в ДМФ (40 мл). Данный раствор охлаждают до 0°С и добавляют триацетоксиборгидрид натрия (5,9 г, 27,8 ммоль). Суспензию перемешивают при 0°С и дают нагреться в течение 2 часов до комнатной температуры, а затем перемешивают 18 часов. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до прекращения выделения газа. Данный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают на силикагеле, получая 4,6 г желтого масла.